1800g、烏梅1700g、細辛900g、干姜1700g、石韋1000g、當(dāng)歸 1900g、蜀椒1200g、桂枝1700g、黨參1800g、火麻仁1900g、紫苑1800g、款冬花1500g、五味子 1600g、黃芩1700g、白芥子1500g、元胡1800g和蓽茇1800g。
[0048] 本發(fā)明實施例還提供了一種用于治療寒熱錯雜型哮病的中藥組合物的制備方法， 中藥組合物的劑型為貼劑，其制備方法包括以下步驟： a、 按所述重量份數(shù)比稱取所有原料藥材，加入10倍量的75%乙醇中，加熱回流提取2 次，每次1.5小時，將兩次提取得到的提取液合并得到提取液一，將提取液一靜置，藥渣備 用； b、 將步驟a中的藥渣，加水加熱回流提取1次，每次1~2小時，提取得提取液二，靜置； c、 將步驟a得到的提取液一和步驟b得到的提取液二合并，抽入減壓濃縮罐內(nèi)，減壓至 0.05MPa，溫度保持在70°C，濃縮至當(dāng)溫度為65°C時相對密度為1.20浸膏；用酒、醋、蜂蜜調(diào) 和后即得貼劑。
[0049] 肚臍，穴名神闕，為任脈重要穴位，古有"神闕，主治百病，及老人、虛人泄瀉如神" 之說，臍所在部位又為沖脈經(jīng)行之處，任督二脈互為表里，統(tǒng)領(lǐng)人體諸經(jīng)百脈，故臍部通過 以上經(jīng)絡(luò)與全身諸臟腑器官密切聯(lián)系。人體腹壁單薄，局部用藥易于吸收，且無痛苦，本發(fā) 明實施例的貼劑外敷神闕可達散寒通陽、理氣止痛，調(diào)理脾胃。
[0050] 實施例3片劑 本發(fā)明實施例提供了一種用于治療寒熱錯雜型哮病的中藥組合物，中藥組合物由以下 原料藥材制成:麻黃1400g、射干1200g、制半夏1200g、焦白術(shù)1800g、茯苓1700g、橘紅1900g、 蟬蛻1000g、地龍1000g、前胡1800g、烏梅1700g、細辛900g、干姜1700g、石韋1000g、當(dāng)歸 1900g、蜀椒1100g、桂枝1700g、黨參1800g、火麻仁1900g、紫苑1800g、款冬花1800g、五味子 1600g、黃芩1700g、白芥子1500g、元胡1800g和蓽茇1800g。
[0051] 本發(fā)明實施例還提供了一種用于治療寒熱錯雜型哮病的中藥組合物的制備方法， 制備方法包括以下步驟:先將所有原料藥材放入10倍量82%乙醇中，加熱回流提取兩次，每 次45分鐘，提取活性成份，將兩次提取液合并靜置，得提取液一，藥渣備用;將藥渣加10倍量 水，加熱回流提取二次，每次1小時，將二次提取液合并，得提取液二;合并提取液一和提取 液二，減壓回收乙醇并濃縮至藥液濃度為0.5g生藥/mL，抽濾后，濾液相對密度約為20°C時 1.06;將濾液經(jīng)體積為IOL的大孔吸附樹脂柱洗脫兩次，先用10倍樹脂柱體積的去離子水或 蒸餾水洗脫，再用5倍樹脂柱體積的95%乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，去除乙醇溶劑，得到原 料藥液;加入淀粉壓制成片劑。
[0052] 藥理藥效學(xué)實驗： 1、蓄積毒性試驗報告 試驗方法:將本發(fā)明實施例3的片劑對大鼠按7.81、18.34和40.1Ig生藥/kg連續(xù)用藥12 周（I.Oml/lOOg體重，每天2次)及停藥4周后，結(jié)果表明：本發(fā)明中藥組合物對大鼠的毛發(fā)、 行為、大小便、體重、臟器重量、血象、肝腎功能、血糖、血脂等指標(biāo)均無明顯影響，臟器肉眼 沒有發(fā)現(xiàn)異樣變化和組織學(xué)檢查結(jié)果表明，用藥12周及停藥4周后，大鼠各臟器均無明顯改 變。說明本發(fā)明中藥組合物對大鼠長期用藥后毒性小，停藥后也沒有異樣反應(yīng)，應(yīng)用安全。 [0053] 2、急性毒性試驗:應(yīng)用NIH小鼠40只，SPF級，雌雄各半，體重16~20g，進行急性毒 性試驗。