一種鹽酸環(huán)苯扎林控釋片的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種鹽酸環(huán)苯扎林控釋片的制備方法，本發(fā)明提 供了一種安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定，成本低廉，給藥頻率少，患者順應(yīng)性增強，可平穩(wěn)止痛解痙的 控釋制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸環(huán)苯扎林，化學名為5-(3-二甲氨基丙烯）二苯并[a，e]環(huán)庚三烯鹽酸鹽，結(jié) 構(gòu)式為： 分子式：CMH21N·HC1 分子量：311. 85
肌肉骨骼系統(tǒng)疾病在臨床比較多見，涉及骨骼、椎間盤、神經(jīng)、肌肉、關(guān)節(jié)、軟組織等多 方面疾病，引起肌肉骨骼疼痛的原因也很多，如炎癥、機械性損傷、免疫方面原因、腫瘤等。 肌肉骨骼性疼痛發(fā)生頻繁，同時也依侵襲部位的不同，被分類為頸部疼痛、背及下背痛、關(guān) 節(jié)痛等。常常對病患造成長期、慢性的傷害折磨。
[0003] 鹽酸環(huán)苯扎林最早由Merk公司研制開發(fā)，1978年，鹽酸環(huán)苯扎林片在美國上市， 規(guī)格為5mg、10mg，用于緩解急性疼痛性肌肉骨骼疾病伴隨的肌肉痙攣，目前仍是美國最常 用的肌肉松弛劑之一，在國內(nèi)尚未上市。鹽酸環(huán)苯扎林控釋劑于2007年8月首次獲美國 FDA批準上市，本品是一種長效的控釋制劑，為美國FDA批準的唯一一個每日給藥一次的肌 松藥，作為休息和理療的輔助治療，用于緩解急性、疼痛性肌肉骨骼疾病相關(guān)的肌肉痙攣及 其伴隨的疼痛、觸痛和活動受限等癥狀或體征，臨床應(yīng)用多年，安全有效。
[0004] 目前已知的鹽酸環(huán)苯扎林控釋劑制備方法，CN103068375A涉及一種環(huán)苯扎林的片 劑套管，CN102065691A所述主要為進行多次包衣以形成含藥的控釋珠粒，生產(chǎn)工藝復雜，不 適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明工藝簡單，生產(chǎn)條件易滿足，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明藥物可緩慢、勻速釋放，達到長效、增加療效的目的，也可在維持同等藥效 時降低給藥量，從而減少服用藥物給患者帶來的副作用，且制備工藝簡單，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn) 定，適合大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定，成本低廉，給藥頻率少， 患者順應(yīng)性增強，可平穩(wěn)止痛解痙的控釋制劑。
[0006] 本發(fā)明為了解決現(xiàn)有鹽酸環(huán)苯扎林制劑服用不便、生物利用度低的缺點，發(fā)明了 鹽酸環(huán)苯扎林控釋片，減少服藥次數(shù)，減慢吸收速率，延長生物半衰期，使血藥濃度控制在 有效血藥濃度范圍內(nèi)，從而減少副作用，提高患者的順應(yīng)性。
[0007] 申請人發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)將鹽酸環(huán)苯扎林結(jié)合特定的輔料制備成控釋片劑，具有穩(wěn)定性高、 控釋效果好和生物利用度高的優(yōu)點。
[0008] 本申請?zhí)峁┮环N鹽酸環(huán)苯扎林的控釋片劑，其中包括： 鹽酸環(huán)苯扎林 10-20份 填充劑 50-65份 滲透壓活性物質(zhì)5-10份 控釋材料 20-40份 增塑劑 3-8份 致孔劑 2-6份 乙醇 適量。
