一種供注射或口服用的輔料的制作方法
【專利說明】一種供注射或口服用的輔料 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種高安全性的（藥用）輔料。更具體地說，本發(fā)明涉一種供注射或口 服用的用于改善注射或口服用的制劑用藥安全性的(藥用)輔料。 【技術(shù)背景】
[0002] 藥物制劑，尤其是注射劑，需要加入一些(藥用)輔料，如含聚氧乙烯(聚乙二醇)基 (藥用)輔料，用作稀釋劑、溶劑、分散劑、增溶劑、乳化劑、消泡劑、潤濕劑、助懸劑、增稠劑、 滲透劑、穩(wěn)定劑等，以解決制劑出現(xiàn)的一些問題，如有效成分水難溶和/或制劑穩(wěn)定性差等 問題，卻又給制劑，尤其是注射劑，帶來了安全性帶來隱患。
[0003]在臨床中，已發(fā)現(xiàn)的使用含含聚氧乙烯（聚乙二醇)基(藥用）輔料的藥物制劑(尤 其是注射劑）的不良反應(yīng)主要包括類過敏反應(yīng)，（血管、肌肉等局部或全身）刺激作用，溶血 作用，外周神經(jīng)毒性，細(xì)胞毒性，可引起中毒性腎、肝損害等。（參見:常用注射劑增溶性輔料 的安全現(xiàn)狀，張海燕等，陜西中醫(yī)，2011年第32卷第4期，第503-505頁;幾種注射用表面活性 劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及安全性概述，易紅等，中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，第16卷第1期(2010年1月），第 115-119頁）。已有人對上述安全性問題作了一些或較大的改善，如CN200910014797.X(-種 高安全性注射用聚山梨酯80及其制備方法），但基本上未從根本上解決問題，仍有很大的改 善空間。
[0004] 本發(fā)明人已試驗(yàn)證實(shí)含聚氧乙烯（聚乙二醇)基（藥用）輔料分子中的PEG鏈在光、 熱、氧、可變價金屬(Fe、Cu、Cr、Mn)及微生物等作用會降解。
[0005] 本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)(或已檢測到）的PEG鏈(在光、熱、氧、可變價金屬(Fe、Cu、Cr、Mn) 等作用）降解的主要產(chǎn)物有：過氧化物（R-PEG- 0 -CH(00H)-CH2 - 0 -PEG、R-PEG- 0CH2CH20-CH200H)、酯類（（分子結(jié)構(gòu)中含醛基的）甲酸酯（R-PEG-0CH2CH20-CH0)、碳酸 酯、其他酯）、甲氧基化合物(R-PEG-CH20CH3)、亞甲二氧基化合物(R-PEG- 0-CH2 - 0 - PEG-R)、端羥基化合物(R-PEG-CH20CH20H)、更低分子量的PEG鏈，PEG鏈碳原子個數(shù)逐漸 減少，最終可降解為C02和H20。
[0006] 本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)(或已檢測到）的PEG鏈(在微生物等作用）降解的主要產(chǎn)物：不飽 和端基化合物(CH2 =CH-0 -PEG-R)、醛基化合物(R-PEG-CH2CH0)、羧酸基化合物(R- PEG-CH2C00H)、醛基羧酸基化合物（R-TOG-CH(CHO)COOH)、端羥基化合物（R-PEG- CH20CH20H)、更低分子量的PEG鏈，PEG鏈碳原子個數(shù)逐漸減少，最終降解為小分子化合物 (CH2 =CH-0H、CH3 -CH0、丙酸酯、乙酸酯、乙醇、C02和H20等）。
