6. 88(s，1H)，6· 40(s，1H)，5· 00(d，1H)，4· 77(t，1H)，4· 23(m，1H)，3· 80(m，1H)，3· 75(s，3H)， 2. 90 (m，1H)，2. 78 (m，2H)，2. 60 (dd，1H)，2. 20 (m，1H) ·
[0042] 步驟 C : 2- ((3S) -7- (2'，6' -二甲基-[1，Γ -聯(lián)苯]-3-基）-3, 5, 6, 7-四氫-2H-呋 喃并[3, 2-g]色烯-3-基）乙酸甲酯·
[0044] 向（2,6-二甲基苯基）硼酸（22mg，0. 15mmol)，2-((3S)-7-(3-溴代苯 基）-3,5,6,7_四氫-2H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-基）乙酸甲酯（40mg，0. lOmmol)，和四 (三苯基膦）鈀（0) (5. 7mg，5. 0 μπιο?)的氮?dú)獯祾叩募妆剑?· 50mL)溶液中添加 KC0溶液 (2N在水中，0. lmL，0. 20mmol)。在加熱塊上將所得混合物加熱至100°C。在12h之后，將該 反應(yīng)冷卻至室溫，然后傾倒入NHCl(sat，aq，10mL)中并用EA(2x 10mL)萃取。將合并的有 機(jī)層干燥（MgSO)并濃縮。通過HPLC(ISC0 0至50%Et0Ac/HeX)純化所得殘余物以提供標(biāo) 題化合物。
[0045] 4 MlR(500MHz，CDC13) δ 7. 50-7. 40(m，2H)，7. 22-7. 10(m，5H)，6. 85(s，1H)， 6· 40 (s，1H)，5· 10 (d，1H)，4· 75 (t. 1H)，4· 22 (t，1H)，3· 81 (m，1H)，3· 75 (s，3H)，2· 92 (m，1H)， 2. 75 (m，2H)，2. 60 (m，1H)，2. 22 (m，1H)，2. 10 (m，1H)，2. 05 (d，6H) ·
[0047] 向 2-((3S)-7-(2'，6'_二甲基-[1，Γ-聯(lián)苯]-3-基）-3,5,6,7-四氫-2H-呋 喃并[3, 2-g]色烯-3-基）乙酸甲酯（40mg，0· 093mmol)的THF/水/MeOH溶液中添加 Li0H(22. 35mg，0. 933mmol)。然后，在加熱塊上將該混合物加熱至60°C。在12h之后，將該反 應(yīng)混合物傾倒入IN HCl(lOmL)中并用Et0Ac(2x 10mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥（MgSO) 并濃縮。通過HPLC(ISC0, 24g，0至100% EA/hex)純化所得殘余物以提供標(biāo)題化合物。
[0048] 4 NMR(500MHz，CDC13) δ 7. 49-7. 40(m，2H)，7· 21-7. 10(m，5H)，6. 90(s，1Η)，6· 40 (s，1Η)，5· 10(d，1H)，4· 78(t，1H)，4· 29(t. 1H)，3· 80(m，1Η)，2· 95(m，1H)，2· 82(dd，1H)， 2. 75 (dt，1H)，2. 64 (m，1H)，2. 22 (m，1H)，2. 08 (m，1H)，2. 02 (d，6H) ·
[0049] 將制備得到的組分I和II，按照如下劑量復(fù)配得到所述抗糖尿病的口服藥物組合 物：
[0050] (1) 15mg 的 5- (3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑 烷-3-酮鉀鹽
[0051]
[0052] (2)30mg 的 2-((3S)-7-(2'，6' -二甲基-[1，Γ -聯(lián)苯]-3-基）-3,5,6,7_ 四 氫-2H-呋喃并[3, 2-g]色烯-3-基）乙酸
[0054] (3)268mg微晶纖維素，
[0055] (4) 20mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和
[0056] (5)5mg 硬脂酸鎂。
[0057] 將11周齡的成年雄性C57BL ob/ob小鼠以6只/籠圈養(yǎng)在逆向光循環(huán)室內(nèi)（從 6:00p. m.到6:00a. m.光照），隨意食用Purina嚙齒動(dòng)物食料和飲水。在第1天，在8:00am 取尾血樣品，測定血漿葡萄糖水平。將動(dòng)物隨機(jī)分入對照組和化合物組。將各組的血漿葡 萄糖水平的平均值進(jìn)行匹配。然后給動(dòng)物口服施用溶媒（具有0.2%吐溫-80的0.5%羧 甲基纖維素）或在溶媒中的化合物（30mg/kg)。每日對小鼠給藥，總計(jì)3天。在第4天， 取基礎(chǔ)血樣。米用YSI2700雙通道生化分析儀（YellowSprings Instrument Co.，Yellow Springs，OH)分析血漿樣品的葡萄糖濃度，采用ELISA測定法測定胰島素濃度。測試結(jié)果 表明，其葡萄糖濃度為80-120mg/dL，其胰島素濃度：4. 4~8. 0mm〇l/L。