小鼠隨機分為兩組，每組20只，即對照組和給藥組，實驗前禁食12小時;將本發(fā)明的 實施例1制備的膠囊劑溶解在水中，（濃度為6.58g生藥/ml，最高濃度）灌胃，灌胃容積為 5ml/kg(即單次給藥劑量為32.9生藥/kg)，對照組給予等量生理鹽水，一天給藥2次，給藥間 隔時間6小時，給藥后連續(xù)觀察14天，并記錄小鼠的毒性反應(yīng)及死亡數(shù)。實驗結(jié)果表明：與對 照組比較，給藥后小鼠未見明顯差異，實驗連續(xù)觀察14天，小鼠全身狀況、飲食、飲水、體重 增長均正常。小鼠口服灌胃本發(fā)明的膠囊劑LD50>32.9生藥/kg，每日最大給藥量為65.8生 藥/kg/日。本發(fā)明的中藥臨床用藥量為5. Og生藥/日/人，成人體重以60KG計，平均用藥劑量 為0.083g生藥/kg/日。按體重計:小鼠（平均體重以20g計）口服灌胃本發(fā)明的中藥的耐受量 為臨床用量的793倍。因此本發(fā)明的中藥組合物急性毒性低，臨床用藥安全 3、急性皮膚刺激試驗 本發(fā)明實施例2中藥組合物貼劑依據(jù)衛(wèi)生部《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》（2002)第二部分"皮膚 刺激性/腐蝕性試驗"中6.3節(jié)進行進行皮膚刺激試驗，選取日本大耳白兔雄性4只，體重2kg ~3kg，按照"急性經(jīng)皮毒性試驗"的方法，制備涂料，然后取0.5g直接涂抹在動物左側(cè)皮膚 上(另一側(cè)作為對照），采用封閉試驗，敷用時間4小時，試驗結(jié)束后用溫水沖洗殘留受試物， 于除去受試物后lh、24h、48h和72h分別觀察動物受試區(qū)和對照區(qū)的皮膚反應(yīng)，最高積分均 值為"0"。因此，本發(fā)明的中藥組合物對動物皮膚無刺激性。
[0054] 4、過敏試驗： 取健康白色豚鼠18只，體重250-300g，雌雄兼用，試驗前剔除兩側(cè)背毛，每側(cè)3X3cm，隨 機分為試驗組、空白對照組(基質(zhì)）和陽性對照組。陽性對照組用2,4_二硝基氯苯，致敏用 1 %濃度，激發(fā)用0.1 %濃度。取本發(fā)明實施例2的貼劑0.1 g涂于背部去毛區(qū)，隔日1次，共3 次。于末次接觸后14天，在背部同一區(qū)域涂抹本品0.1g，6h后去除藥品后即刻觀察，并于24、 48、72h觀察有無過敏反應(yīng)?？瞻讓φ战M和陽性對照組用同法激發(fā)接觸和觀察。試驗結(jié)果：陽 性對照組動物皮膚在致敏1小時后即出現(xiàn)局限性紅斑和輕微水腫，24小時過敏反應(yīng)癥狀加 重，并有硬結(jié)形成，致敏率為1〇〇%，試驗組和空白對照組動物皮膚均未出現(xiàn)任何過敏反應(yīng) 癥狀，致敏率為0 %。
[0055] 臨床資料 1、資料與方法 1.1一般資料:選擇2011年4月-2012年12月期間，某醫(yī)院治療的寒熱錯雜型哮病的患者 共486例，其中，男296例，女190，年齡30-70歲。隨機分為兩組，治療組243例，對照組243例。 兩組患者在年齡、性別、病情輕重方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，并根據(jù)病情的 輕重門診治療。
[0056] 1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考《支氣管哮喘防治指南》（中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué) 分會哮喘學(xué)組修訂，2008年）。
[0057] ①反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激 以及病毒性上呼吸道感染、運動等有關(guān)。
[0058] ②發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。
[0059] ③上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解。