[0009] 優(yōu)選地，控釋片劑的處方為(按重量計）： 鹽酸環(huán)苯扎林 15份 填充劑 58份 滲透壓活性物質(zhì)8份 控釋材料 30份 增塑劑 5份 致孔劑 3份 乙醇 適量。
[0010] 在本申請中，選用特定輔料制備鹽酸環(huán)苯扎林控釋片劑。填充劑為可壓性淀粉；滲 透壓活性物質(zhì)為氯化鉀；控釋材料為甲基纖維素、乙基纖維素和乙基醋酸纖維素中的至少 一種；增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯；致孔劑為聚乙二醇4000。
[0011] 進一步優(yōu)選的，控釋材料為甲基纖維素和乙基纖維素，二者重量比為2:3。
[0012] 鹽酸環(huán)苯扎林控釋片的制備方法包括以下步驟： (1) 按重量份數(shù)比取鹽酸環(huán)苯扎林、填充劑與滲透壓活性物質(zhì)混合均勾，以85%乙醇為 粘合劑，制成軟材，18~24目篩制粒，干燥后壓片，得到含藥片芯； (2) 用80%的乙醇溶解控釋材料、增塑劑和致孔劑，制成控釋包衣液； (3) 將配好的控釋包衣液均勻噴灑在步驟（1)制備好的含藥片芯表面，干燥后得到鹽 酸環(huán)苯扎林控釋片。
[0013] 本發(fā)明涉及的甘糖酯控釋片具有以下有益效果： (1) 藥物釋放均勻，可達到長效、增加療效的目的，也可在維持同等藥效時降低給藥量， 從而減少服用藥物給患者帶來的副作用； (2) 所選輔料常見，制備工藝簡單，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。
【具體實施方式】
[0014] 發(fā)明人采用如下方法篩選處方，將各處方制成片劑，制成1000粒： (1)按重量份數(shù)比取鹽酸環(huán)苯扎林、填充劑與滲透壓活性物質(zhì)混合均勾，以85%乙醇為 粘合劑，制成軟材，18~24目篩制粒，干燥后壓片，得到含藥片芯； (2) 用80%的乙醇溶解控釋材料、增塑劑和致孔劑，制成控釋包衣液； (3) 將配好的控釋包衣液均勻噴灑在步驟（1)制備好的含藥片芯表面，干燥后得到鹽 酸環(huán)苯扎林控釋片。
[0015] 實施例1-6鹽酸環(huán)苯扎林控釋片的制備 按下表的原輔料，按上述制備方法，制得六個實施例的鹽酸環(huán)苯扎林控釋片，其中"/" 代表未使用。
[0016] 試驗例1實施例1-6所得甘糖酯控釋片的體外釋放度測定 按照溶出度與釋放度測定法(參照中國藥典2015年版四部通則特性檢查法0931)測定 釋放度，以蒸餾水為溶出介質(zhì)，分別在1、2、4、6、8、12、16、24h取樣，測定吸光度，根據(jù)標準 曲線計算累計釋放度。測定實施例1-6所制得的鹽酸環(huán)苯扎林控釋片在24小時內(nèi)的鹽酸 環(huán)苯扎林溶出度。測試結(jié)果見表2。
[0017] 從表1可以看出，實施例1~6所制得的控釋片可恒速、均勻釋放，說明可維持較 長時間的藥物有效血藥濃度，減少服藥次數(shù)；其中實施例1的控釋片在12小時內(nèi)釋放均勻， 可提高生物利用度，說明使用甲基纖維素和乙基纖維素為控釋材料所制成的鹽酸環(huán)苯扎林 控釋片效果最佳。
[0018] 實施例7-11鹽酸環(huán)苯扎林控釋片的制備 按下表的原輔料，按上述制備方法，每個實施例分別制得鹽酸環(huán)苯扎林控釋片。實施例 7的甲基纖維素與乙基纖維素的重量比為2:3,實施例8的甲基纖維素與乙基纖維素的重量 比為1 :1，實施例9的甲基纖維素與乙基纖維素的重量比為1 :2,實施例10的甲基纖維素與 乙基纖維素的重量比為2 :1，實施例11的甲基纖維素與乙基纖維素的重量比為3 :2。
