他汀與Omega-3脂肪酸和輔酶Q10復(fù)配的組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供一個三種主要有效成分組合的保健品和藥品的配方和生產(chǎn)方法，及在 保健和治療方面的應(yīng)用。所述配方的有效成分包括含他汀的物質(zhì)，輔酶Qio和Omega-3脂 肪酸。所述含他汀的物質(zhì)包括含他汀的化學(xué)藥物和天然產(chǎn)物如紅曲米。本發(fā)明還提供劑型 的單位劑量組成和形式。本發(fā)明還提供通過把劑型包裝成保健品及藥物的應(yīng)用方法，以提 高人類健康，及治療不同類型的常見多發(fā)病，如心血管系統(tǒng)疾病，炎癥，自身免疫，癌癥，中 樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。
【背景技術(shù)】
[0002] 他汀類藥物是細胞內(nèi)膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酸單酰CoA(HMG-CoA)還原酶 的抑制劑，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類降脂藥。他汀類藥物可以減少細胞內(nèi)游離的膽 固醇，減少血液內(nèi)低密度脂蛋白（LDL)和極低密度脂蛋白（VLDL)的數(shù)量，從而顯著降低血 膽固醇和低密度脂蛋白水平，達到降血脂的效果。
[0003] 他汀類的主要作用是降低LDL-膽固醇的水平。己證明他汀類可將心血管系統(tǒng)疾 病的危險降低大約二分之一。然而，他汀類對降低甘油三脂的效果并不顯著。同時，他汀類 在抑制HMG-CoA還原酶從而降低膽固醇生物合成的同時，也阻礙了所有通過該途徑合成的 下游物質(zhì)，包括輔酶Q10。輔酶QlO的減少會引起血清肌酸激酶和乳酸鹽水平的顯著升高， 使肌細胞能量生成受阻，引起骨骼肌脂肪堆積。這些原因?qū)е铝税∪鉄o力、肌肉酸痛和 肌肉瘺縮等在內(nèi)的"肌病"的發(fā)生。因此，"肌病"成為他汀類藥物主要的副作用，這一問題 在老年病人身上更容易發(fā)生，特別是已有心衰的病人發(fā)生"他汀類"誘發(fā)的輔酶QlO不足， 會使心肌功能進一步惡化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為解決上述問題，本發(fā)明提供一個新型的復(fù)合劑型配方，其主要有效成分包括含 他汀的物質(zhì)，Omega-3脂肪酸和輔酶Q10。此組合物構(gòu)成了新的劑型，解決了他汀類藥物在 治療血脂異常等疾病時對降低甘油三脂效果的不足，及所產(chǎn)生的"肌病"等副作用。本發(fā)明 的新型配方可以應(yīng)用于功能性保健食品，用于普遍的促進健康或作為藥物組合物成分在治 療相關(guān)疾病中的應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明提供一種他汀與Omega-3脂肪酸和輔酶QlO復(fù)配的組合物，有效成分為含 他汀的物質(zhì)，輔酶QlO和〇mega-3脂肪酸。
[0006] 上述的組合物，所述的含他汀的物質(zhì)是含他汀的化學(xué)藥物或含他汀的天然產(chǎn)物如 紅曲米。
[0007] 上述的組合物，所述的輔酶QlO是天然提取或人工合成的輔酶Q10。
[0008] 上述的組合物，所述的Omega-3脂肪酸包含EPA和/或DHA。
[0009] 上述的組合物，所述的Omega-3脂肪酸是乙酯、甘油三脂或自由酸形式的EPA和/ 或 DHA。
[0010] 上述的組合物，所述的Omega-3脂肪酸是乙酯、甘油三脂或自由酸形式的EPA和/ 或DHA，應(yīng)用時以油脂的形式制備成軟膠囊等。
[0011] 上述的組合物，所述的Omega-3脂肪酸是乙酯、甘油三脂或自由酸形式的EPA和/ 或DHA，應(yīng)用時用噴霧干燥等方法制備成干粉，可作為功能性食品添加劑及制備成硬膠囊和 壓片等口服制劑。
