局部光動力療法
【專利說明】局鄒光動力療法
【背景技術(shù)】
[0001] 一些患早期前列腺癌的男性一方面尋求全腺治療法的替代方法，而另一方面尋求 無需治療性干預(yù)的主動監(jiān)測。目前越來越多地希望在保留正常的前列腺組織的同時用選擇 性療法治療癌癥。這些選擇性療法包括能夠從良性組織中鑒別腫瘤的腫瘤靴向性方法和 局部療法（focal化erapy)(其中選擇性由空間定向點消融（spatially-directedfocal ablation)來實現(xiàn)）D
[0002] 在局部療法當(dāng)中，由于隨著性能經(jīng)改進(jìn)的新一代光敏藥劑的開發(fā)，光動力療 法（photodynamic化erapy，PDT)(其中，將光敏藥劑（photosensitizingagent)全 身性地給藥并且在腫瘤部位局部光敏化）已經(jīng)成為一個越來越具有吸引力的選擇。值 得注意的是，這些新藥劑是細(xì)菌葉綠素的含金屬的衍生物，在過去的十年里，其中兩 種已提前進(jìn)入人體臨床試驗：飽-脫儀葉綠甲醋一酸巧d-Bacteriopheophorbide) (padoporfin公司；WST09;T00KAD'、、）（參見Koudinovaetal·，"Photodynamic therapywithPd-Bacteriopheophorbide(TOOKAD):successfulinvivotreatment ofhumanprostaticsmallcellcarcinomaxenografts, "Int.J.Cancer104 (6 ):782-9 (2003);Weersinketal.，"Techniquesfordeliveryandmonitoring ofTOOKAD(WST09)-mediatedphotodynamictherapyoftheprostate:clinical experienceandpracticalities，，，JPhotochemPhotobiolB. 79 (3) : 211-22 (2 005);Trachtenbergetal.，"Vasculartargetedphotodynamictherapywith p過11過dium-b過cteriopheophorbidephotosensitizerforrecurrentprostatec過ncer followingdefinitiveradiationtherapy:assessmentofsafetyandtreatment response，"JUrol.178巧）：l974-9(2〇〇7);Trachtenbergetal·，"Vascular-targeted photodynamictherapy(padoporfin,WST09)forrecurrentprostatecancerafter failureofexternalbeamradiotherapy:astudyofescalatinglightdoses,，，BJU Int. 102(5):556-62(2008);Madar-Balakirskietal.，"Permanentocclusionof feedingarteriesanddrainingveinsinsolidmousetumorsbyvasculartargeted photodynamic化erapy(VTF〇w;UhTookad,"化oSOne5(4) :el0282(2010))和其最近的 一種經(jīng)改進(jìn)的陰離子衍生物，飽3i-氧代-15-甲氧基鑛基甲基-玫紅細(xì)菌臥吩131-(2-礦 基乙基）酉先胺（Palladium3i-〇x〇-15-methoxycarbonylmethyl-rhodobacteriochlorinl3 i-(2-sulfoethyl)amide，WSTll;STAKEL'k'；TOOKAD'kSolubleTM)(參見Mazoret al.，"WST-11，ANovelWater-solubleBacteriochlorophyllDerivative:Cellular Uptake,Pharmacokinetics,BiodistributionandVascular-targetedPhotodynamic ActivityUsingmelanomaTumorsasaModel,，，Photochemistry&Photobiology 81:342-351(2005);Brandisetal·，"NovelWater-solubleBacteriochlorophyll DerivativesforVascular-targetedPhotodynamicTherapy:Synthesis,solubility,P hototoxicityandtheEffectofSerumProteins，''Photochemistry&PhotobiologySl: 983-993 (200?5);Ashuretal.,叩hotocatalyticGenerationofOxygenRadicalsby theWater-SolubleBacteriochlorophyllDerivativeWST-11,NoncovalentlyBoundto SerumA化umin, "J.F*hys.Qiem.A113:8027-8037 (2009))。
