治療b2-緩激肽受體介導(dǎo)的血管性水腫的方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】治療B2-緩激肽受體介導(dǎo)的血管性水腫的方法
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[0002] 本申請(qǐng)要求以2013年3月14日為提交日的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第61/786, 126號(hào) 的權(quán)益并依賴(lài)于該臨時(shí)申請(qǐng)，該臨時(shí)申請(qǐng)的全部公開(kāi)以引用方式并入本文。
[0003] 序列表
[0004] 本申請(qǐng)包含已以ASCII格式電子提交的序列表，并據(jù)此通過(guò)引用將該序列表整體 并入本文。在2014年3月11日創(chuàng)建的所述ASCII拷貝被命名為0138. 0001-PCT_SL.txt， 并且大小為494個(gè)字節(jié)。
[0005] 背景
[0006] 遺傳性血管性水腫（HAE)是一種罕見(jiàn)和潛在的威脅生命的遺傳性病狀。HAE癥狀 包括在不同的身體部位包括手、腳、臉、腸壁和呼吸道中水腫（腫脹）的發(fā)作。大部分HAE患 者（患有I型HAE和II型HAE的那些）具有在控制血蛋白、C1酯酶抑制劑（C1-INH)的基 因中的缺陷?；蛉毕輰?dǎo)致產(chǎn)生不足的（I型HAE)或無(wú)功能的（II型HAE)C1-INH蛋白質(zhì)。 引起I型HAE和II型HAE的與C1-抑制劑有關(guān)的遺傳缺陷是常染色體顯性的。然而，缺乏 HAE的家族史并不排除HAE診斷。據(jù)報(bào)道，有多達(dá)20%的HAE病例來(lái)自在孕期患有C1-抑 制劑基因的自發(fā)突變的患者。
[0007] 正常的C1-INH蛋白質(zhì)有助于調(diào)節(jié)參與疾病戰(zhàn)斗、炎癥性響應(yīng)和凝血的基于血液 的系統(tǒng)的復(fù)雜的生化相互作用。由于有缺陷的C1-INH蛋白質(zhì)不能充分執(zhí)行其調(diào)節(jié)職能，可 能會(huì)發(fā)生生化不平衡，并產(chǎn)生不必要的誘導(dǎo)毛細(xì)管釋放流體進(jìn)入周?chē)M織、從而導(dǎo)致水腫 的肽。
[0008] 盡管HAE的大多數(shù)發(fā)作自發(fā)地發(fā)生，但是焦慮、應(yīng)力、輕微創(chuàng)傷、手術(shù)、疾病已被描 述為觸發(fā)者。未經(jīng)治療的平均HAE發(fā)作持續(xù)24到72小時(shí)，但一些殘留的腫脹可以持續(xù)長(zhǎng) 達(dá)3天或更長(zhǎng)時(shí)間。根據(jù)水腫的位置，四肢的腫脹可以是痛苦且讓人類(lèi)衰弱。涉及面部和/ 或咽喉的發(fā)作被認(rèn)為是醫(yī)療急診緊急事件，原因是咽喉的腫脹可以封閉呼吸道并且因室息 而導(dǎo)致死亡。腹部發(fā)作引起劇烈疼痛、惡心、嘔吐、脫水和水性腹瀉。此外，腹部發(fā)作可能相 似于外科急腹癥，并且許多患者一直經(jīng)受著不必要的探查術(shù)。
[0009] C1-抑制劑的缺陷導(dǎo)致血漿激肽釋放酶活化，這導(dǎo)致血管活性肽緩激肽的產(chǎn)生。 緩激肽（BK)是一種血管活性九肽，H-Arg-Pr〇-Pr〇-Gly-Phe-Ser-Pr〇-Phe_Arg-〇H(SEQID N0:1)，在組織中局部形成，往往響應(yīng)于創(chuàng)傷。兩種類(lèi)型的受體BK(B1和B2)在哺乳動(dòng)物中 被識(shí)別。由B 2-緩激肽受體介導(dǎo)的BK行為是重要的生理功能，例如增加血管滲透率、調(diào)節(jié) 炎癥性響應(yīng)和疼痛，并誘導(dǎo)血管活性作用（血管舒張，血管收縮）。多余的緩激肽導(dǎo)致炎癥， 例如腫脹、發(fā)紅、過(guò)熱和疼痛。
[0010] 緩激肽造成HAE的臨床癥狀，導(dǎo)致增加的血管滲透率、血管舒張和內(nèi)臟平滑肌的 收縮。因此，在刺激因素之后，定量或定性地缺乏C1-INH導(dǎo)致緩激肽生產(chǎn)的調(diào)節(jié)不足和增 加的血管滲透率。流體的外滲導(dǎo)致非瘙癢性水腫。由于高分子量激肽原已經(jīng)耗盡并且緩激 肽降解，水腫開(kāi)始消退并且流體被淋巴系統(tǒng)吸收。
