甲醛溶于有機溶劑制備的獸藥的制作方法
【專利說明】甲醛溶于有機溶劑制備的獸藥
[技術(shù)領(lǐng)域]
[0001] 本發(fā)明涉及一種獸藥。尤其是涉及將甲醛溶于有機溶劑制備的獸藥。
[【背景技術(shù)】]
[0002] (一）甲醛在防治動物疾病中的已有應(yīng)用
[0003] 1.《中國獸藥典》收載的"甲醛溶液"，為甲醛36% (g/g)以上水溶液，用途之一是 "作為動物胃腸道制酵內(nèi)服劑"，藥效機理是甲醛在靶動物消化腔道起到防腐消毒作用。
[0004] 2.近年，甲醛溶液被農(nóng)業(yè)院校獸醫(yī)專業(yè)教科書和動物醫(yī)藥學(xué)專業(yè)多種文獻(xiàn)等收載 或推介為動物尿素中毒內(nèi)服解毒劑，并被廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)臨床，其療效機理為甲醛與尿素 在動物胃里的中間產(chǎn)物--氨甲酰銨及進(jìn)一步生成的終毒物質(zhì)--氨反應(yīng)，使氨甲酰銨不 能生成氨，氨失去毒性作用。
[0005] 3.本申請人就甲醛應(yīng)用于獸藥制備方面申請的三個專利已先后被授權(quán)，它們及涉 及的疾病分別是：
[0006] ①專利號為Z L2004 1 0044353.8的《物質(zhì)甲醛在制備動物藥品中的用途》，涉及 細(xì)菌及病毒等病原微生物經(jīng)消化道感染引發(fā)的疾病。
[0007] ②專利號為Z L2004 1 0044354. 2的《物質(zhì)甲醛在制備動物中毒性疾病的藥品中 的用途》，涉及動物經(jīng)口染毒造成的中毒。
[0008] ③專利號為Z L2007 1 0188615. 1的《物質(zhì)甲醛在制備動物球蟲病藥品中的用 途》，涉及各種動物球蟲病。
[0009] (二）甲醛溶液本身及經(jīng)消化道給藥防治動物疾病具有嚴(yán)重缺點
[0010] 1.甲醛易在溶液中聚合
[0011] 甲醛溶液在< 16°c環(huán)境中貯存，里面的甲醛即要逐漸聚合，低于5°C，更要較快形 成肉眼可見的聚合而形成沉淀物。由此降低了藥用價值，嚴(yán)重時則不能使用。
[0012] 2.經(jīng)消化道給藥防治動物疾病具有嚴(yán)重缺點
[0013] ①給藥困難
[0014] 獸醫(yī)業(yè)內(nèi)常識：使用甲醛溶液為動物口服時，由于甲醛在其水溶液中呈現(xiàn)極強化 學(xué)性，發(fā)出動物難以接受的刺激性氣味和要對其上消化道上皮組織產(chǎn)生刺激作用。即使按 照獸藥典規(guī)定的用水以20倍稀釋，也必需強行灌服，很難操作并多引發(fā)豬及犬等嘔吐，并 時有造成它們的誤咽以致窒息而死亡。為馬、牛及體型較大的豬與羊等大中家畜內(nèi)服，雖然 可用胃管投胃，但必需獸醫(yī)或少有其他有經(jīng)驗的人員操作，且很麻煩、很費力。
[0015] 隨著國內(nèi)養(yǎng)殖業(yè)生產(chǎn)方式逐漸以專業(yè)化及工廠化為主體，防治動物疾病已多為群 體性給藥，這就要求利用內(nèi)服等經(jīng)消化道給藥的藥物能混入飼料或飲水。甲醛水溶液所具 有的不良?xì)馕都按碳ば裕蛊浠静贿m于經(jīng)消化道給藥用于當(dāng)代的動物疾病防治。
[0016] ②影響動物食欲等副作用較明顯
