克霉唑乳膏劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種克霉唑乳膏劑藥物，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其是指一種克霉 唑乳膏劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 陰道炎癥是婦科常見病、多發(fā)病，集中在青春期到絕經(jīng)期前的女性，主要發(fā)生于育 齡婦女，發(fā)病率高達70%以上，直接影響到廣大婦女的身心健康、日常生活及工作。其中真 菌性陰道炎是臨床上最常見的一種陰道炎癥，是由真菌在陰道上皮過度生長所致?？嗣惯?作為吡咯類廣譜抗真菌藥，對多種真菌尤其是白色念珠菌具有較好抗菌作用，其作用機制 是抑制真菌細胞膜的合成，以及影響其代謝過程，克霉唑在體內(nèi)代謝慢，毒性低，療效好。目 前克霉唑廣泛應(yīng)用于局部治療念珠菌感染引起的外陰炎、陰道炎，及陰道霉菌病。
[0003] 市面上克霉唑的制劑有栓劑、膜劑、陰道片、陰道泡騰片、乳膏劑、溶液劑等。陰道 用栓劑貯藏不便，要求在30°C以下保存，在一些高熱高濕地區(qū)使用受到限制；膜劑易從腔 道中脫落，且對腔道內(nèi)膜有刺激性；片劑和泡騰片在使用時存在異物感，固體顆粒難吸收導(dǎo) 致藥物濃度不均勻，特別是泡騰片需要吸收水份而造成局部干燥；溶液劑攜帶不便，作用時 間短，且難以長時間穩(wěn)定儲存。
[0004] 而乳膏劑中由于液滴分散度大，藥物吸收和藥效發(fā)揮快，且使用方便，保存時間 長，具有一定的優(yōu)勢。但是，目前市面上的克霉唑乳膏劑多為1%克霉唑乳膏劑，由于主藥濃 度較低，處方配比簡單，治療效果不是特別理想，而若提高主藥濃度至3%，則可能會增加副 作用及刺激性；同時，常規(guī)的乳膏劑制備方法采取水、油相分別加熱到一定溫度（約80°C ) 熔融后再混合均勻的方法，存在微生物超標的風(fēng)險。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點與不足，提供一種克霉唑乳膏劑，該克 霉唑乳膏劑將1 %濃度的抗菌藥克霉唑與具有抗菌活性的防腐劑等組分合理配比，使抗菌 藥物發(fā)揮巨大作用，能增加殺滅滴蟲的功效，臨床上不僅可用于治療細菌性陰道炎，還可用 于滴蟲性、老年性陰道炎及男性龜頭炎、陰莖瘙癢等治療，擴大了治療范圍。
[0006] 本發(fā)明的第二個目的在于提供上述克霉唑乳膏劑的制備方法，該制備方法使得克 霉唑分散均勻，不沉積、不聚集、不降解，既保持了療效，又確保其質(zhì)量的穩(wěn)定。
[0007] 為了實現(xiàn)第一個目的，本發(fā)明按照以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0008] -種克霉唑乳膏劑，其包括有以下質(zhì)量百分比的組分：克霉唑1 %、油性基質(zhì)17~ 34%、乳化劑4~6%、保濕劑5~10%、防腐劑I. 1~3%、絡(luò)合劑0. 03~0. 05%、余量為 水。
[0009] 進一步，所述油性基質(zhì)為十八醇、或單硬脂酸甘油酯、或白凡士林、或液狀石蠟、或 至少上述兩種基質(zhì)的組合。
[0010] 進一步，所述乳化劑為平平加-0。
[0011] 進一步，所述保濕劑為甘油。
[0012] 進一步，所述防腐劑為苯甲醇、或醋酸氯己定、或上述兩種防腐劑的組合。
[0013] 進一步，所述絡(luò)合劑為依地酸二鈉。
[0014] 進一步，所述克霉唑乳膏劑包括有以下質(zhì)量百分比的組分：克霉唑1%、十八醇 3%~6%、單硬脂酸甘油酯6%~10%、白凡士林5%~8%、液狀石蠟3%~10%、平平 加-〇 4%~6%、甘油5%~10%、苯甲醇1%~2%、醋酸氯己定0. 1 %~1 %、依地酸二鈉 0· 03%~0· 05%、余量為水。
[0015] 為了實現(xiàn)第二個目的，本發(fā)明按照以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0016] 一種克霉唑乳膏劑的制備方法，其包括有以下步驟：
[0017] S1、制備油相：將油性基質(zhì)加熱至98~100°C，冷卻后將克霉唑和苯甲醇加入到油 相基質(zhì)中攪拌混合均勻，備用；
[0018] S2、制備水相：將甘油、平平加-0、依地酸二鈉、醋酸氯己定和水加熱至98~ 100°C，攪拌均勻，備用；
[0019] S3、制備乳膏：在75°C等溫條件下，將水相與油相混合均勻，冷卻至38°C以下； [0020] S4、灌裝：將冷卻好的乳膏分裝，即得克霉唑乳膏劑。
[0021] 進一步，所述Sl步驟中，克霉唑溶入油性基質(zhì)中。
[0022] 進一步，所述S4步驟中，采用一次性無菌推注型管給藥包裝。
[0023] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果為：
[0024] 1、本發(fā)明的乳膏劑為水包油型乳膏劑，不像片劑、栓劑、泡騰片需要崩解和融化時 間，有一定的粘附性，能均勻分布于皮膚或粘膜表面，直接與病灶的致病菌接觸，并使藥物 的作用時間大于12小時，不破壞皮膚或粘膜的酸堿平衡，且有一定潤滑性，可起到保護創(chuàng) 面的作用，確保了藥物的安全性、有效性和用藥的舒適性，提高了患者的依從性，縮短了治 療周期，尤適用于不便使用克霉唑陰道片的陰道干燥者或更年期婦女。
