：將他達(dá)拉非粉碎80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量； (3) 制粒：將他達(dá)拉非、蔗糖、甘油磷酸鈣、糖酐酯加到濕法混合制粒機(jī)中，干混10分 鐘，將95%乙醇加入到濕法混合制粒機(jī)濕混切割，選擇18目制粒制軟材； (4) 干燥過篩：將制粒所得的濕顆粒均勻分?jǐn)傇诤嫦涞暮姹P上，設(shè)置溫度60-65°C，干 燥總時(shí)間為2-3小時(shí)，干燥后將物料過篩16-30目； (5) 混合：將過篩后顆粒投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時(shí)間 5分鐘； (6) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[0023] 實(shí)施例3:他達(dá)拉非顆粒劑的制備 處方：以重量份計(jì)
制備方法： (1) 原輔料處理：將他達(dá)拉非粉碎80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量； (3) 制粒：將他達(dá)拉非、蔗糖、甘油磷酸鈣、糖酐酯加到濕法混合制粒機(jī)中，干混10分 鐘，將95%乙醇加入到濕法混合制粒機(jī)濕混切割，選擇18目制粒制軟材； (4) 干燥過篩：將制粒所得的濕顆粒均勻分?jǐn)傇诤嫦涞暮姹P上，設(shè)置溫度60-65°C，干 燥總時(shí)間為2-3小時(shí)，干燥后將物料過篩16-30目； (5) 混合：將過篩后顆粒投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時(shí)間 5分鐘； (6) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[0024] 實(shí)施例4:他達(dá)拉非顆粒劑的制備 處方：以重量份計(jì)
制備方法： (1) 原輔料處理：將他達(dá)拉非粉碎80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量； (3) 制粒：將他達(dá)拉非、蔗糖、甘油磷酸鈣、糖酐酯加到濕法混合制粒機(jī)中，干混10分 鐘，將95%乙醇加入到濕法混合制粒機(jī)濕混切割，選擇18目制粒制軟材； (4) 干燥過篩：將制粒所得的濕顆粒均勻分?jǐn)傇诤嫦涞暮姹P上，設(shè)置溫度60-65°C，干 燥總時(shí)間為2-3小時(shí)，干燥后將物料過篩16-30目； (5) 混合：將過篩后顆粒投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時(shí)間 5分鐘； (6) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[0025] 試驗(yàn)例1:水溶性試驗(yàn) 本試驗(yàn)例對(duì)實(shí)施例1的他達(dá)拉非化合物晶體的溶解性性能進(jìn)行試驗(yàn)分析。具體試驗(yàn)方 法為：在帶有恒溫夾套的小容量瓶中加入適量的蒸餾水，在25°C下加入他達(dá)拉非至不再溶 解為止，啟動(dòng)電磁攪拌器，恒溫下持續(xù)攪拌，在實(shí)驗(yàn)過程中體系始終處于兩相共存的狀態(tài)， 70分鐘后體系的液相中他達(dá)拉非濃度即為該溫度下的溶解度。在2小時(shí)后進(jìn)行取樣分析， 取相鄰兩次結(jié)果相近的平均值作為實(shí)驗(yàn)測(cè)定值，取樣前，為了使固液充分分離，停止攪拌 后，未溶的他達(dá)拉非沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用〇. 45微米的 濾紙過濾，從濾液中取樣品，通過HPLC測(cè)出他達(dá)拉非的含量，具體見表1。
[0026] 表1室溫下本發(fā)明實(shí)施例1的他達(dá)拉非晶體化合物在水中的溶解性
從上表分析，本發(fā)明提供的他達(dá)拉非晶體化合物的水溶性是市售產(chǎn)品2. 4倍。
[0027] 試驗(yàn)例2:穩(wěn)定性試驗(yàn) 本試驗(yàn)例是對(duì)實(shí)施例3進(jìn)行加速試驗(yàn)，在溫度40°C± 2°C，相對(duì)濕度75 % ± 5 %的條件 下進(jìn)行加速試驗(yàn)，考察6個(gè)月，分別于第1、2、3、6月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行考察， 參見表2。
[0028] 表2他達(dá)拉非制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)