[0011] B2-緩激肽受體的肽拮抗劑和非肽拮抗劑在本領(lǐng)域中已有描述。Firazyr i:(注射 的艾替班特）是由十種是B2-緩激肽受體的選擇性和特異性拮抗劑的氨基酸組成的擬肽類(lèi) 藥物并已用于治療具有C1-酯酶抑制劑不足的成人類(lèi)中的HAE的急性發(fā)作。艾卡拉肽（商 品名Kalbitor?，研究性名稱(chēng)DX-88)是用于治療HAE的急性發(fā)作的藥物。它是蛋白質(zhì)激肽 釋放酶和60-氨基酸多肽的抑制劑。另外，純化的人類(lèi)C1-抑制劑（C1INHRP)或重組人類(lèi) C1-抑制劑（rhClINH)已被用于治療HAE的急性發(fā)作。
[0012] 現(xiàn)有的治療方法存在缺點(diǎn)。C1-抑制劑替代產(chǎn)品必須在使用之前被重新復(fù)溶并靜 脈內(nèi)施用。采用C1-抑制劑產(chǎn)品的防治性治療需要每周兩次的靜脈內(nèi)施用，并且只是阻止 發(fā)作的~50%。雄激素被用于預(yù)防，但存在長(zhǎng)期副作用并且它們不推薦用于女性和兒童患 者。用于急性HAE發(fā)作的皮下（SC)治療的艾卡拉肽具有有記錄的過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，并且必 須由專(zhuān)業(yè)醫(yī)護(hù)人員在醫(yī)院環(huán)境下進(jìn)行施用。艾替班特（其已在美國(guó)被批準(zhǔn)用于HAE的急性 發(fā)作期間的皮下自施用）產(chǎn)生注射部位反應(yīng)。
[0013] 治療B2-緩激肽受體介導(dǎo)的血管性水腫的方法是可取的。使用小分子B2_緩激肽 受體拮抗劑的治療方法是令人類(lèi)感興趣的。用于治療B 2-緩激肽受體介導(dǎo)的血管性水腫的 口服療法也是可取的。
[0014] 概述
[0015] 某些實(shí)施方案涉及治療受試者中B2-緩激肽受體介導(dǎo)的血管性水腫的方法，所述 方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的組合物，所述組合物包含具有式（I)的化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中在施用所述化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑化物后，所述受試者中的血漿外滲減少，并且 式I是如下：
[0016]
[0017] 其中札是
[0018] H 〇
[0019] 其中私是
[0020]
[0021] 其中 R3是 Cl 或 CN;
[0022] 其中心是 [00231
[0024」
且
[0026] 其中R5選自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基組成的組。
[0027] -些實(shí)施方案涉及治療受試者中B2-緩激肽受體介導(dǎo)的血管性水腫的方法，所述 方法包括：
[0028] 向有需要的受試者施用治療有效量的組合物，從而減少所述受試者中的血漿外 滲，所述組合物包含具有式（II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、水合物或 溶劑化物
[0029]
[0030] 實(shí)施方案涉及治療受試者中B2_方法緩激肽受體介導(dǎo)的血管性水腫的方法，所述 方法包括：
[0031] 向有需要的受試者施用治療有效量的組合物，從而減少所述受試者中的血漿外 滲，所述組合物包含：
[0032] 11_((4_ 氯-3-(((4-(4_ 氟-1H-吡唑-1-基）_2_ 甲基喹啉-8-基）氧基）甲 基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羥基吡啶-3-甲腈；
[0033] (2E) -3- [6-(乙?；被┻拎?3-基]-N- {2- [ (2, 4-二氯-3- {[ (2-甲基喹 啉-8-基）氧基]甲基}苯基）（甲基）氨基]-2-氧代乙基}丙-2-稀酰胺；
[0034] (2E) -3- [6-(乙酰基氨基）吡啶-3-基]-N- {2- [ (2, 4-二氯-3- {[ (2-甲基喹 啉-8-基）氧基]甲基}苯基）氨基]_2_氧代乙基}丙_2_稀酰胺；
[0035] (2E) -N- {2- [ (4-氯-2-氰基-3- {[ (2-甲基喹啉-8-基）氧基]甲基}苯基）（甲 基）氨基]-2-氧代乙基}-3-[4-(三氟甲基）苯基]丙-2-烯酰胺；
[0036] N- [4-氯-2-氰基-3- [ (2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯基]-2-(乙基氨基甲 ?；被?N-甲基乙酰胺；
[0037] 2- (4-氨基丁基氨基甲?；被?N- [4-氯-2-氰基-3- [ (2-甲基喹啉-8-基） 氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺；