[0025] 2、本發(fā)明采用的制備方法，克服了現(xiàn)有品種的不足，使得克霉唑分散均勻，不沉 積、不聚集、不降解，既保持了療效，又確保其質(zhì)量的穩(wěn)定。
[0026] 為了能更清晰的理解本發(fā)明，以下將詳細闡述本發(fā)明的【具體實施方式】。
【具體實施方式】
[0027] 實施例1
[0028] 本發(fā)明所述的克霉唑乳膏劑，每1000克包括有以下重量的組分：
[0029] 克霉挫l〇g、苯甲醇15g、十八醇60g、單硬脂酸甘油酯65g、白凡士林60g、液狀石錯 35g、甘油100g、平平加-040g、醋酸氯己定5g、依地酸二鈉0. 5g、余量為水。
[0030] 上述克霉唑乳膏劑的制備方法包括有以下步驟：
[0031] S1、取十八醇、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液狀石蠟加熱至100°C，攪拌使完全熔 化，保溫十五分鐘后冷卻至95°C，加入克霉唑和苯甲醇，攪拌使完全溶解，冷卻至75°C，備 用；
[0032] S2、取甘油、平平加-0、依地酸二鈉、醋酸氯己定和水加熱至100°C，攪拌使完全溶 解，保溫十五分鐘后冷卻至75°C，備用；
[0033] S3、75°C等溫條件下，將S2步驟制備的溶液加至Sl步驟制備的溶液中，并隨加隨 攪拌冷卻至38°C以下；
[0034] S4、將冷卻好的乳膏分裝進一次性無菌推注型管內(nèi)，即得克霉唑乳膏劑。
[0035] 實驗比對：
[0036] 一、均勻度比對。
[0037] 取栓劑，融化取不同部位5次，陰道泡騰片加少量水取不同部位5次，以及按實施 例1的配方制備的樣品取不同部位5次，加70%甲醇適量，置50°C水浴中充分振搖5分鐘， 時時振搖，取出后強烈振搖5分鐘，放冷，搖勻，置冰浴中冷卻2小時，濾膜濾過，取續(xù)濾液放 至室溫，精密量取10 μ 1，照含量測定的方法試驗，記錄色譜圖。
[0038] 含量測定法如下：照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。
[0039] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0. 05mol/L磷 酸二氫鉀溶液-甲醇（30:70,用10%磷酸調(diào)節(jié)pH值至5. 7~5. 8)為流動相；檢測波長為 215nm。取克霉唑、二苯基-(2-氯苯基）甲醇對照品適量，加甲醇-水（7:3)溶解并稀釋制 成每1ml中分別含0. 04mg與0. 03mg的溶液，精密量取10 μ 1，注入液相色譜儀，理論板數(shù)按 克霉唑峰計算不低于4000,克霉唑峰與二苯基-(2-氯苯基）甲醇峰的分離度應(yīng)大于2. 0。
[0040] 測定：精密稱取適量（約相當(dāng)于克霉唑4mg)，置100mL量瓶中，加甲醇56ml，置 50°C水浴中加熱5分鐘，時時振搖，取出后強烈振搖5分鐘，加水24ml，搖勻，放冷至室溫，用 水-甲醇溶液（3:7)稀釋至刻度，搖勻，置冰浴中冷卻2小時，用0. 45 μ m濾膜濾過，取續(xù)濾 液放至室溫，作為供試品溶液，精密量取10 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取克霉唑 對照品適量，精密稱定，加水-甲醇溶液（3:7)溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.04mg 的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，其結(jié)果如下表1所示。
[0041] 表1含量均勻度測定結(jié)果
[0042]
[0043]
[0044] 從表1可以看出，實施例1的克霉唑乳膏劑的均勻度明顯優(yōu)于栓劑和陰道泡騰片。
[0045] 二、不溶性顆粒的粒度比對。
[0046] 取栓劑、陰道泡騰片以及按實施例1的配方制備的樣品，與IOml水混合后，采用顯 微鏡法測定不溶性顆粒的粒度，試驗結(jié)果如表2所示。
[0047] 表2不溶性顆粒的粒度檢測結(jié)果
[0048]
[0049] 從表2可以看出，實施例1的克霉唑乳膏劑的不溶性顆粒的粒度明顯優(yōu)于栓劑和 陰道泡騰片。
[0050] 三、藥物穩(wěn)定性實驗。
[0051] 有關(guān)物質(zhì)檢查測定法如下：照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD) 測定。
[0052] 二苯基-(2-氯苯基）甲醇取本品適量（相當(dāng)于克霉唑IOmg)，精密稱定，置50ml 量瓶中，加甲醇28ml，置50°C水浴中加熱5分鐘，時時振搖，取出后強烈振搖5分鐘，加水 12ml，搖勻，放冷至室溫，用水-甲醇溶液（3:7)稀釋至刻度，搖勻，置冰浴中放置30分鐘， 用0.45μπι濾膜濾過，取續(xù)濾液放至室溫，作為供試品溶液。另取二苯基-(2-氯苯基）甲 醇對照品適量，精密稱定，加水-甲醇溶液（3:7)溶解并定量稀釋制成Iml中約含2 μ g的 溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取對照品溶液與供試品溶液 各10 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的1. 5倍，供試品溶液的 色譜圖中如有與對照品溶液相應(yīng)的二苯基-(2-氯苯基）甲醇色譜峰，按外標法以峰面積計 算，不得過克霉唑標示量的1.0%。依照藥典規(guī)定，將克