結(jié)論：通過對(duì)實(shí)驗(yàn)例3制備樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)6個(gè)月，各項(xiàng)考察指標(biāo)與0月檢測(cè)結(jié)果比 較，均未見明顯變化，且雜質(zhì)含量低。
[0029] 對(duì)其他實(shí)施例進(jìn)行了相同試驗(yàn)，得到了相似試驗(yàn)結(jié)果。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療泌尿外科類疾病的藥物他達(dá)拉非組合物顆粒劑，其特征在于：所述的組 合物由他達(dá)拉非、蔗糖、甘油磷酸鈣、糖酐酯、95%乙醇制成；所述的他達(dá)拉非為晶體，使用 Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療泌尿外科類疾病的藥物他達(dá)拉非組合物顆粒劑，其特征 在于：以重量份計(jì)，所述的組合物由2重量份的他達(dá)拉非、23-25重量份的蔗糖、1-2重量份 的甘油磷酸鈣、4-5重量份的糖酐酯、5. 5-5. 9重量份的95%乙醇制成。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療泌尿外科類疾病的藥物他達(dá)拉非組合物顆粒劑，其特征 在于：以重量份計(jì)，所述的組合物由2重量份的他達(dá)拉非、24重量份的蔗糖、1. 5重量份的甘 油磷酸鈣、4. 5重量份的糖酐酯、5. 7重量份的95%乙醇制成。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的治療泌尿外科類疾病的藥物他達(dá)拉非組合物顆粒 劑，其特征在于，所述的組合物顆粒劑的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：將他達(dá)拉非粉碎80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量； (3) 制粒：將他達(dá)拉非、蔗糖、甘油磷酸鈣、糖酐酯加到濕法混合制粒機(jī)中，干混10分 鐘，將95%乙醇加入到濕法混合制粒機(jī)濕混切割，選擇18目制粒制軟材； (4) 干燥過篩：將制粒所得的濕顆粒均勻分?jǐn)傇诤嫦涞暮姹P上，設(shè)置溫度60-65°C，干 燥總時(shí)間為2-3小時(shí)，干燥后將物料過篩16-30目； (5) 混合：將過篩后顆粒投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時(shí)間 5分鐘； (6) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療泌尿外科類疾病的藥物他達(dá)拉非組合物顆粒劑，其特征 在于，所述的他達(dá)拉非的晶體的制備方法包括以下步驟： 將他達(dá)拉非溶于40°C的體積為他達(dá)拉非重量的9倍的甲醇和乙腈的混合溶劑中，甲 醇和乙腈的體積比為3:2,溶解完成之后，加入體積為他達(dá)拉非重量的8倍的二氯甲烷溶 劑，在1. 5小時(shí)內(nèi)將溫度降到室溫，在室溫保持3小時(shí)，然后，再進(jìn)一步降溫至-5°C，然后， 在-5°C放置2小時(shí)，析出晶體，即得到他達(dá)拉非晶體。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療泌尿外科類疾病的藥物他達(dá)拉非組合物顆粒劑，所述的組合物由他達(dá)拉非、蔗糖、甘油磷酸鈣、糖酐酯、95%乙醇制成。所述的他達(dá)拉非為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的他達(dá)拉非，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物具有明顯改善的水溶性，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好，該他達(dá)拉非新晶型化合物制備的顆粒劑穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，生物利用度高，提高了臨床應(yīng)用的安全性。
【IPC分類】A61P13/00, A61K31/4985, A61K9/16, A61K47/26, C07D471/14, A61P15/10
【公開號(hào)】CN105106139
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510639150
【發(fā)明人】楊獻(xiàn)美
【申請(qǐng)人】楊獻(xiàn)美
【公開日】2015年12月2日
【申請(qǐng)日】2015年10月8日