[0017] 如上述，國家獸藥典及獸醫(yī)專業(yè)有關(guān)教科書均指出：甲醛溶液作為動物胃腸道制 酵內(nèi)服劑的藥效機理，為所含甲醛在靶動物消化道中起到防腐消毒作用，即滅活了菌體結(jié) 構(gòu)蛋白及核酸而殺滅與抑制了致酵菌。該藥物對致酵菌產(chǎn)生這種程度作用，也必然同時、同 樣將消化道中許多有益共生菌殺死，還有對大量消化酶及胃腸黏膜細(xì)胞膜蛋白等的滅活， 會在一定程度上影響動物的食物消化及營養(yǎng)物質(zhì)吸收，使尤其是反芻動物等草食獸食欲下 降甚至廢絕。雖然動物的這些不良反應(yīng)可在較短時間內(nèi)自行消除而一般不對其健康造成明 顯影響，但也多要因此引起動物主人的擔(dān)憂及不悅。
[0018] 針對甲醛溶液作動物胃腸道制酵內(nèi)服藥，我國獸藥學(xué)資深專家朱模忠等主編的 《獸藥手冊》（北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2002)在第七章第三節(jié)制酵藥的該藥物部分中寫道： "由于本品刺激性強，并能殺滅多種細(xì)菌與纖毛蟲，破壞微生態(tài)平衡，動物用藥后要常伴發(fā) 消化不良或胃腸炎，……，因此，不宜將該藥物作為常規(guī)制酵劑用，更不能反復(fù)應(yīng)用"。
[0019] ③有效作用時間短及不易掌握劑量
[0020] 由于甲醛在水溶液中表現(xiàn)的極強化學(xué)性，使用甲醛溶液為動物口服后，甲醛迅速 與食糜里及內(nèi)組織表面的多種物質(zhì)反應(yīng)而濃度效應(yīng)很快下降，作用強度隨之減弱。如用于 治療禽類的嗉囊炎，少量投給即可達(dá)到用藥目的，而治療它們的盲腸與直腸球蟲病等發(fā)生 在后段胃腸道疾病，甲醛在發(fā)病部位形成的濃度自然要大為降低而難以形成確切療效。若 為保證在后部胃腸腔道中的藥效而增加劑量，即很有可能明顯地形成上述副作用。
[0021] (三）有機溶劑約束甲醛活性
[0022] 甲醛物質(zhì)的活性可被有機溶劑約束，兩種物質(zhì)形成的溶液與水混合后，其活性逐 漸表達(dá)出來（見薛廣波等主編的《現(xiàn)代消毒學(xué)》第二版，為北京人民軍醫(yī)出版社2007出版）。
[
【發(fā)明內(nèi)容】
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[0023](一）涉及獸藥的基本特征 [0024] 本發(fā)明所涉及獸藥為
[0025] ①含有甲醛的有機溶液制劑，藥理作用由甲醛產(chǎn)生。
[0026] ②應(yīng)用于發(fā)生在動物消化道或致病因子經(jīng)動物消化道吸收所引發(fā)的疾病。
[0027] ③給藥途徑為消化道。
[0028] 具體地說：
[0029] 1.甲醛及其溶劑
[0030] 本發(fā)明所涉及的甲醛，即指自然存在的，也包括從化合物與混合物中獲得的該物 質(zhì)。
[0031] 現(xiàn)市場上含有活性甲醛物質(zhì)的甲醛制劑，只有甲醛溶液（為相互區(qū)別，本文以下 稱此制劑為"甲醛水溶液"，將甲醛溶于有機溶劑制備的溶液稱為"甲醛有機溶液"）和不同 聚合度的多聚甲醛。由于甲醛與水為共沸物，利用現(xiàn)有技術(shù)，很難從此制劑中提取甲醛。所 以，制備本發(fā)明涉及藥物可直接使用的含甲醛物料，目前只有經(jīng)加熱較易溶于有機溶液的 低聚合度多聚甲醛。
