Imb5046化合物在制備抗腫瘤藥物中的用圖
【專利說明】IMB5046化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及MB5046化合物在制備抗腫瘤 藥物中的用途。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 微管是由13條原纖維構(gòu)成的中空管狀結(jié)構(gòu)，直徑22~25nm，每一條原纖維由微管 蛋白二聚體線性排列而成，微管蛋白二聚體由結(jié)構(gòu)相似的α和β球蛋白構(gòu)成。微管是細(xì) 胞骨架的重要組成成份，在維持細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞分裂、胞內(nèi)運輸及細(xì)胞運動等過程中發(fā)揮著 重要作用。有絲分裂期間，微管形成紡錘體，確保染色體的正確排列及準(zhǔn)確分離。紡錘體微 管快速動力學(xué)使分裂期間的細(xì)胞對于微管抑制劑尤為敏感（Nat Rev Drug Discov，2010， 9:790-803)。微管抑制劑能改變微管的聚合狀態(tài)和動力學(xué)，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，并誘導(dǎo) 細(xì)胞凋亡。根據(jù)對微管聚合量的影響，微管抑制劑可分為微管解聚劑和微管穩(wěn)定劑。秋水 仙堿和長春新堿屬微管解聚劑，能夠抑制微管蛋白聚合；紫杉醇屬微管穩(wěn)定劑，能夠促進微 管蛋白聚合。微管蛋白有三個常見藥物結(jié)合位點，即紫杉醇位點、長春堿位點和秋水仙堿位 點。多種微管抑制劑已被用于一線治療腫瘤，如紫杉醇用于治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、大腸 癌及黑色素瘤等，長春新堿用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、小細(xì)胞肺癌 及乳腺癌等，微管是腫瘤化療中最成功的靶點之一。
[0003] 盡管微管抑制劑在臨床上廣泛用于癌癥治療，但腫瘤非常普遍地存在耐藥性。瘤 細(xì)胞中P-糖蛋白（P-glycoprotein)的高表達是耐藥的重要原因之一。紫杉醇和長春新堿 都是P-糖蛋白的底物，P-糖蛋白外排這些藥物，降低藥物在胞內(nèi)的濃度，進而降低藥物的 抗腫瘤活性。臨床常用微管抑制劑還存在其它技術(shù)缺陷，例如神經(jīng)毒性、水溶性差以及難于 合成純化等。
[0004] 為了解決這些技術(shù)問題，本發(fā)明人在總結(jié)現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，通過大量實驗研究， 終于發(fā)現(xiàn)了具有全新結(jié)構(gòu)的微管抑制劑，它將有助于解決這些缺陷。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0005] [要解決的技術(shù)問題]
[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種頂B5046化合物2- (4-嗎啉基）-5-硝基苯甲酸4-甲硫 基芐酯及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。
[0007] [技術(shù)方案]
[0008] 本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的。
[0009] 本發(fā)明涉及一種具有下述化學(xué)式I的頂B5046化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的 用途：
[0010]
toon] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，化學(xué)式I化合物是按照下述制備步驟制備得到 的：
[0012] A、制備2-(4-嗎啉基）-5_硝基苯甲酰氯
[0013] 將2-(4-嗎啉基）-5_硝基苯甲酸溶于由甲苯與二甲基甲酰胺按照體積比 1:0. 1~0. 2組成的混合溶劑中，得到濃度為以重量計I. 0~2. 5 %的2- (4-嗎啉基）-5-硝 基苯甲酸溶液，它然后在溫度50~80°C的條件下攪拌0. 8~1. 2小時，接著滴加濃度為以 重量計50~70%的亞硫酰氯甲苯溶液，其中2-(4-嗎啉基）-5-硝基苯甲酸與亞硫酰氯的 摩爾比為1:1~6,在同樣的溫度下繼續(xù)反應(yīng)4~8小時，得到的反應(yīng)液進行減壓蒸干，得到 一種蒸干物Wl ;
[0014] 按照以克計蒸干物Wl與以毫升計乙醚的比為1:50~80,讓蒸干物Wl在乙醚中在 室溫的條件下進行重結(jié)晶，分離的結(jié)晶物在紅外燈下在溫度50~60°C的條件下進行干燥， 得到2-(4-嗎啉基）-5-硝基苯甲酰氯；
[0015] B、制備2-(4-嗎啉基）-5-硝基苯甲酸4-甲硫基芐酯
[0016] 在溫度0°C與攪拌的條件下，將4-甲硫基芐醇完全溶于吡啶中得到濃度為以重 量計3~10%的溶液I，同時將步驟A得到的2-(4-嗎啉基）-5-硝基苯甲酰氯溶于二氯 甲烷中得到濃度為以重量計10~20%的溶液II ;然后，按照4-甲硫基芐醇與2-(4-嗎啉 基）-5-硝基苯甲酰氯的摩爾比I: I. 0~1. 2把溶液II滴加到溶液I中，在溫度2°C~-2°C 的條件下攪拌〇. 8~1. 2小時，接著在室溫下反應(yīng)一夜，該反應(yīng)液再減壓蒸干，得到一種蒸 干物W2 ;
[0017] 按照蒸干物W2與硅膠的質(zhì)量比1:1~3,將蒸干物W2與硅膠混合，然后按照以克 計蒸干物W2和硅膠混合物與以毫升計二氯甲烷的比為1:2. 0~6. 0,將蒸干物W2和硅膠混 合物加入二氯甲烷溶劑中，然后在溫度40°C~50°C的條件下蒸干得到蒸干物，把這種蒸干 物加到硅膠柱上層，再使用苯與乙酸乙酯按照體積比3:0. 4~0. 6組成的混合溶劑在室溫、 減壓的條件下進行洗脫，收集的洗脫液進行減壓蒸干，得到一種蒸干物W3 ;
