一種具有熱療/化療雙重作用的近紅外光刺激可控響應性光致熱微膠囊及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于光致熱微膠囊及其制備領域，特別涉及一種具有熱療/化療雙重作用的近紅外光刺激可控響應性光致熱微膠囊及其制備方法。
【背景技術】
[0002]癌癥嚴重威脅人類的健康，目前腫瘤治療方法中，化療應用較為廣泛?；熯^程需要藥物在特定的時間內以一定濃度富集在腫瘤處。但普通的化療治療周期長、藥物作用位置不集中、可控性差、其副作用大，難以滿足有效治愈癌癥的需求。為此，大量研究將重點集中在制備對外場刺激具有響應性的藥物載體材料。然而，這些外場刺激源往往需要大面積的刺激刺激范圍，容易產生副作用。近紅外光(NIR)從700到IlOOnm的波長范圍的光對水和/或生物組織的吸收極少，可以穿透皮膚組織達到深入病灶處，無副作用產生。因此，近紅外光熱治療腫瘤技術已經受到人們的廣泛關注。目前已開發(fā)的近紅外光熱材料包括貴金屬、碳材料及有機光熱材料，以及半導體光熱材料。為了進一步提高光熱治療效果，光熱/化療聯合治療技術備受關注，已開發(fā)出多種用于聯合治療試劑包括:聚苯胺/聚異丙基丙烯酰胺；金納米粒/聚異丙基丙烯酰胺-丙烯酸；石墨烯/ 二氧化硅/聚異丙基丙稀酰胺-丙稀酸(Nanotechnology 2014, 25, 495602 ；Nanoscale 2014, 6, 8743 ；Nat.Mater.2009，8，935 ；J.Am.Chem.Soc.2014，136，7317)然而這些聯合治療試劑對載入的藥物難以實現精確可控的釋放。為此，探索和開發(fā)一種具有近紅外光刺激可控響應的治療試劑，能夠對腫瘤進行有效的熱療/化療雙重治療，同時不產生副作用，大大提高了治療效率。從而具有更重要的應用價值。

【發(fā)明內容】

[0003]本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種具有熱療/化療雙重作用的近紅外光刺激可控響應性光致熱微膠囊及其制備方法，該方法可應用于對腫瘤細胞的有效消融，同時極大的降低副作用。
[0004]本發(fā)明的一種具有熱療/化療雙重作用的近紅外光刺激可控響應性光致熱微膠囊，所述微膠囊的化學式為ME02MA/ME02MA-co_0EGMA-CuS-D0X。
[0005]—種具有熱療/化療雙重作用的近紅外光刺激可控響應性光致熱微膠囊的制備方法，包括:
[0006](I)將十二烷基苯磺酸鈉和聚乙二醇二甲基丙烯酸酯溶解于去離子水中；其中，十二烷基苯磺酸鈉的濃度為1.5-1.8mm0l/L，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯的濃度為0.25-0.30mmol/L ；
[0007](2)將2-甲基-2丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯MEO2MA溶解于步驟⑴得到的溶液中，通入氮氣并升溫至60-90°C，加入引發(fā)劑，聚合反應4-6小時，離心，透析，得到聚甲基丙烯酸酯PMEO2MA微凝膠膠核溶液，即M膠核溶液；其中ME02MA在溶液中的濃度為20-25mmol/L；
[0008](3)在步驟⑵得到的M膠核溶液中加入ΜΕ02ΜΑ、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯0EGMA、乳化劑及交聯劑，通入氮氣升溫至60-90°C，加入引發(fā)劑，聚合反應6-8h，離心，透析，在M膠核外層形成P (ME02MA-co-0EGMA)聚合物外層MO殼層，得到聚乙二醇甲基丙烯酸酯ME02MA/ME02MA-co_0EGMA核殼結構微凝膠，即Μ/Μ0微凝膠；其中，MEO2MA與OEGMA的單體物質的量比為40-50:10-15，乳化劑的濃度為1.5-1.8mmol/L,交聯劑的濃度為0.5-0.Bmmol /I,；