[0032] 還有如本書[【具體實施方式】]部分中的"實施例4"，提出將工業(yè)生產(chǎn)流程中產(chǎn)生 的氣態(tài)甲醛使用有機溶液吸收，應(yīng)該是制備本發(fā)明所涉及藥物最有前瞻性的甲醛物質(zhì)來源 和生產(chǎn)方式。
[0033] 所有可用于獸藥制備并溶解甲醛的有機溶劑，如聚乙二醇（以下簡寫為PEG)、丙 二醇、丙三醇、乙三醇等醇類及多元醇和二甲基乙砜等。這些溶劑可單獨使用，也可同時使 用兩種或兩種以上此類溶劑的混合物。
[0034] 通過大量理論探討及實踐應(yīng)用，如本書[【具體實施方式】]部分中的各實施例，制備 本發(fā)明所涉及藥物的甲醛溶媒，優(yōu)選無藥物活性、易溶解甲醛并為其良好阻聚劑的各種分 子量PEG或其與另外有機溶劑混合物。下面的大多數(shù)內(nèi)容里，僅以使用低聚合度多聚甲醛 作為甲醛源和使用PEG為溶劑為例，解釋其中有代表性的主要問題。使用其它物料時可參 考。
[0035] 2.適用疾病
[0036] ①本書[【背景技術(shù)】]中的（一）"1"與"2"所述甲醛水溶液已有應(yīng)用疾病。
[0037] ②本書[【背景技術(shù)】]中的（一）"3"所述本申請人三個已有專利所涉及的疾病。
[0038] ③其它發(fā)生在消化道或致病因子經(jīng)消化道吸收所引發(fā)的非消化道疾病。
[0039] 3.給藥途徑
[0040] 口服（包括混飼及混水）、胃管投入、通過腹外向消化腔道注入以及直腸等消化道 途徑給藥。
[0041] (二）制備方法、工藝及安全生產(chǎn)措施等
[0042] 雖然可使用溶媒很多，但由于于本發(fā)明涉及藥物制備方法均較簡單。如片劑、顆粒 劑、丸劑、滴丸及微囊等的成型，具體實施本發(fā)明時可能存在的問題，用藥劑學(xué)等常識性知 識及現(xiàn)有技術(shù)均能解決。下面僅闡述其中較特殊的幾個問題，尤其側(cè)重溶解甲醛的工藝方 面。
[0043] 1.測定溶劑對甲醛物料溶解速率等
[0044] 單質(zhì)甲醛在醇等多種有機溶劑中的溶解度一般較高，所以，在一定條件下將低聚 合度多聚甲醛溶解于各種分子量聚乙二醇，都可使本發(fā)明所涉及藥物中的甲醛組分含量達(dá) 到下面"3.制劑成品中甲醛含量制定"所推薦量。對所用溶劑溶解低聚合度多聚甲醛的溶 解度，可參考生產(chǎn)廠家及相關(guān)資料提供的數(shù)據(jù)，也可自行實驗以確定制劑工藝。這些都是具 有一般化學(xué)知識及專業(yè)技術(shù)的人員很容易做到的。
[0045] 如我們使用PEG600溶解聚合度15左右的西班牙產(chǎn)多聚甲醛，經(jīng)實驗知道，80°C為 24h，120°C是 6h，150°C只需 30min 左右。
[0046] 2.低聚合度多聚甲醛中甲醛含量等的測定及處理
[0047] 甲醛具有的強聚合性及揮發(fā)性，使其在低聚合度多聚甲醛等含有該活性物質(zhì)的制 劑中，都要呈不同速率地聚合和含量的減少。所以，即使是同一廠家、同一批次產(chǎn)品，由于放 置時間及環(huán)境等不同，也會使其中的甲醛聚合度及含量發(fā)生變化。在制備本發(fā)明