防治乳腺癌的片劑及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以鹽酸二甲雙胍和gdc0941為活性成分 的防治乳腺癌的片劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 已知藥物的新用途的發(fā)現(xiàn)是新藥研發(fā)的一個(gè)重要方向，作為2型糖尿病患者初始 治療首選藥物的二甲雙胍（Metformin)，具有價(jià)格便宜，過(guò)專利保護(hù)期，安全并被廣泛使用 的優(yōu)點(diǎn)。而它在腫瘤治療上的潛力，最近也成為一個(gè)熱點(diǎn)。很多觀察性研宄報(bào)道揭示，接 受二甲雙胍治療的糖尿病患者，腫瘤發(fā)生率及死亡率均有降低。在Evans的報(bào)道中，接受 二甲雙胍治療的糖尿病患者相比未接受二甲雙胍治療的患者，前者比后者患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)降 低4. 3% (兩組共計(jì)8170名觀察對(duì)象)。在ZODIAC (茲沃勒糖尿病門(mén)診患者整合現(xiàn)有護(hù)理計(jì) 劃）研宄中，作者報(bào)道所有患者的癌癥標(biāo)準(zhǔn)化病死率為1. 47而二甲雙胍組的危險(xiǎn)比下降至 0. 43。并得出每增加1克二甲雙胍的用量便可以降低42%的癌癥病死率的危險(xiǎn)比的結(jié)論。 同時(shí)，大量的臨床前模型也證實(shí)了二甲雙胍對(duì)多種癌細(xì)胞和小鼠腫瘤模型具有明顯的生長(zhǎng) 抑制作用。最近的研宄證實(shí)，二甲雙胍對(duì)乳腺癌干細(xì)胞也有作用，并克服因乳腺癌干細(xì)胞引 起的對(duì)赫賽汀的耐藥性。
[0003] 乳腺癌是女性排名第一的常見(jiàn)惡性腫瘤。2012年美國(guó)CA: A Cancer Journal for Clinicians雜志公布的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)2012年預(yù)計(jì)將有226870例女性罹患乳腺 癌，占女性新發(fā)惡性腫瘤的29%，排名女性惡性腫瘤發(fā)病率第一位。在我國(guó)北京、上海、天 津等大城市的統(tǒng)計(jì)顯示乳腺癌同樣是我國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，且發(fā)病率呈逐年上升趨 勢(shì)。因此研宄二甲雙胍抗乳腺癌作用具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。然而在將二甲雙胍開(kāi)發(fā)為一種 抗癌藥物的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍在生理劑量下，很難作為一種單獨(dú)的抗癌藥物。因此有必 要選擇一種能夠與二甲雙胍有協(xié)同作用的藥物來(lái)聯(lián)合給藥以降低二甲雙胍的劑量。
[0004] 已揭示的二甲雙胍的抗癌機(jī)制主要可以分為直接作用（非胰島素依賴）和間接作 用(胰島素依賴)兩種。在間接作用中，二甲雙胍通過(guò)AMPK介導(dǎo)抑制肝臟關(guān)鍵糖異生基因的 轉(zhuǎn)錄，刺激肌肉對(duì)葡萄糖的攝取，從而降低空腹血糖和胰島素。因?yàn)橐葝u素具有促有絲分裂 作用，腫瘤細(xì)胞常高水平表達(dá)胰島素受體，因此二甲雙胍降低胰島素水平的效應(yīng)在其抗癌 活性中起了關(guān)鍵作用。在直接作用中，二甲雙胍通過(guò)激活A(yù)MPK來(lái)降低mTOR信號(hào)水平從而 抑制了細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成。mTOR是生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)素信號(hào)的主要"合成者"，是PI3K/Akt/ mTOR信號(hào)通路的關(guān)鍵介質(zhì)，該信號(hào)通路是人類腫瘤最常見(jiàn)失控的分子網(wǎng)絡(luò)之一。二甲雙胍 介導(dǎo)的AMPK活化導(dǎo)致了 mTOR信號(hào)通路的抑制，其下游關(guān)鍵效應(yīng)分子磷酸化減少，真核起始 因子4E結(jié)合蛋白（4E-BPs )、核糖體蛋白S6激酶（S6Ks )和對(duì)總蛋白合成以及大量不同癌細(xì) 胞系增殖的抑制。
[0005] PI3K/Akt/mT0R信號(hào)通路是極具吸引力的藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)，有一系列的該通路靶向 藥物正在開(kāi)發(fā)中，包括PI3K/mT0R雙抑制劑，PI3K單抑制劑，mTOR單抑制劑以及Akt抑制 劑等，并已有藥物進(jìn)入I/II期臨床。本項(xiàng)目擬采用的藥品⑶C0941是由美國(guó)基因工程技術(shù) (Genetech)公司開(kāi)發(fā)的非常有應(yīng)用前景的PI3K抑制劑。二甲雙胍的主要抗癌機(jī)理之一就 是通過(guò)激活A(yù)MPK來(lái)抑制mTOR，與PI3K/Akt/mT0R信號(hào)通路抑制劑的作用有相通之處，因此 有必要檢驗(yàn)二者聯(lián)合是否有協(xié)同增加抗癌的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種防治乳腺 癌的片劑及制備方法，該口服制劑具有成分簡(jiǎn)單，給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定的特點(diǎn)。