[0007] 這些物質(zhì)的產(chǎn)生可能給注射劑帶來了安全性隱患，還可能影響注射劑的物理和/ 或化學(xué)穩(wěn)定性，進(jìn)而再影響注射劑的安全性，特別是中藥注射劑，因其成分太復(fù)雜。
[0008] 然而，除了一些現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)對過氧化物等外，還沒有對上述具有較大毒性的其他 氧化產(chǎn)物作出限制。
[0009] 因此，對需要較高安全性的藥物制劑(供注射用或口服用的制劑)而言，其標(biāo)準(zhǔn)還 需要對那些具有較大毒性的化合(產(chǎn))物作出限制，才能降低或消除臨床用藥安全隱患。
[0010]換言之，現(xiàn)實(shí)中還需一種高質(zhì)量的含聚氧乙烯(聚乙二醇)基(藥用)輔料，用來提 高供注射用或口服用的制劑的安全性，從而滿足對更高安全性的供注射用或口服用的制劑 的需求。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0011]本發(fā)明目的就是提供一種高安全性的供注射或口服用的含聚氧乙烯(聚乙二醇） 基(藥用)輔料。
[0012] 本發(fā)明目的就是提供一種高安全性的供注射或口服用的含聚氧乙烯(聚乙二醇） 基(藥用)輔料的用途。
[0013]本發(fā)明涉及一種(特別是，安全性改善(尤其是，急性毒性和/或亞急性毒性和/或 細(xì)胞毒性和/或神經(jīng)毒性和/或溶血性(溶血作用)和/或類過敏反應(yīng)和/或(肌肉和/或血管） 刺激性等方面的安全性改善）的）供注射或口服用的（或者說，用于提高或改善注射用或口 服用的制劑的安全性(尤其是，急性毒性和/或亞急性毒性和/或細(xì)胞毒性和/或神經(jīng)毒性 和/或溶血性(溶血作用)和/或類過敏反應(yīng)和/或(肌肉和/或血管)刺激性等方面的安全性） 的）基本成分為分子結(jié)構(gòu)中含聚氧乙烯(聚乙二醇)基（的化合物）的（藥用)輔料(該輔料其 他地方簡稱"(含）聚氧乙烯（聚乙二醇)基輔料"），（較佳地，該(含）聚氧乙烯（聚乙二醇)基 輔料(的基本成分)選自但不限于:聚乙二醇、聚氧乙烯(聚乙二醇)脂肪酸(單、雙及其混合） 酯、聚氧乙烯(聚乙二醇)脂肪酸甘油(或丙二醇）（單、雙及其混合)酯、聚氧乙烯(聚乙二醇） 山梨醇酐脂肪酸（較佳地，單或三）酯、聚氧乙烯（聚乙二醇）木糖醇酐脂肪酸（較佳地，單） 酯、聚氧乙烯(聚乙二醇)季戊四醇脂肪酸(較佳地，單)酯、聚氧乙烯(聚乙二醇)蓖麻油酸甘 油酯、聚氧乙烯（聚乙二醇)氫化蓖麻油酸甘油酯（（或稱"聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯"）、聚 氧乙烯（聚乙二醇）脂溶性維生素脂、聚氧乙烯（聚乙二醇）丙二醇脂溶性維生素脂、聚氧乙 烯(聚乙二醇)木糖醇(酐)脂溶性維生素脂、聚氧乙烯(聚乙二醇）山梨醇(酐)脂溶性維生素 月旨、聚氧乙烯(聚乙二醇)季戊四醇脂溶性維生素脂或它們的組合物或混合物(較佳地，上述 化合物中聚氧乙烯（聚乙二醇）（PEG)鏈(平均）聚合度η為4至200(較佳地為6至100,更佳地 為8至80,最佳地為10至60)，或該P(yáng)EG鏈平均分子量較佳地為200至8000(更佳地為200至 6000,更佳地為200至4000,最佳地為200至2000)，上述脂肪酸選自分子結(jié)構(gòu)中碳鏈碳原子 數(shù)為C8-C22 (較佳地為Cl2-C18)的脂肪酸，最佳地選自月桂酸(十二酸）、（肉）豆蔻酸(十四 酸）、棕櫚酸(十六酸）、硬脂酸(十八酸）、油酸、亞油酸、蓖麻油酸或氫化蓖麻油酸，上述脂溶 性維生素選自維生素A，維生素D、維生素E、維生素K)，及(α-氫-ω-羥基）聚（氧乙稀)a-聚 (氧丙烯)b-聚(氧乙稀)a嵌段共聚物(其分子式為:H(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)a0H，結(jié)構(gòu)式
