治療關(guān)節(jié)炎的方法
【專利說明】治療關(guān)節(jié)炎的方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年7月5日提交的美國申請第61/668,446號及2013年3月15 日提交的美國申請第61/791，650號的權(quán)益，這些申請的全部公開內(nèi)容均援引加入本文中。
【背景技術(shù)】
[0003] 骨關(guān)節(jié)炎（0A)為最常見類型的關(guān)節(jié)炎且為造成失能的主要原因。其為非炎性退 行性關(guān)節(jié)病，特征為關(guān)節(jié)軟骨漸進性損失、軟骨下骨硬化、骨贅形成、滑膜變化及滑液體積 增加（伴隨粘度降低和由此所致的潤滑特性改變）。
[0004] 類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA)為病因不明的慢性全身性炎性疾病。遺傳、環(huán)境、激素、免疫 及感染因素均可起到重要作用。此病狀的標志特征為影響手及足的持久對稱的多關(guān)節(jié)炎， 不過任何由滑膜內(nèi)襯的關(guān)節(jié)均可被累及。這歸因于炎癥細胞在滑膜襯里中的累積及增殖 (稱為滑膜炎）。器官（諸如皮膚、心臟、肺及眼）的關(guān)節(jié)外累及可能是顯著的。
[0005] 關(guān)節(jié)內(nèi)（IA)藥物注射為有吸引力的用于治療關(guān)節(jié)炎（包括0A及RA)的治療方 法。認為市場上的各種類固醇及透明質(zhì)酸制劑是有效的，但它們需要頻繁的IA注射且僅提 供短期的癥狀緩解。其他需要大孔針進行IA注射的晶體懸浮液制劑不適于治療小的關(guān)節(jié) 且可產(chǎn)生晶體誘發(fā)的滑膜炎?？捎玫娜硇灾委熞嗑哂腥秉c，最顯著地為副作用。
[0006] 考慮到以上概述的不足，需要用于治療關(guān)節(jié)炎的方法，其IA注射不太頻繁和/或 較長期地緩解疼痛。本文公開的方法滿足此需要以及其他重要需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本文所用的術(shù)語"本發(fā)明（invention、theinvention、thisinvention及the presentinvention) "意欲泛指本專利申請及隨附權(quán)利要求的所有主題。含有該術(shù)語的陳 述應(yīng)被理解為不限制本文所述的主題或不限制隨附專利權(quán)利要求的含義或范圍。本發(fā)明 內(nèi)容為本發(fā)明的各個方面的高階概述，且引入一些將在以下詳細說明部分進一步描述的概 念。本
【發(fā)明內(nèi)容】
既不欲確認所要求保護的主題的關(guān)鍵或基本特征，亦不欲獨立用于確定所 要求保護的主題的范圍。所述主題應(yīng)通過參考整個說明書的適當部分、任何或所有附圖及 每一項權(quán)利要求來理解。
[0008] 本發(fā)明涉及治療關(guān)節(jié)炎的方法，其包括向需要這種治療的個體關(guān)節(jié)內(nèi)注射持續(xù)釋 放組合物，藉此減輕所述個體中的關(guān)節(jié)炎癥狀。本發(fā)明對于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎特別有用。
[0009] 本發(fā)明的持續(xù)釋放組合物包含脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體包含：(a) -種磷脂或多種磷 脂的混合物，及膽固醇；及（b)治療劑或其藥學上可接受的鹽，其中所述脂質(zhì)體處于水性懸 浮液中。所述持續(xù)釋放組合物可通過將脂質(zhì)混合物（lipidcake)與治療劑混合來制備。
【附圖說明】
[0010] 圖1為顯示4組大鼠在各組各自經(jīng)受生理鹽水、游離地塞米松磷酸鈉（DSP)或持 續(xù)釋放組合物的單次IA注射后的體重變化的線圖。
[0011] 圖2為顯示4組大鼠在各組各自經(jīng)受生理鹽水、游離DSP或持續(xù)釋放組合物的單 次IA注射后的臨床目測關(guān)節(jié)炎評分變化的線圖。