[0003] 光動力療法所面臨的挑戰(zhàn)之一是需要定義預(yù)期的治療規(guī)劃（prospective treatmentplan)，其引導(dǎo)光纖的位置，W便于在所需的前列腺組織的Ξ維空間內(nèi)提供治療 有效的光劑量，而不會造成對其他結(jié)構(gòu)（如尿道和直腸）的不可接受的附帶損害。光、光 敏藥劑和氧、W及在前列腺中光與藥物分布的異質(zhì)性之間復(fù)雜的相互作用，使得當(dāng)前的方 法對于治療規(guī)劃來說是計算密集的（參見Davidsonetal.,"Treatmentplanningand dose曰n曰lysisforinterstiti曰1photodynamictherapyofprost曰tec曰ncer, "Phys. Med.Biol. 54:2293-2313(2009))。計算要求排除手術(shù)中的實時調(diào)整。
[0004] 第二個挑戰(zhàn)來自于存在治療有效的光劑量闊值的臨床觀察，并且此闊劑量 在接受相同的光敏藥劑，并且根據(jù)相同的算法規(guī)劃其中的光纖放置和光劑量的患者 中間顯不出很大的不同（參見Davidsonetal. ,"Treatmentplanninganddose analysisforinterstitialphotodynamictherapyofprostatec曰ncer, "Phys.Med. Biol. 54:2293-2313(2009))。運在治療前的光劑量的選擇中W及從而在規(guī)劃有效的治療中 構(gòu)成了挑戰(zhàn)。
[0005] 因此，存在對在治療前就可確定治療有效的闊劑量的方法的持續(xù)需求。存在對治 療規(guī)劃軟件的進(jìn)一步的需要，該軟件將對運樣的治療有效的闊劑量的計算并入到規(guī)劃算法 (planningalgorithm)中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 使用光敏藥劑，鈕31-氧代-15-甲氧基幾基甲基-玫紅細(xì)菌化吩131-(2-橫基乙 基）酷胺（WST11;TOOKAD?Soluble?)時，我們發(fā)現(xiàn)，可計算預(yù)測了前列腺腫瘤的光動 力療法的療效的光密度指數(shù)化i曲tDensityIndex, "LDI")。早在治療1周后，對療效的 預(yù)測已經(jīng)通過MRI得到了驗證，并且在治療6個月后經(jīng)由活檢陰性被進(jìn)一步驗證。根據(jù)歷 史數(shù)據(jù)，可用LDI來確定治療有效的光劑量闊值，提供可容易計算的劑量參數(shù)，該參數(shù)可用 在預(yù)期的治療規(guī)劃中W增加治療成功的可能性，在增加治療成功的可能性的同時，不會明 顯增加計算的復(fù)雜性并可能減少計算的復(fù)雜性。
[0007] 因此，在第一個方面，提供了治療前列腺癌的方法。該方法包括將光敏藥劑全身給 藥于患前列腺腫瘤的病人，然后通過至少一個定位于腫瘤近端（proximaltothetumor) 的光纖傳送適當(dāng)波長的光W激活（activating)光敏藥劑，其中，所施加的光劑量等于或大 于事先確定的治療有效的光密度指數(shù)（LDI)的闊值（threshold)。
[0008] 在各個實施方式中，根據(jù)在使用相同的光敏藥劑的情況下獲得的歷史數(shù)據(jù)，事先 確定治療有效的LDI闊值。在某些實施方式中，使用相同的光敏藥劑、在相同的全身劑量下 給藥來獲得歷史數(shù)據(jù)，有時使用相同的光敏藥劑、在相同的全身劑量下給藥W及相同波長 的傳送光來獲得歷史數(shù)據(jù)。
[0009] 在各典型的實施方式中，將光敏藥劑靜脈給藥。
[0010] 在某些實施方式中，光敏藥劑為鈕31-氧代-15-甲氧基幾基甲基-玫紅細(xì)菌化吩 131-(2-橫基乙基）酷胺，或其可藥用的鹽，包括二鐘鹽。在某些實施方式中W3-6mg/kg， 包括4mg/kg的劑量靜脈給藥鈕3i-氧代-15-甲氧基幾基甲基-玫紅細(xì)菌化吩13i-(2-橫 基乙基）酷胺或其可藥用的鹽。在使用運種光敏藥劑的某些實施方式中，光傳送的劑量為 200J/cmW及LDI闊值為 1. 0。
[0011] 在一些實施方式中，由多個光纖來傳送激活光（activatingli曲t)，該纖維通常 用會陰部近距離治療的模板來定位。通常情況下，W近似于全身性給藥的光敏藥劑的吸收 最大值的波長來傳送光。
[0012] 在相關(guān)方面，提出對前列腺癌的光動力療法的改進(jìn)，其中全身性給藥光敏藥劑，然 后通過至少一個定位于腫瘤近端的光纖傳送適當(dāng)波長的光W激活光敏藥劑。改進(jìn)包括傳送 等于或大于事先確定的治療有效的光密度指數(shù)（LDI)闊值的光劑量。
[0013] 在另一方面，治療有效的光密度指數(shù)闊值被用于規(guī)劃患者特異的前列腺癌的光 動力治療的改進(jìn)方法，包括規(guī)劃前列腺癌的血管祀向光動力治療。改進(jìn)包括依據(jù)計劃 治療體積（PTV)和