(較佳地，在上述共聚物中氧乙烯單元(a)通常為 10~150,較佳地為20~120,更佳地為40~100,更佳地為60~90,最佳地為75~85,氧丙烯 單元(b)通常為10~60,較佳地為15~50,更佳地為20~40,更佳地為25~35,最佳地為25~ 30;或者，上述共聚物平均分子量較佳地為2000至15000，更佳地為4000至13000，更佳地為 6000至12000,更佳地為7500至10000,最佳地為7680~9510,在上述共聚物中氧乙烯(E0)含 量較佳地為20 %~90 %，更佳地為40 %~85 %，更佳地為60 %~85 %，更佳地為75 %~ 85 %，更佳地為78 %~84%，最佳地為79.9 %~83.7 % )，及它們的組合物或混合物。更佳 地，該含聚氧乙烯(聚乙二醇)基輔料(的基本成分)選自但不限于:聚乙二醇200~600、聚氧 乙烯（聚乙二醇）（40)硬脂酸（單、雙及其混合）酯、聚氧乙烯（聚乙二醇）（20)硬脂酸（或油 酸)甘油(單、雙及其混合)酯、聚氧乙烯(聚乙二醇）（20)山梨醇酐油酸(單)酯、聚氧乙烯(聚 乙二醇）（20)木糖醇酐硬脂酸(或油酸）（單）酯、聚氧乙烯（聚乙二醇）（30~60)蓖麻油酸甘 油酯、聚氧乙烯（聚乙二醇）（15或30~60)氫化蓖麻油酸甘油酯、生育基PEG-1000琥珀酸酯 (TPGS)、（a_氫-ω-羥基)聚(氧乙稀)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙稀)a嵌段共聚物(在上述共聚 物中氧乙稀單元（a)為75~85,氧丙稀單元（b)為25~30,或者上述共聚物平均分子量為 7680~9510,在上述共聚物中氧乙烯(EO)含量為79.9%~83.7%)，及它們的組合物或混合 物。），
[0014]其中，（氫）過氧化物（如：R-PEG-0 -CH(OOH)-CH2 -0-PEG-R、R-PEG- 0CH2CH20 -CH200H，其中，R表示"(含)聚氧乙烯(聚乙二醇)基輔料"（的基本成分）的分子結(jié) 構(gòu)中上述PEG鏈以外的基團(tuán)或"H"或"OH"，PEG表示"聚氧乙烯（聚乙二醇）鏈"（) (聚合度可變化，（通常)小于原始值），以下各處均同此，不再重述）中含有的過氧基(-〇-〇-) 的總的量或該(含）聚氧乙?。ň垡叶?基輔料的過氧化值不超過20meq/kg或10mmol/kg， 較佳地不超過l〇meq/kg或5mmol/kg，更佳地不超過6meq/kg或3mmol/kg，更佳地不超過 2meq/kg或lmmol/kg，更佳地不超過 200yeq/kg或100μ mol/kg，更佳地不超過 200neq/kg或 100nmol/kg，更佳地不超過200peq/kg或 100pmol/kg，最佳地不超過 20peq/kg或 10pmol/kg， [0015 ] 及分子結(jié)構(gòu)中含醛基化合物或甲酸酯（如：R-PEG-CH2CH0、R-PEG-CH(CH0) C00H)或/及R-PEG- 0CH2CH20 -CH0,其中，R表示"(含)聚氧乙烯(聚乙二醇)基輔料"（的基 