[0012] 圖3為顯示4組大鼠在各組各自經(jīng)受生理鹽水、游離DSP或持續(xù)釋放組合物的單 次IA注射后的右踝體積變化的線圖。
[0013] 圖4為顯示4組大鼠在各組各自經(jīng)受生理鹽水、游離DSP或持續(xù)釋放組合物的單 次IA注射后的左踝體積變化的線圖。
[0014] 圖5為顯示3組大鼠在游離DSP或持續(xù)釋放組合物的四次每日一次（daily)IA注 射后的體重變化的線圖。
[0015] 圖6為顯示3組大鼠在各組各自經(jīng)受游離DSP或持續(xù)釋放組合物的四次每日一次 IA注射后的臨床目測關(guān)節(jié)炎評分變化的線圖。
[0016] 圖7為顯示3組大鼠在各組各自經(jīng)受游離DSP或持續(xù)釋放組合物的四次每日一次 IA注射后的右踝體積變化的線圖。
[0017] 圖8為顯示3組大鼠在各組各自經(jīng)受游離DSP或持續(xù)釋放組合物的四次每日一次 IA注射后的左踝體積變化的線圖。
[0018] 圖9為顯示3組大鼠在游離吲哚美辛或吲哚美辛持續(xù)釋放組合物的五次每日一次 IA注射后的體重變化（圖a)及臨床關(guān)節(jié)炎評分變化（圖b)的線圖。第一個箭頭（第19 日）指示第一次吲哚美辛每日一次IA給藥，且第二個箭頭（第23日）指示最后一次吲哚 美辛每日一次IA給藥。
[0019] 圖10為顯示3組大鼠在游離依那西普或依那西普持續(xù)釋放組合物的兩次IA注射 后的體重變化（圖a)及臨床關(guān)節(jié)炎評分變化（圖b)的線圖。第一個箭頭（第23日）指 示第一次依那西普IA給藥，且第二個箭頭（第26日）指示第二次依那西普IA給藥。
[0020] 圖11為顯示3組大鼠在游離甲氨蝶呤或甲氨蝶呤持續(xù)釋放組合物的兩次IA注射 后的體重變化（圖a)及臨床關(guān)節(jié)炎評分變化（圖b)的線圖。第一個箭頭（第23日）指 示第一次甲氨蝶呤IA給藥，且第二個箭頭（第26日）指示第二次甲氨蝶呤IA給藥。
[0021] 發(fā)明的詳細說明
[0022] 如本文所公開，發(fā)現(xiàn)向個體IA給藥有效量的本文描述的持續(xù)釋放組合物可有利 地減輕所述個體的關(guān)節(jié)炎的體征和/或癥狀。亦發(fā)現(xiàn)本文公開的關(guān)節(jié)炎治療可需要較不頻 繁的IA注射（與先前已知的治療相比）。亦發(fā)現(xiàn)本文公開的關(guān)節(jié)炎治療比先前已知的治療 更長期地緩解疼痛。這些發(fā)現(xiàn)在本文描述的用于治療關(guān)節(jié)炎的方法、組合物及藥物中以及 在用于治療關(guān)節(jié)炎的組合物的用途中有所體現(xiàn)。
[0023]
[0024] 如上文以及在整個公開內(nèi)容中所使用，除非另外有所指明，以下術(shù)語應(yīng)被理解為 具有以下含義。
[0025] 除非上下文另外清楚地指明，如本文所用，單數(shù)形式"一（a/an) "及"所述"包括復(fù) 數(shù)的引述。
[0026] 如本文所用，術(shù)語"脂質(zhì)體（liposome/liposomes) "及相關(guān)術(shù)語包括多囊泡脂質(zhì)體 (MVL)、多層囊泡（MLV)或者小或大的單層囊泡（ULV)。脂質(zhì)體為納米尺寸的且包含形成粒 子的組分及載運藥劑的組分。所述形成粒子的組分形成封閉的脂質(zhì)屏障，其基本上不含諸 如三酸甘油酯的中性脂質(zhì)。在某些實施方案中，所述形成粒子的組分中存在少于約〇. 1 %的 中性脂質(zhì)。在其他實施方案中，所述形成粒子的組分中無中性脂質(zhì)。所述載運藥劑的組分 包含大量水性介質(zhì)，其基本上不含諸如三酸甘油酯的中性脂質(zhì)、非水相（油相）、水-油乳液 或含有非水相的其他混合物。
[0027] 如本文所用，術(shù)語"有效量"系指持續(xù)釋放組合物足以減輕關(guān)節(jié)炎的癥狀和/或體 征（諸如疼痛及關(guān)節(jié)強直）的劑量。
[0028] 如本文所用，術(shù)語"治療（treating或treatment) "或"被治療的（treated) "包 括預(yù)防性（例如防治性）、緩解性及治愈性的方法、用途或結(jié)果。術(shù)語"治療（treatment或 treatments) "亦可指組合物，諸如藥物組合物，或者藥物。