[0038] 4-[[2_[4_氯-2-氰基-N-甲基-3_[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯胺 基]-2-氧代乙基]氨基甲?；被鵠丁酸；
[0039] (E)-N-[2-[4-氯-2-氰基-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯胺 基]-2-氧代乙基]-3- (3-甲氧基苯基）丙-2-烯酰胺；
[0040] (E)-N-[2-[4-氯-2-氰基-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯胺 基]-2-氧代乙基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]丙-2-烯酰胺；
[0041] N- [2, 4-二氯-3- [ (2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯基]-2- [5- (2, 2-二甲基丙 ?；1_甲基吡咯-2-基]-N-甲基乙酰胺；
[0042] 4-[(E)-3-[[(Z)-3-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯基] 丙-2-烯基]氨基]-3-氧代丙-1-烯基]-N-甲基苯甲酰胺；
[0043] (E) -N-[2-[2, 4-二氯-N-甲基_3_[ (2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯胺 基]_2_氧代乙基]_3_苯基丙_2_稀酰胺鹽酸鹽；
[0044] 2-(5-苯甲?；?1-甲基吡咯-2-基）-N-[2, 4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基） 氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺；
[0045] (E) -3- (6-乙酰氨基吡啶-3-基）-N- [2- [2, 4-二氯-3- [ (2-甲基喹啉-8-基）氧 基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]丙-2-稀酰胺；
[0046] N-[2,4_二氯-3-[(2_甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基-2-[1_甲 基-5-(噻吩_2_幾基）吡略_2_基]乙酰胺；
[0047] 2-[5_(環(huán)己烷羰基）_1_甲基吡咯-2-基]-N_[2,4-二氯-3_[(2-甲基喹 啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺；
[0048] 2-[5-(4_氰基苯甲?；?1_甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹 啉-8-基）氧基甲基]苯基]乙酰胺；
[0049] 2- [5- (4-氰基苯甲?；?1H-吡咯-2-基]-N- [2, 4-二氯-3- [ (2-甲基喹 啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺；
[0050] N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基-2-[l-甲 基-5-(2-苯基乙?；┻谅訽2_基]乙酰胺；
[0051] 2-[5-(4_氨基苯甲?；?1_甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹 啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺；
[0052] N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基-3-[l-甲 基-5-(啦啶_3_幾基）啦略_2_基]丙酰胺；
[0053] 4-[(E)-3-[[2-[2,4_二氯-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯胺 基]-2-氧代乙基]氨基]-3-氧代丙-1-烯基]-N-甲基苯甲酰胺；
[0054] (E) -3- (6-乙酰氨基吡啶-3-基）-N- [2- [2, 4-二氯-N-甲基-3- [ (2-甲基喹 啉-8-基）氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]丙-2-稀酰胺；
[0055] N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基-3-[l-甲 基-5-(噻吩_2_幾基）啦略_2_基]丙酰胺；