[0012] 上述的組合物，所述的Omega-3脂肪酸是EPA和/或DHA鹽，所述的鹽是鈉鹽、鉀 鹽、鈣鹽或任何形式的可食用的鹽類，所述鹽類可制備成干粉形式應(yīng)用。
[0013] 上述的組合物，含有抗氧化劑?？寡趸瘎┌S生素 E等在食品，保健品和藥品中 常用的抗氧化劑。
[0014] -種他汀與Omega-3脂肪酸和輔酶QlO復(fù)配的組合物制劑，是將上述的組合物制 備成口服劑型。
[0015] 上述的組合物制劑，所述的口服劑型是將包括0. 2克到2克的上述的組合物制備 到一個膠囊殼中的口服劑型或壓片形式的口服劑型。
[0016] 上述的組合物制劑，所述的口服劑型是將包括0. 2克到2克的上述的組合物的不 同成分制備到不同的膠囊殼中，同時或不同時服用的口服劑型。
[0017] 上述的組合物在制備預(yù)防和/或治療心血管疾病、糖尿病、炎癥、癌癥、中心神經(jīng) 系統(tǒng)疾病及自身免疫病的藥物中的應(yīng)用。
[0018] 含他汀的物質(zhì)包括用純化的單一他汀所制備的他汀類化學(xué)藥物，其中包括天然他 汀化合物（如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀）和人工合成的他汀化合物（如氟 伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀、pitavastatin)等。此類藥物是最為經(jīng)典和有 效的降脂藥物，廣泛應(yīng)用于高脂血癥的治療。
[0019] 含他汀的物質(zhì)亦包括天然產(chǎn)物如紅曲米。紅曲米（簡稱紅曲）含天然他汀類化合 物作為其主要有效成分。紅曲最早發(fā)現(xiàn)于中國，已有一千多年的生產(chǎn)、應(yīng)用歷史，是中國及 周邊國家特有的大米發(fā)酵傳統(tǒng)產(chǎn)品。紅曲古代稱丹曲，既是中藥，又是食品，是用紅曲霉屬 真菌接種于大米上經(jīng)發(fā)酵制備而成的。作為傳統(tǒng)中藥，具有活血化瘀、健脾消食等功效。
[0020] 現(xiàn)代生物學(xué)家從眾多紅曲菌種中篩選出紅曲菌，在其代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了能降低血 清膽固醇的天然他汀類物質(zhì)。經(jīng)過了大量的工作將野生菌種變異為生產(chǎn)菌種，使之能產(chǎn) 生高含量、穩(wěn)定的、適合制藥的人體合成膽固醇關(guān)鍵酶C 0A(HMG-CoA)還原酶特異性抑制 劑-天然他汀類物質(zhì)，同時還能產(chǎn)生許多對人體有益的成分，如必需氨基酸、不飽合脂肪酸 等等。這類特制紅曲現(xiàn)在已經(jīng)用于制藥。大量研宄發(fā)現(xiàn)它具有非常強大的降低總膽固醇、 降低低密度脂蛋白膽固醇、降低動脈粥樣硬化指數(shù)、升高高密度脂蛋白膽固醇的顯著綜合 療效且服用安全性高、副作用小，并能有效的治療冠心病、腦中風(fēng)等心腦血管疾病及與高血 脂相關(guān)的疾病，如糖尿病、腎病綜合癥及脂肪肝。被認為是當(dāng)前極有前途的降脂物質(zhì)。但紅 曲因其有效成分為他汀，同樣會產(chǎn)生他汀類藥物的副作用。
[0021] 經(jīng)研宄表明，補充輔酶QlO后，因他汀副作用所產(chǎn)生的相關(guān)肌病的癥狀明顯改善， 可以顯著降低肌肉疼痛的患者比例，改善疼痛對日?；顒拥母蓴_。在與阿托伐他汀、辛伐 他汀的聯(lián)用研宄中還顯示，聯(lián)合應(yīng)用輔酶QlO不會降低甚至可能增強他汀類藥物的降脂作 用，并可逆轉(zhuǎn)他汀類藥物單用引起的肌痛和心肌損傷。
[0022] 輔酶QlO又名泛釀，也稱為葵烯釀、泛釀醇、維生素 Q、維生素輔酶Q，英文名稱為 Coenzyme Q10, Ubiquinone。該物質(zhì)是人體自體物質(zhì)，也廣泛存在于動物心臟等器官，可從 動物心臟中提取得到，也可以通過化學(xué)合成，生物合成得到。輔酶QlO是人體中不可缺少的 重要生理物質(zhì)，是生命活動中重要的傳遞物質(zhì)，是線粒體呼吸鏈限速反應(yīng)的關(guān)鍵性物質(zhì)，在 細胞能量生成，增強生物活力方面發(fā)揮重要作用。在很多患者中，輔酶QlO生理水平下降明 顯，如心衰病人中，病人心肌及血液中輔酶QlO含量明顯降低。但從外源補充輔酶QlO后， 可明顯改善病人癥狀。因此輔酶QlO是現(xiàn)今應(yīng)用廣泛的保健品，其有效性和安全性已經(jīng)通 過大量人群的應(yīng)用得到證實。