[0019] 試驗例2實施例7-11所得的鹽酸環(huán)苯扎林控釋片體外釋放度測定 測定方法同試驗例1。測定結(jié)果見表4。
[0020] 從表2可知，實施例7的鹽酸環(huán)苯扎林控釋片在12小時內(nèi)勻速、緩慢釋放，在第12 小時釋放度最高，說明生物利用度較高，說明當甲基纖維素與乙基纖維素的重量之比為2:3 時，所制得的鹽酸環(huán)苯扎林控釋片的控釋效果最好。
【主權(quán)項】
1. 一種控釋片劑，其中活性成分為鹽酸環(huán)苯扎林，其特征為由含藥片芯和包裹在其外 包衣膜層組成，所述含藥片芯包括鹽酸環(huán)苯扎林、填充劑和滲透壓活性物質(zhì)，所述包衣膜層 包括控釋材料、增塑劑和致孔劑，其特征在于，按重量份數(shù)比記，各組分含量為： 鹽酸環(huán)苯扎林 10-20份 填充劑 50-65份 滲透壓活性物質(zhì)5-10份 控釋材料 20-40份 增塑劑 3-8份 致孔劑 2-6份 乙醇 適量。2. 按照權(quán)利要求1所述的鹽酸環(huán)苯扎林控釋片，其特征在于：按重量份數(shù)比記，各組分 含量為： 鹽酸環(huán)苯扎林 15份 填充劑 58份 滲透壓活性物質(zhì)8份 控釋材料 30份 增塑劑 5份 致孔劑 3份 乙醇 適量。3. 按照權(quán)利要求2所述的鹽酸環(huán)苯扎林控釋片，其特征在于：所述填充劑為乳糖或可 壓性淀粉中的至少一種；所述滲透壓活性物質(zhì)為氯化鉀；所述控釋材料為甲基纖維素、乙 基纖維素和乙基醋酸纖維素中的至少一種；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯；所述致孔劑 為聚乙二醇4000。4. 按照權(quán)利要求3所述的鹽酸環(huán)苯扎林控釋片，其特征在于：所述控釋材料為甲基纖 維素和乙基纖維素，二者重量比為2:3。5. 制備權(quán)利要求1-5任一項所述的鹽酸環(huán)苯扎林控釋片的方法，包括以下步驟： (1) 按重量份數(shù)比取鹽酸環(huán)苯扎林、填充劑與滲透壓活性物質(zhì)混合均勾，以85%乙醇為 粘合劑，制成軟材，18~24目篩制粒，干燥后壓片，得到含藥片芯； (2) 用80%的乙醇溶解控釋材料、增塑劑和致孔劑，制成控釋包衣液； (3) 將配好的控釋包衣液均勻噴灑在步驟（1)制備好的含藥片芯表面，干燥后得到鹽 酸環(huán)苯扎林控釋片。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種鹽酸環(huán)苯扎林控釋片的制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明所述的鹽酸環(huán)苯扎林控釋制劑，由含藥片芯和包裹在其外包衣膜層組成，所述含藥片芯包括鹽酸環(huán)苯扎林、填充劑和氯化鈉，所述包衣膜層包括控釋材料、增塑劑和致孔劑，制備時在含藥片芯外裹上包衣膜層即得。其中主要成分鹽酸環(huán)苯扎林具有緩解肌肉痙攣及其伴隨的骨骼肌劇烈疼痛等作用，本發(fā)明藥物可緩慢、勻速釋放，達到長效、增加療效的目的，也可在維持同等藥效時降低給藥量，從而減少服用藥物給患者帶來的副作用，且制備工藝簡單，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。
【IPC分類】A61K47/38, A61P29/00, A61P21/02, A61K9/36, A61K31/135
【公開號】CN105395512
【申請?zhí)枴緾N201510889089
【發(fā)明人】王明剛, 陳陽生, 任莉, 孫桂玉, 劉曉霞, 翟翠云, 汪泓
【申請人】青島正大海爾制藥有限公司
【公開日】2016年3月16日
【申請日】2015年12月7日