本成分）的分子結(jié)構(gòu)中上述PEG鏈以外的基團(tuán)或"H"或"OH"，PEG表示"聚氧乙烯(聚乙二醇） 鏈K.H人HAr)(聚合度可變化，（通常）小于原始值），以下各處均同此，不再重述）（以下 它們簡稱"(含)醛基化合物"）中含有的總的醛基量或該(含)聚氧乙烯(聚乙二醇)基輔料的 羰基價不超過20meq/kg或20mmol/kg，較佳地不超過10meq/kg或10mmol/kg，更佳地不超過 6meq/kg或6mmol/kg，更佳地不超過3meq/kg或3mmol/kg，更佳地不超過lmeq/kg或lmmol/ kg，更佳地不超過200yeq/kg或200ymol/kg，更佳地不超過200neq/kg或200nmol/kg，更佳地 不超過200peq/kg或200pmol/kg，最佳地不超過20peq/kg或20pmol/kg，（較佳地），（且）其中 任意一種分子結(jié)構(gòu)中碳鏈不超過C3鏈的醛，特別是甲醛的量不超過lmeq/kg或lmmol/kg，較 佳地不超過0·5meq/kg或0·5mmol/kg，更佳地不超過0·3meq/kg或0·3mmol/kg，更佳地不超 過0·lmeq/kg或0·lmmol/kg，更佳地不超過 10yeq/kg或ΙΟμ mol/kg，更佳地不超過 10neq/kg 或10nmol/kg，更佳地不超過10peq/kg或10pmol/kg，最佳地不超過lpeq/kg或lpmol/kg，
[0016]較佳地，及/或，（其中）不飽和端基化合物的總的量不超過10meq/kg或10mmol/kg， 較佳地不超過5meq/kg或5mmol/kg，更佳地不超過3meq/kg或3mmol/kg，更佳地不超過lmeq/ kg或lmmol/kg，更佳地不超過200yeq/kg或200ymol/kg，更佳地不超過200neq/kg或 200nmol/kg，更佳地不超過200peq/kg或 200pmol/kg，最佳地不超過 20peq/kg或 20pmol/kg，
[0017]較佳地，及/或，（其中）環(huán)氧乙烷(及環(huán)氧丙烷）的量不超過200yeq/kg或200μπι〇1/ kg(，較佳地不超過100yeq/kg或100μ mol/kg，更佳地不超過25yeq/kg或25ymol/kg，更佳地 不超過2 · 5yeq/kg或2 · 5ymol/kg，更佳地不超過25neq/kg或25nmol/kg，更佳地不超過 25peq/kg或25pmol/kg，最佳地不超過2peq/kg或2pmol/kg)及二氧六環(huán)的量不超過200yeq/ kg或100ymol/kg(，較佳地不超過100yeq/kg或50ymol/kg，更佳地不超過20yeq/kg或10μ mol/kg，更佳地不超過20neq/kg或10nmol/kg，更佳地不超過20peq/kg或10pmol/kg，最佳地 不超過2peq/kg或lpmol/kg)，
[0018] 較佳地，及/或，（其中）異丙醇、丙烯醇、乙烯醇、二丙酮醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、 二甘醇、三甘醇和甲醇的量均不超過2mmol/kg(較佳地不超過lmeq/kg或lmmol/kg，更佳地 不超過200yeq/kg或200ymol/kg，更佳地不超過200neq/kg或200nmol/kg，更佳地不超過 200peq/kg或200pmol/kg，最佳地不超過20peq/kg或20pmol/kg);