[0060] ④除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。
[0061] ⑤臨床表現(xiàn)不典型者(如無明顯喘息或體征），應(yīng)至少具備以下1項試驗陽性:a.支 氣管激發(fā)試驗或運動激發(fā)試驗陽性;b.支氣管舒張試驗陽性FEVl增加2 12%，且FEVl增加絕 對值2 200 ml; c.呼氣流量峰值(PEF)日內(nèi)（或2周)變異率2 20 %。
[0062] 符合①-④條或④、⑤條者，可以診斷為哮喘。
[0063]中醫(yī)證候診斷參照中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南KZYYXH/T5-2008):①發(fā)作時喉中哮鳴有聲，呼吸困難，甚則張口抬肩，不能平臥，或口唇指甲紫紺。②呈 反復(fù)發(fā)作性。常因氣候突變、飲食不當(dāng)、情志失調(diào)、勞累等因素誘發(fā)。發(fā)作前多有鼻癢、噴嚏、 咳嗽、胸悶等先兆。③有過敏史或家族史。④兩肺可聞及哮鳴音，或伴有濕羅音。⑤血嗜酸性 粒細胞可增高。⑥痰液涂片可見嗜酸細胞。⑦胸部X線檢查一般無特殊改變，久病可見肺氣 腫征。
[0064] 1.3療效標(biāo)準(zhǔn)： 觀察患者治療前、治療后第3天、治療后第6天、治療后第9天的主癥(喘息、咳嗽、咯痰、 胸悶）療效、次癥(發(fā)熱、心煩、口渴喜飲)消失時間、哮鳴音療效、嗜酸粒細胞計數(shù)及復(fù)常率、 肺功能等指標(biāo)，上述內(nèi)容均統(tǒng)一填寫入觀察表。主癥及哮鳴音療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照《哮喘病 學(xué)》及2002年頒布的《中藥新藥的臨床研究指導(dǎo)原則·哮病》中介紹的方法，結(jié)合哮喘發(fā)病 規(guī)律及相關(guān)情況擬定評分體系：由低到高4個層次量化，0分為最低，3分為最高。具體標(biāo)準(zhǔn)見 下表1。
[0065] 表1哮病療效指標(biāo)分級量化表
通過對比研究治療前后的上述觀察內(nèi)容進行評價，填入觀察表后進行積分統(tǒng)計，據(jù)積 分結(jié)果進行病情分級及觀察指標(biāo)分級評價，具體分級標(biāo)準(zhǔn):觀察指標(biāo)分級：I級(〇分），Π 級 (1分），m級(2分），IV級(3分）;再據(jù)觀察前后的分級結(jié)果變化情況進行療效評價，具體療效 評價標(biāo)準(zhǔn):無效(分級由低級別到高級別或分級未變），有效(分級降低1個級別，但未降至I 級），顯效(分級降低2個或2個以上級別，但未降至I級），臨床控制(分級降至I級）。
[0066] 1.4治療方法和治療效果 1.4.1治療組隨機為三個治療組1-3,分別使用本發(fā)明實施例1-3的不同制劑的中藥組 合物進行治療： (1)治療組1:81例患者使用實施例1的膠囊劑，一日兩次，一次服用0.3-0.5g，十天為一 療程，連續(xù)使用2-4個療程后，停藥一周再復(fù)診，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)31位患者治療得到臨床控制，28位 患者治療顯效，22位患者治療有效，。治療期間，沒有發(fā)現(xiàn)藥物帶來的副作用，隨訪半年，31 位臨床控制和27位顯效患者均沒有任何復(fù)發(fā)的癥狀。
[0067] (2)治療組2:81例患者使用實施例2的貼劑，一日3次，將貼劑涂貼于肚臍。十天為 一療程，連續(xù)使用3-5個療程后，停藥一周再來復(fù)診，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)29位患者得到臨床控制，27位 患者治療顯效，2 2例患者治療有效，3例患者治療無效。81例患者治療期間沒有發(fā)現(xiàn)藥物帶 來的其他副作用，隨訪半年，29位臨床控制和治療顯效的27例患者均沒有發(fā)現(xiàn)任何