[0056] 2-[5-(4_氰基苯甲?；?1_甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹 啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺；
[0057] 2-[5-(6-氰基吡啶-3-羰基）_1_甲基吡咯-2-基]-N-[2, 4-二氯-3-[(2-甲基 喹啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺；
[0058] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑化物。
[0059] 某些實(shí)施方案涉及包含治療有效量的具有式（I)或（II)的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體的口服制劑，其中所述治 療有效量介于所述口服制劑的約〇. 〇〇1重量％和約60重量％之間。
[0060] 某些實(shí)施方案涉及包含具有式（I)或（II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體 異構(gòu)體、水合物或溶劑化物的組合物用于制造用于治療和/或預(yù)防B 2-緩激肽受體介導(dǎo)的 血管性水腫的藥物的用途。
[0061] 附圖簡(jiǎn)述
[0062] 圖 1 描繪了 1_((4_ 氯-3-(((4-(4_ 氟-1H-吡唑-1-基）_2_ 甲基喹啉-8-基） 氧基）甲基）-6_甲基吡啶-2-基）甲基）-2_氧代-1，2-二羥基吡啶-3-甲腈（JSM1938/ HGT3711)的合成方案。
[0063] 圖2是顯示在靜脈內(nèi)施用1_((4_氯-3-(((4-(4_氟-1H-吡唑-1-基）_2_甲基 喹啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羥基吡啶-3-甲 腈（JSM1938/HGT3711)之后的C57BL/6J(野生型）小鼠中組織的伊文思藍(lán)濃度（yg/ mg) 土SEM(標(biāo)準(zhǔn)平均誤差）的圖。*針對(duì)媒介物的顯著性差異（p〈0. 05,相比對(duì)照組的采用 多個(gè)比較的Kruskal-Wallis單向AN0VA(Dunn' s方法），n = 8)。插圖顯示單個(gè)動(dòng)物的值 分布。
[0064] 圖3是顯示在口服施用1_((4_氯-3-(((4-(4_氟-1H-吡唑-1-基）_2_甲基喹 啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羥基吡啶-3-甲 腈（JSM1938/HGT3711)之后的C57BL/6J(野生型）小鼠中組織的伊文思藍(lán)濃度（yg/ mg) 土SEM(標(biāo)準(zhǔn)平均誤差）的圖。**針對(duì)媒介物的顯著性差異p〈0. 05，（Mann-Whitney秩 和檢驗(yàn)）JSM11938 = HGT3711 = 1-((4_ 氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基）-2_ 甲基喹 啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羥基吡啶-3-甲腈
[0065] 圖4是顯示在口服施用1-((4_氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基）-2_甲基喹 啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羥基吡啶-3-甲腈 (JSM1938/HGT3711)之后的C1-INH小鼠中的膀胱提取物的伊文思藍(lán)濃度（mg/mL) 土SEM的 圖。
[0066] 圖5是顯示在口服施用1_((4_氯-3-(((4-(4_氟-1H-吡唑-1-基）_2_甲基喹 啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羥基吡啶-3-甲腈 (JSM1938/HGT3711)之后的Cl-INH K0(敲除）小鼠中的膀胱提取物的伊文思藍(lán)濃度（mg/ mL) 土SEM 的圖。
[0067] 圖6是顯示1_( (4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基）-2-甲基喹啉-8-基） 氧基）甲基）-6_甲基吡啶-2-基）甲基）-2_氧代-1，2-二羥基吡啶-3-甲腈（JSM1938/ HGT3711)在人類(lèi)臍靜脈測(cè)定中的離體功效的結(jié)果的圖。
[0068] 圖7是顯示在口服施用1_((4_氯-3-(((4-(4_氟-1H-吡唑-1-基）_2_甲基喹 啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羥基吡啶-3-甲腈 (HGT3711)之后雌性⑶-1小鼠中的平均血漿濃度對(duì)時(shí)間的圖。