[0058] 對比例1
[0059] 含100mg的組分I，不含組分II，其余條件不變，其葡萄糖濃度與胰島素濃度均在 實(shí)施例1的范圍內(nèi)。
[0060] 對比例2
[0061] 含50mg的組分I，不含組分II，其余條件不變，其葡萄糖濃度大于150mg/dL。
[0062] 對比例3
[0063] 含100mg的組分II，不含組分I，其余條件不變，其葡萄糖濃度與胰島素濃度均在 實(shí)施例1的范圍內(nèi)。
[0064] 對比例4
[0065] 含50mg的組分II，不含組分I，其余條件不變，其葡萄糖濃度大于150mg/dL。
[0066] 上述實(shí)施例及對比例說明，本發(fā)明所述的抗糖尿病的口服藥物組合物，其通過兩 種不同類型活性物的復(fù)配，在達(dá)到相同的治療效果的前提下，將藥物的活性物的使用量降 低至少1/2,本發(fā)明采用的兩種活性物單獨(dú)使用時(shí)，在同等含量范圍內(nèi)，無法將血液中的葡 萄糖降低到本發(fā)明的正常范圍內(nèi)，證明本發(fā)明采用的兩種活性物之間產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。
[0067] 申請人聲明，本發(fā)明通過上述實(shí)施例來說明本發(fā)明的抗糖尿病的口服藥物組合 物，但本發(fā)明并不局限于上述特定組分及配方，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細(xì)組分 及配方才能實(shí)施。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的任何改進(jìn)，對本發(fā)明產(chǎn)品 各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公 開范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗糖尿病的口服藥物組合物，其包括如下組分： (1) 10-20mg的5- (3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮 鉀鹽(2) 20-30mg的 2-((3S)-7-(2'，6' -二甲基-[1，Γ-聯(lián)苯]-3-基）-3,5,6,7_ 四 氫-2H-呋喃并[3, 2-g]色烯-3-基）乙酸(3) 200-300mg微晶纖維素， (4) 10-25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和 (5)l-8mg硬脂酸鎂。2. 如權(quán)利要求1所述的抗糖尿病的口服藥物組合物，其特征在于，所述 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽與 2-((3S)-7-(2'，6' -二甲基-[1，Γ-聯(lián)苯]-3-基）-3,5,6,7_ 四氫-2H-呋喃并[3,2-g] 色烯-3-基）乙酸的比例小于1。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗糖尿病的藥物組合物，其包括如下組分：(1)10-20mg的5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽，(2)20-30mg的2-((3S)-7-(2’,6’-二甲基-[1,1’-聯(lián)苯]-3-基)-3,5,6,7-四氫-2H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-基)乙酸，(3)200-300mg微晶纖維素，(4)10-25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和(5)1-8mg硬脂酸鎂其通過兩種不同類型活性物的復(fù)配，在達(dá)到相同的治療效果的前提下，將藥物的活性物的使用量降低至少1/2。
【IPC分類】A61P3/10, A61K47/38, A61K31/433, A61K31/352
【公開號(hào)】CN105287531
【申請?zhí)枴緾N201510764566
【發(fā)明人】朱忠良
【申請人】朱忠良
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年11月11日