[0007] 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的主要技術(shù)方案是： 防治乳腺癌的片劑，其特征在于，活性成分為鹽酸二甲雙胍和gdc0941，含有乳糖、淀 粉、低取代羥丙基纖維素、高取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂。
[0008] 防治乳腺癌的片劑，其特征在于，所述鹽酸二甲雙胍和gdc0941重量比為1:0. 5-3 (優(yōu)選的，鹽酸二甲雙胍和gdc0941重量比為1:1)。
[0009] 防治乳腺癌的片劑，其特征在于，所述鹽酸二甲雙胍和乳糖重量比為1:1-3 (優(yōu)選 的，鹽酸二甲雙胍和乳糖重量比為1:2)。
[0010] 防治乳腺癌的片劑，其特征在于，所述鹽酸二甲雙胍和淀粉重量比為1:1-2. 5 (優(yōu) 選的，鹽酸二甲雙胍和淀粉重量比為1:1. 5)。
[0011] 防治乳腺癌的片劑，其特征在于，所述鹽酸二甲雙胍和低取代羥丙基纖維素重量 比為1:0. 5-1 (優(yōu)選的，鹽酸二甲雙胍和低取代羥丙基纖維素重量比為1:0. 6 )。
[0012] 防治乳腺癌的片劑，其特征在于，所述鹽酸二甲雙胍和高取代羥丙基纖維素重量 比為1:0. 1-0. 3 (優(yōu)選的，鹽酸二甲雙胍和高取代羥丙基纖維素重量比為1:0. 16)。
[0013] 防治乳腺癌的片劑，其特征在于，所述鹽酸二甲雙胍和硬脂酸鎂重量比為 1:0. 05-0. 1 (優(yōu)選的，鹽酸二甲雙胍和硬脂酸鎂素重量比為1:0. 08)。
[0014] 防治乳腺癌的片劑的制備方法，其特征在于，步驟如下： A :將鹽酸二甲雙胍和gdc0941分別過(guò)100目篩，備用。 B :稱取一定量的乳糖、淀粉和低取代羥丙基纖維素崩，混合均勻。 C :稱取一定量的鹽酸二甲雙胍和gdc0941，加入到上述制得的混合物料中，混合均勾。 D :稱取一定量的高取代羥丙基纖維素，溶于純化水中，制得8%粘合劑水溶液，再加入 到上述制得的混合物料中制軟材，20目篩制粒，濕顆粒于55°C~65°C烘干，干顆粒過(guò)18目 不銹鋼篩整粒。 E :稱取一定量的硬脂酸鎂，加入到上述整粒后的物料中，進(jìn)行總混。 F :壓片，包裝，檢驗(yàn)，合格入庫(kù)。防治乳腺癌的片劑，其活性成分為鹽酸二甲雙胍和 gdc0941。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的防治乳腺癌的片劑抑瘤活性顯著，并且毒副作用 小，豐富了現(xiàn)有技術(shù)，為臨床上增加了一種抗乳腺癌新藥，具有非常顯著的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì) 意義。具體而言，體現(xiàn)在： 1、通過(guò)體內(nèi)體外研宄證明，鹽酸二甲雙胍和gdc0941可以形成協(xié)同抗乳腺癌的效果。
[0016] 2、二甲雙胍價(jià)格便宜，鹽酸二甲雙胍和gdc0941可以發(fā)揮協(xié)同作用，減少gdc0941 的量，降低藥物的成本，減輕患者負(fù)擔(dān)。
[0017] 3、本發(fā)明的片劑采用濕法制粒工藝制備，工藝簡(jiǎn)單易行，生產(chǎn)成本低，適合大規(guī) 模的工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的實(shí)施過(guò)程和效果試驗(yàn)，實(shí)施例僅用于例 證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的 改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0019] 實(shí)施例1 防治乳腺癌的片劑： 鹽酸二甲雙胍25g gdc0941 25g 乳糖 50g 淀粉 37. 5g 低取代羥丙基纖維素 15g 高取代羥丙基纖維素 4g 硬脂酸鎂 2g 制備方法： 第一步，將鹽酸二甲雙胍和gdc0941分別過(guò)100目篩，備用； 第二步，稱取乳糖50g、淀粉37. 5g和低取代羥丙基纖維素15g，混合均勻； 第三步，分別稱取鹽酸二甲雙胍和gdc0941各25g，加入到上述制得的混合物料中，混 合均勻； 第四步，稱取高取代羥丙基纖維素4g，溶于46g純化水中，制得8%高取代羥丙基纖 維素水溶液，加入到上述制得的混合物料中制軟材，20目篩制粒，濕顆粒于55°C~65°C烘 干，干顆粒過(guò)18目不銹鋼篩整粒； 第五步，稱取硬脂酸鎂2g，加入到上述整粒后的物料中，進(jìn)行總混； 第六步，壓片，