[0029] 在本申請中，治療意指減輕或延緩關(guān)節(jié)炎的一或多種影響或癥狀的方法。治療亦 可指減羥基礎(chǔ)病因而非僅僅癥狀的方法。治療可為任何減輕且可以為，但不限于：關(guān)節(jié)炎、 關(guān)節(jié)炎的體征或癥狀的完全消除。治療可包括如通過已知技術(shù)所檢測的關(guān)節(jié)炎的完全好 轉(zhuǎn)。存在用來檢測關(guān)節(jié)炎及其癥狀的本領(lǐng)域中公認的方法。它們包括，但不限于：例如放射 檢查、關(guān)節(jié)吸引術(shù)、血液測試（例如檢測類風濕因子或抗CCP測試）或MRI。舉例而言，若個 體的關(guān)節(jié)炎的一或多種癥狀與治療之前的所述個體或?qū)φ諅€體相比減輕約10%，則認為所 公開的方法為一種治療。因此，所述減輕可為約1〇%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、 80 %、90 %、100 %或其間的任何減輕量。
[0030] 如本文所用，預(yù)防（prevent、preventing或prevention)意指阻止、延緩、防止、 避免、預(yù)先阻止、終止或阻礙關(guān)節(jié)炎發(fā)作、發(fā)生、嚴重性或復(fù)發(fā)的方法。舉例而言，若易患關(guān) 節(jié)炎的個體與易患關(guān)節(jié)炎且未接受本文公開的治療的對照個體相比，關(guān)節(jié)炎的發(fā)作、發(fā)生、 嚴重性或復(fù)發(fā)或關(guān)節(jié)炎的一或多種癥狀（例如疼痛、僵硬、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎癥或關(guān)節(jié)觸痛）減 輕或延緩，則認為所公開的方法為一種預(yù)防。若易患關(guān)節(jié)炎的個體在接受本文公開的治療 后與所述個體在接受治療之前的進展相比，關(guān)節(jié)炎的發(fā)作、發(fā)生、嚴重性或復(fù)發(fā)或關(guān)節(jié)炎的 一或多種癥狀減輕或延緩，則亦認為所公開的方法為一種預(yù)防。因此，關(guān)節(jié)炎的發(fā)作、發(fā)生、 嚴重性或復(fù)發(fā)的減輕或延緩可為約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、 100 %或其間的任何減輕量。
[0031] 術(shù)語"個體"可指患有關(guān)節(jié)炎的脊椎動物或被認為需要關(guān)節(jié)炎治療的脊椎動物。個 體包括溫血動物，諸如哺乳動物，諸如靈長類動物，且更優(yōu)選為人類。非人類靈長類動物亦 為個體。術(shù)語個體包括家養(yǎng)動物（諸如貓、狗等）、家畜（例如牛、馬、豬、綿羊、山羊等）及 實驗動物（例如小鼠、兔、大鼠、沙鼠、天竺鼠等）。因此，本文涵蓋獸醫(yī)學用途及醫(yī)藥制劑。 術(shù)語"關(guān)節(jié)炎"系指涉及一或多個關(guān)節(jié)的炎癥的關(guān)節(jié)病癥或病狀。如本文所用，術(shù)語"關(guān)節(jié) 炎"涵蓋多種類型及亞型的各種已知或未知病源及病因的關(guān)節(jié)炎，包括，但不限于：類風濕 性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、銀肩病關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎及狼瘡相關(guān)的關(guān)節(jié)炎。
[0032] 脂質(zhì)混合物
[0033] 用于本文描述的關(guān)節(jié)炎治療的脂質(zhì)混合物含有塊狀、薄膜或粉末形式的固體脂質(zhì) 混合物（lipidmixture) 〇
[0034] 在某些實施方案中，磷脂及膽固醇，或者多種磷脂的混合物及膽固醇在進一步加 工成脂質(zhì)混合物之前預(yù)先形成脂質(zhì)體。
[0035] 在某些實施方案中，磷脂及膽固醇，或者多種磷脂的混合物及膽固醇在進一步加 工成脂質(zhì)混合物之前不預(yù)先形成脂質(zhì)體。
[0036