[0023] 從生物化學(xué)層面，輔酶QlO是細胞能量來源ATP合成酶的輔酶，是細胞能量再生必 不可少的成分。輔酶QlO主要存在于細胞線粒體中，是細胞線粒體產(chǎn)生能量的基本要素。輔 酶QlO存在于身體內(nèi)的每個細胞內(nèi)，在促進細胞能量供給的功能上是不可或缺的物質(zhì)。作 為保健品應(yīng)用時其生物作用包括增強肌肉功能，改進心肌代謝，治療由冠狀動脈窄化所造 成的胸腔疼，減少心絞痛的發(fā)生，加強心臟的跳動功能，及治療充血性心臟衰竭等。輔酶QlO 亦是強力的抗氧化劑，有增強免疫功能，延緩老化等作用；在防治像癌癥、高血壓、心臟病等 過程中扮演重要角色，有比維他命E更強的作用。輔酶QlO的分子式如下：
[0024]
[0025] Omega-3脂肪酸對人類健康的主要有效成分是eicosapentaenoic acid(EPA，化學(xué) 結(jié)構(gòu)如下）和docosahexaenoic acid(DHA，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下）。EPA和DHA是人類正常健康生 存所必需，但自身不能合成，所以被稱為人體必需脂肪酸。EPA和DHA的分子式如下：
[0029] DHA(all-cis-4, 7, 10, 13, 16, 19-docosahexaenoic acid)
[0030] 自然界的〇mega-3脂肪酸（包括EPA和DHA)的食品來源為深海冷水高脂肪魚類， 包括三文魚，金槍魚，和鯖魚。Omega-3脂肪酸也存在于某些植物油中，比如亞麻子油和海藻 油。從這些天然食品中也可以提純出高度純化的〇mega-3脂肪酸。高度純化的Omega-3 (EPA 和DHA)可以制備成不同形式的保健品。高度純化的Omega-3脂肪酸亦可以制備成乙酯的 化學(xué)形式，如EPA-乙酯和DHA-乙酯。純化的EPA-乙酯和DHA-乙酯已經(jīng)被制備成治療劑 型，并被美國FDA批準(zhǔn)用于治療高血脂?。ㄈ缟唐访鸏ovaza的葛蘭素史克生產(chǎn)的處方藥）。
[0031] 大規(guī)模的人群研宄證實Omega-3脂肪酸（EPA和DHA)能降低甘油三酯（血脂），減 低心跳過速，降低高血壓，和減緩動脈硬化。
[0032] Omega-3脂肪酸（EPA和DHA)可作為配體直接與G-蛋白受體作用，促進抗炎癥和 胰島素敏化，所以可以用來治療炎癥導(dǎo)致的疾病和糖尿病。臨床實驗表明Omega-3脂肪酸 可以緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的痛苦。
[0033] Omega-3脂肪酸（EPA和DHA)亦可用于緩解神經(jīng)類疾病如抑郁癥和阿爾茨海默癥 (Alzheimer' s disease，即老年癡呆癥）。
[0034] Omega-3脂肪酸（EPA和DHA)亦可用于延緩或防止某些心理疾病如精神分裂癥等。
[0035] Omega-3脂肪酸（EPA和DHA)亦可用于降低如缺血性/血栓性中風(fēng)等血栓類疾病 的風(fēng)險。
[0036] Omega-3脂肪酸（EPA和DHA)亦有抗癌作用，特別是乳腺癌，結(jié)腸癌，和前列腺癌。 有證據(jù)證明口服Omega-3保健品可以對癌癥患者有利，包括改進食欲，增加體重，及提高生 活質(zhì)量。
[0037] Omega-3脂肪酸雖然有如上所述的防治疾病作用，但現(xiàn)今市場的產(chǎn)品亦各有缺欠。 如以純化的EPA/DHA在美國上市的降甘油三脂藥Lovaza有增高"壞膽固醇"低密度脂蛋白 (LDL-C)的作用，長期應(yīng)用可能對心血管健康產(chǎn)生不利的影響。美國