[0069] 圖8示出了在口服施用1_((4_氯-3-(((4-(4_氟-1H-吡唑-1-基）_2_甲基喹 啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羥基吡啶-3-甲腈 (HGT3711)之后雄性和雌性Wistar和Sprague-Dawley大鼠中的平均血漿濃度對(duì)時(shí)間（制 劑1-頂部；制劑2-底部）。
[0070] 圖9是顯示在以10mg/kg 口服施用之后雌性尤卡坦迷你豬中的 1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基）-2-甲基喹啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基 吡啶-2-基）甲基）_2_氧代-1，2-二羥基吡啶-3-甲腈（HGT3711)的個(gè)體血漿濃度（ng/ mL)對(duì)時(shí)間的圖（這應(yīng)該與后面的圖交換）？
[0071] 圖10示出了采用小鼠、大鼠、迷你豬和人類(lèi)肝細(xì)胞中溫育4小時(shí)的HGT3711的代 表性色譜圖。*HGT3711 (JSM11938)的HPLC保留時(shí)間為35分鐘。
[0072] 圖 11 描繪了 1_((4_ 氯-3-(((4-(4_ 氟-1H-吡唑-1-基）_2_ 甲基喹啉-8-基） 氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羥基吡啶-3-甲腈的代謝物的 結(jié)構(gòu)。
[0073] 詳細(xì)描述
[0074] 某些實(shí)施方案涉及通過(guò)施用治療有效量的包含8_(雜芳基甲氧基）喹啉或8_(芳 基甲氧基）喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑化物的組合物治療 B 2-緩激肽受體介導(dǎo)的血管性水腫（例如，遺傳性血管性水腫）的方法。這些化合物能夠作 為仏_緩激肽受體的選擇性調(diào)節(jié)劑（例如，拮抗劑）且在它們被施用后能夠使受試者中的 血漿外滲降低。
[0075] 本文提供的B2-緩激肽受體調(diào)節(jié)劑（例如，拮抗劑）可以表現(xiàn)出人類(lèi)匕_緩激肽 受體上的高活性（即，小于約5微摩爾的針對(duì)與標(biāo)記的緩激肽（BK)結(jié)合人類(lèi)仏-緩激肽受 體的競(jìng)爭(zhēng)的抑制常數(shù)（IC 5。)）或人類(lèi)B2-緩激肽受體上的非常高的活性（即，小于約50納 摩爾的針對(duì)與標(biāo)記的緩激肽（BK)結(jié)合人類(lèi)仏_緩激肽受體的競(jìng)爭(zhēng)的IC 5。)。在某些實(shí)施方 案中，這樣的調(diào)節(jié)劑表現(xiàn)出非人類(lèi)物種（例如，大鼠、小鼠、沙鼠、豚鼠、兔、犬、貓、豬或食蟹 猴）B 2-緩激肽受體上的高活性。
[0076] 可使用適當(dāng)?shù)捏w外測(cè)定評(píng)估B2-的活性緩激肽受體調(diào)節(jié)劑。例如，對(duì)B2-緩激肽受 體的調(diào)節(jié)劑的IC 5。值可經(jīng)由放射性配體結(jié)合測(cè)定確定。例如，本文提供的對(duì)B 2-緩激肽受 體的B2_緩激肽受體調(diào)節(jié)劑的抑制作用可經(jīng)由鈣動(dòng)員測(cè)定確定。B 2_緩激肽受體調(diào)節(jié)劑可 具有約5微摩爾或更低、約500nM或更低、約50nM或更低、約10nM或更低、或約1納摩爾或 更低在如上文提及的測(cè)定中的IC 5。（半最大抑制濃度）。在實(shí)施方案中，具有式（I)或（II) 的化合物對(duì)B2-緩激肽受體可以具有小于約50納摩爾、小于約10納摩爾或小于約5納摩 爾的針對(duì)與標(biāo)記的緩激肽結(jié)合人類(lèi)B 2-緩激肽受體的競(jìng)爭(zhēng)的半最大抑制濃度（IC5。）。
[0077] 某些實(shí)施方案包含施用包含與生理上可接受的載體或賦形劑組合的如本文所述 的至少一種B2-緩激肽受體調(diào)節(jié)劑的藥物組合物。還提供用于制備這樣的藥物組合物的方 法。這樣的組合物可用于治療B 2-緩激肽受體介導(dǎo)的血管性水腫（例如，HAE)。
[0078] 化合物通常如本文所述的使用標(biāo)準(zhǔn)命名。對(duì)于具有不對(duì)稱(chēng)中心的化合物，應(yīng)理解 (除非另有規(guī)定）所有的旋光異構(gòu)體及其混合物都被涵蓋。具有兩個(gè)或更多個(gè)不對(duì)稱(chēng)元素 的化合物也可