[0009](4)在步驟(3)中所述的Μ/Μ0微凝膠溶液中加入五水硫酸銅常溫攪拌3_5小時；升溫至60-90°C后加入硫化銨溶液，攪拌條件下進行反應4-6小時；將所得溶液離心并用去離子水清洗，可得到納米硫化銅復合微凝膠材料ME02MA/ME02MA-co-0EGMA-CuS，即M/MO-CuS納米復合微凝膠；其中五水硫酸銅與硫化銨的質量比為3:1-3.5:1 ；Μ/Μ0微凝膠溶液與無水硫酸銅的物質的量比為10-30:1 ；
[0010](5)將鹽酸阿霉素溶解于含M/MO-CuS納米復合微凝膠的磷酸鹽緩沖溶液中，攪拌24-48小時；離心，透析，得到M/MO-CuS-DOX納米微膠囊，即MEO2MA/ME02MA-co-0EGMA-CuS-D0X可控響應性光致熱微膠囊；其中DOX與納米硫化銅復合微凝膠材料的質量比為1:100-1:10，DOX與M/MO-CuS納米復合物的物質的量比為1:10-100。
[0011]所述步驟(I)中十二烷基苯磺酸鈉作為乳化劑，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯作為交聯劑。
[0012]所述步驟(3)中乳化劑為十二烷基苯磺酸鈉。
[0013]所述步驟(3)中交聯劑為聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。
[0014]所述步驟(3)中MEO2MA 的濃度為 40-50mmol/L，OEGMA 的濃度為 10_15mmol/L。
[0015]所述步驟(2)和步驟(3)中引發(fā)劑均為過硫酸鉀。
[0016]所述步驟⑵和步驟(3)中引發(fā)劑的濃度為0.5-0.7mmol/L0
[0017]所述步驟(4)五水硫酸銅于常溫下加入溶液中，并常溫攪拌3-5小時，目的是為了讓Cu2+以配位作用的方式吸附于Μ/Μ0微凝膠中。
[0018]所述步驟(4)中加入硫化銨溶液后攪拌的速度為300rpm。
[0019]所述步驟(5)中攪拌的速度為lOOrpm。
[0020]所述步驟(5)中離心，透析去除未包載的鹽酸阿霉素D0X。
[0021]所述步驟(5)中的得到的可控響應性光致熱微膠囊應用于近紅外光熱治療，藥物的可控釋放，腫瘤的熱/化療。
[0022]本發(fā)明的制備方法具有成本低廉、反應條件溫和、可控性強、光熱轉換納米粒子粒徑小且分布均勻等特點。通過該種方法制備的具有光熱可控響應性的微膠囊材料在近紅外光照射下，可在25-57°C的溫度范圍可控升溫，于病灶處產生熱療效果；同時，在溫度控制下，微凝膠材料體積發(fā)生收縮，將包載的藥物可控釋放于病灶處，達到熱療/化療雙重治療效果。
[0023]有益效果
[0024](I)本發(fā)明制備了具有熱療/化療雙重作用的近紅外光刺激可控響應性光致熱微膠囊材料，該材料在近紅外光照射下，微膠囊中光熱轉換納米粒子升高溫度，于病灶處產生熱療效果；同時，在溫度控制下微凝膠發(fā)生可控體積收縮，將內部包載的藥物可控的釋放出來，于病灶處產生化療效果；
[0025](2)本發(fā)明采用先制備核殼結構微凝膠，再于微凝膠中原位生長光熱轉換納米粒子的制備方案，并且使用低溫水熱法制備光熱轉換納米粒子，可以使光熱轉換納米粒子獲得更小的粒徑、更高的比表面積以及更好的分布均勻性，從而可有效提高納米粒子的光熱轉換效率；
[0026](3)本發(fā)明制備的近紅外光刺激可控響應性光致熱微膠囊材料帶來的熱/化療雙重作用可有效對腫瘤細胞進行可控的消融，并可通過調節(jié)激光強度和照射時間對藥物釋放量及釋放速率進行開關性的精確控制，優(yōu)于單一的光熱治療或化療的治療效果，同時減少治療過程中的副作用；
[0027](4)本發(fā)明采用所用的微凝膠單體具有良好生物相容性，并使用納米硫化銅作為光熱轉換納米粒子，成本低廉、溫度可控性好，具有極高的實用性。
【附圖說明】
[0028]圖1 為實施例1 中得到的 ME02MA/ME02MA-co_0EGMA-CuS 的 TEM 圖。
【具體實施方式】
[0029]下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。
[0030]實施例1
[0031]第一步:將十二烷基苯磺酸鈉和聚乙二醇二