[0019] 較佳地，及/或，上述的含聚氧乙烯(聚乙二醇)基輔料中的游離酸類(化合物）（中 含有的羧酸基的）總的量不超過36meq/kg或36mmol/kg(較佳地不超過18meq/kg或18mmol/ kg，更佳地不超過10meq/kg或10mmol/kg，更佳地不超過5meq/kg或5mmol/kg，更佳地不超過 3meq/kg或3mmol/kg，更佳地不超過lmeq/kg或lmmol/kg，更佳地不超過200yeq/kg或200μ mol/kg，更佳地不超過200neq/kg或200nmol/kg，更佳地不超過200peq/kg);
[0020] 上述被限定的物質(zhì)的量(mol/kg)或當(dāng)量(eq/kg)均是指其在lkg該(含)聚氧乙稀 (聚乙二醇)基輔料中的量(mol)或當(dāng)量(eq))。
[0021] (說明，為了簡潔，本文的（此處的）"被限定的物質(zhì)"是指上述的"(氫)過氧化物"， 及"(含）醛基化合物"及"任意一種分子結(jié)構(gòu)中碳鏈不超過C3鏈的醛，特別是甲醛"，及/或 "環(huán)氧乙烷(及環(huán)氧丙烷）、二氧六環(huán)"，及/或"不飽和端基化合物"，較佳地，及/或"異丙醇、 丙烯醇、乙烯醇、二丙酮醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、二甘醇、三甘醇和甲醇"，較佳地，及/或 "游離酸類(化合物)"。
[0022] 上述的"被限定的物質(zhì)"，除"環(huán)氧乙烷、二氧六環(huán)、（及環(huán)氧丙烷）（主要是用于(α-氫-ω-羥基)聚(氧乙稀)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙稀)a嵌段共聚物的合成)"及"乙二醇、二 甘醇、三甘醇"等主要源自相關(guān)的"(含）聚氧乙烯（聚乙二醇）基輔料"（的基本成分）的（初 始)合成原料(環(huán)氧乙烷、和/或環(huán)氧丙烷)及其反應(yīng)產(chǎn)物外，其他基本上均源自上述"(含)聚 氧乙烯(聚乙二醇)基輔料"（的基本成分）自身(其分子結(jié)構(gòu)中的聚氧乙烯(聚乙二醇)基)氧 化(降解)的產(chǎn)物(該產(chǎn)物包含該輔料(的基本成分)的分子結(jié)構(gòu)中的殘留基團(tuán)）(此處及其他 各處"產(chǎn)物"的含義還包括氧化(降解)的產(chǎn)物進(jìn)一步(逐級)氧化(降解)的產(chǎn)物的意思）。
[0023] 此外，在本發(fā)明，被限定的物質(zhì)的計量方式可以任意轉(zhuǎn)換，如(mol/kg)或(eq/kg) 車專換為mol/g、eq/g、mmol/g、meq/g、mo1/1000ml、eq/1000ml、mol/ml、eq/ml、g/kg、mg/g、g/ 1000ml、mg/ml，等等，只要換算后數(shù)量(關(guān)系)對等即可，下同。）
[0024]更佳地，上述含聚氧乙烯(聚乙二醇)基輔料中可以皂化的酯類(化合物）中含有的 基本脂肪?；ㄒ云溆坞x脂肪酸形式計重)及上述含聚氧乙烯（聚乙二醇)基輔料中可以中 和的游離(脂肪)酸類(化合物）中的游離脂肪酸的總重量占上述酯類(化合物）中含有的所 有脂肪?；ㄒ云湎鄳?yīng)的游離脂肪酸形式計重)及上述游離(脂肪)酸類(化合物）中的所有 游離脂肪酸的總重量的85% (重量/重量）（含）（較佳地，90% (重量/重量），更佳地，95% (重 量/重量）（含），更佳地，98% (重量/重量））（含）以上（，較佳地，上述酯類(化合物）中含有的 任一除基本脂肪?；酝獾钠渌觉；ㄒ云湎鄳?yīng)的游離脂肪酸形式計重)及上述游離 (脂肪)酸類(化合物）中的含有上述(除基本脂肪?；酝獾模┲觉；挠坞x脂肪酸的總 重量不超過上述酯類(化合物）中含有的所有脂肪?；ㄒ云湎鄳?yīng)的游離脂肪酸形式計重） 及上述游離(脂肪)酸類(化合物）中的所有游離脂肪酸的總重量的2% (重量/重量））（較佳 地，1 % (重量/重量，更佳地，ο. 5 % (重量/重量）。