[0018] 按照以克計蒸干物W3與以毫升計乙醚的比為1:20~30,讓蒸干物W3在乙醚中在 室溫條件下進行重結(jié)晶，分離的結(jié)晶物在紅外燈下在溫度50~60°C的條件下干燥，得到化 學(xué)式I化合物2-(4-嗎啉基）-5-硝基苯甲酸4-甲硫基芐酯。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述的減壓蒸干是在溫度40~45°C與壓力 0. 001~0.0 lMPa的條件下進行的。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述的抗腫瘤藥物由以重量計0. 1~99. 9% 式I化合物與〇. 1~99. 9 %在藥學(xué)上可接受的輔料組成。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述的抗腫瘤藥物由以重量計15~85 %式I 化合物與15~85 %在藥學(xué)上可接受的輔料組成。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述的輔料是一種或多種選自在藥學(xué)上通常 使用的填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑或矯味 劑的輔料。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述的抗腫瘤藥物是片劑、散劑、膠囊劑、顆 粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑、膏劑、貼劑、滴劑、口含劑、丸 劑或栓劑劑型。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述的填充劑選自淀粉、蔗糖、乳糖或微晶纖 維素；所述的粘合劑選自纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮；所述的潤濕劑選 自水、甘油、乙醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維 素；所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、瓊脂、碳酸鈣或碳酸 氫鈉；所述的吸收促進劑是季銨化合物；所述的表面活性劑選自十六烷醇或十二烷基硫酸 鈉；所述的吸附載體選自高齡土或皂粘土；所述的潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉 硅膠或聚乙二醇；所述的矯味劑選自蔗糖、單糖漿、芳香糖漿、甘油、山梨醇或甘露醇。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述的腫瘤是肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、 食管癌、皮膚癌、卵巢癌、乳腺癌、纖維肉瘤以及對其它治療抵抗或耐受的腫瘤。
[0026] 下面將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
[0027] 本發(fā)明涉及一種具有下述化學(xué)式I的頂B5046化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的 用途：
[0028]
[0029]
[0030] 化學(xué)式I化合物為已知化合物，其CAS號為1001571-08-9,至今未見該化合物具有 微管蛋白聚合抑制活性的報道，也未見該化合物具有其它生物活性的報道。在本發(fā)明中，式 I化合物的化學(xué)名稱為2- (4-嗎啉基）-5-硝基苯甲酸4-甲硫基芐酯，用代號頂B5046化合 物表示，即式I化合物與MB5046化合物在本發(fā)明中具有完全等同的意義。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明，化學(xué)式I化合物是按照下述制備方法制備得到的，其反應(yīng)過程如下：
L0033」 具懷地，該制爸萬沄的制爸步驟卯卜：
[0034] A、制備2-(4-嗎啉基）-5_硝基苯甲酰氯
[0035] 將2- (4-嗎啉基）-5-硝基苯甲酸溶于由甲苯與二甲基甲酰胺按照體積比 1:0. 1~0. 2組成的混合溶劑中，得到濃度為以重量計I. 0~2. 5 %的2- (4-嗎啉基）-5-硝 基苯甲酸溶液，它然后在溫度50~80°C的條件下攪拌0. 8~1. 2小時，接著滴加濃度為以 重量計50~70%的亞硫酰氯甲苯溶液，其中2-(4-嗎啉基）-5-硝基苯甲酸與亞硫酰氯的 摩爾比為1:1~6,在同樣的溫度下繼續(xù)反應(yīng)4~8小時，得到的反應(yīng)液進行減壓蒸干，得到 一種蒸干物Wl ;
[0036] 在本發(fā)明中，2-(4-嗎啉基）-5_硝基苯甲酸在混合溶劑中在溫度50~80°C的條 件下攪拌〇. 8~1. 2小時的目的在于使該化合物充分溶解。根據(jù)本發(fā)明，如果該溫度低于 50°C，則會溶解不充分；如果該溫度高于80°C，則會不利于后續(xù)反應(yīng)；因此，該溫度為50~ 80°C是恰當(dāng)?shù)?，該溫度?yōu)選地是56~75°C，更優(yōu)選地是60~70°C。同樣地，如果該攪拌時 間短于0. 8小時，則會溶解不充分；如果該攪拌時間長于1. 2小時，則會不利于化合物穩(wěn)定； 因此，該攪拌時間為0. 8~1. 2小時是合理的，優(yōu)選地是0. 9~1. 2小時，更優(yōu)選地是I. 0~ 1. 1小時。
[0037] 在本發(fā)明中，2-(4-嗎啉基）-5_硝基苯甲酸與亞硫酰氯的摩爾比為1:1~6是恰 當(dāng)?shù)模驗槿绻@個摩爾比大于1:1，則會反應(yīng)不完全；如果這個摩爾比小于1:6,則會發(fā)生 其它副反應(yīng)；這個摩爾比優(yōu)選地是1:2~5,更優(yōu)選地是1:3~4。
[0038] 2-(4-嗎啉基）-5_硝基苯甲酸與亞硫酰氯的反應(yīng)液在溫度40~45°C與壓力 0. 001~0.0 lMPa的條件下進行減壓，除去全部混合溶劑，得到一種蒸干物W1。本發(fā)明進 行減壓蒸干