[0025]更佳地，上述含聚氧乙烯（聚乙二醇）基輔料中不（可）皂化物不超過1.0% (重量/ 重量），較佳地，0.5% (重量/重量），更佳地，0.1 % (重量/重量），最佳地0.01 % (重量/重 量)。
[0026]更佳地，上述含聚氧乙稀(聚乙二醇)基輔料中堿性雜質(zhì)不超過lmmol/kg，較佳地 不超過500ymol/kg，更佳地不超過200ymol/kg，更佳地不超過100ymol/kg，更佳地不超過20 ymol/kg更佳地不超過 200neq/kg或 200nmol/kg，更佳地不超過 200peq/kg或 200pmol/kg，最 佳地不超過20peq/kg或20pmol/kg。
[0027]更佳地，上述含聚氧乙烯（聚乙二醇）基輔料中含重金屬（依法檢查：中國藥典 (2010年版），附錄VIH通則0821第二法），不得過百萬分之五，較佳地百萬分之二，更佳地百 萬分之一。
[0028]更佳地，上述含聚氧乙烯（聚乙二醇）基輔料中含砷鹽(依法檢查：中國藥典（2010 年版），附錄VDIJ通則0822第一法），不得過百萬分之十，較佳地百萬分之四，更佳地百萬分之 〇
[0029]本發(fā)明涉及的上述含聚氧乙烯(聚乙二醇)基輔料的（（含）油酰基主成分)含量不 低于93% (重量/重量）（較佳地95% (重量/重量），更佳地98% (重量/重量），更佳地99% (重 量/重量），更佳地99.5%(重量/重量），最佳地99.9%(重量/重量））（含），上述含量以上述 含聚氧乙烯（聚乙二醇）基輔料的重量（扣除其（雜質(zhì)）水分及（可能）含有的藥用有機(jī)溶劑 (如乙醇、丙二醇、丙三醇、PEG200-800、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇）的重量后的重量)為基 礎(chǔ)。
[0030]較佳地，本發(fā)明涉及的上述含聚氧乙烯(聚乙二醇)基輔料其中氧氣的含量不超過11111]1〇1/1^(較佳地10(^1]1〇1/1^，更佳地100111]1〇1/1^，更佳地10(^1]1〇1/1^，最佳地1(^1]1〇1/1^)。 更佳地，與本發(fā)明涉及的上述含聚氧乙烯(聚乙二醇)基輔料直接接觸的包裝容器內(nèi)的空氣 已被(氮?dú)?、二氧化碳、氦氣、氖氣、氬氣、氪氣、氙氣、氡氣?惰性氣體置換。最佳地，本發(fā)明 涉及的上述含聚氧乙烯(聚乙二醇)基輔料貯藏溫度不超過l〇°C，較佳地不超過5°C，最佳地 不超過1°C。較佳地，本發(fā)明涉及的上述含聚氧乙烯(聚乙二醇)基輔料中添加有抗氧劑(如 維生素C棕櫚酸酸酯、硫代甘油、2-巰基乙醇、3-巰基丙醇、二巰基丙醇、生育酚、維生素-TGPS，沒食子酸(丙）酯、焦性沒食子酸（聯(lián)苯三酚)及其酯、正雙氫愈瘡木酚、叔丁基對羥基 茴香醚、二丁基甲苯酚，及它們的組合物）、抗氧增效劑或鰲合劑及其組合物。上述抗氧劑較 佳地為油溶性抗氧劑，最佳地為生育酚。
[0031 ]較佳地，本發(fā)明涉及的上述含聚氧乙烯（聚乙二醇）基輔料依（中國藥典（2010年 版）附錄ΥΠΙΝ)法檢查熾灼殘?jiān)?，其遺留殘?jiān)坏眠^0.25% (重量/重量），較佳地0.15% (重 量/重量），更佳地〇. 1 % (重量/重量），更佳地〇. 〇