B)。
【具體實(shí)施方式】
[0046]1.引言
[0047]本發(fā)明提供可用于低成本、快速且準(zhǔn)確地診斷及監(jiān)測(cè)諸如感染及慢性疾病等呼吸疾患的系統(tǒng)及方法。利用氣體分析系統(tǒng)技術(shù)，本發(fā)明所揭示系統(tǒng)及方法能夠檢測(cè)化學(xué)及生物標(biāo)記氣體以為健康護(hù)理專(zhuān)業(yè)人員及/或患者提供臨床數(shù)據(jù)以低成本、快速且準(zhǔn)確地診斷哮喘、TB及肺癌。本發(fā)明還揭示藥物功效測(cè)試方法。
[0048]I1.實(shí)施例
[0049]A.哮喘
[0050]在一個(gè)方面中，本發(fā)明系統(tǒng)及方法提供哮喘的快速且準(zhǔn)確診斷及監(jiān)測(cè)。哮喘通常被認(rèn)為是一種慢性炎癥性疾病，其侵襲兒童及成人的氣道，造成呼吸短促、胸部緊迫，且伴有咳嗽、喘息及呼吸不適。哮喘的癥狀可因人而異。哮喘癥狀進(jìn)一步包括至個(gè)體的空氣流動(dòng)受阻。換句話(huà)說(shuō)，所述個(gè)體的吸氣及呼氣比正常個(gè)體的少。通常，此發(fā)生是由于氣道內(nèi)層發(fā)炎、受刺激及/或腫脹。粘液分泌物也可阻塞氣道，而且氣道發(fā)炎越厲害，氣道變得越敏感，因此越多的癥狀長(zhǎng)久存在。炎癥也可造成肌肉變緊，此稱(chēng)為支氣管痙攣，其使得呼吸愈加困難。
[0051]圖1A繪示本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，其中顯示用于檢測(cè)個(gè)體是否患有哮喘或監(jiān)測(cè)哮喘個(gè)體的系統(tǒng)及方法100。所述方法包括使個(gè)體125吸氣的周?chē)諝?10與設(shè)備接觸。任選地測(cè)量或/及控制吸氣的流速及體積120，并測(cè)量周?chē)鷵]發(fā)性有機(jī)化合物(VOC)及一氧化氮(NO)作為基線(xiàn)水平(例如，供參考)。在某些方面中，可通過(guò)過(guò)濾器(例如，在管線(xiàn)中)自背景或周?chē)諝膺^(guò)濾出VOC并由此除去129。經(jīng)過(guò)濾的吸氣隨后進(jìn)入個(gè)體125的肺。呼氣130隨后進(jìn)入所述設(shè)備。任選地，對(duì)于呼氣133，可存在一個(gè)預(yù)濃縮器(例如，在管線(xiàn)中)。所述設(shè)備的一個(gè)實(shí)例包括預(yù)濃縮器模塊(對(duì)于吸氣、呼氣或二者)、氣相色譜儀模塊及檢測(cè)器陣列模塊150。檢測(cè)器陣列模塊150產(chǎn)生指示諸如VOC及NO等各種生物標(biāo)記155的信號(hào)。對(duì)所述信號(hào)進(jìn)行分析以確定個(gè)體是否患有哮喘160及/或其嚴(yán)重程度及等級(jí)。
[0052]在某些方面中，所述便攜式氣體分析儀任選地包含調(diào)節(jié)呼氣流動(dòng)的模塊。可將呼氣助推或調(diào)節(jié)至期望流速。所述模塊或流量計(jì)131(例如，在管線(xiàn)中)直接控制呼氣130的空氣流速。盡管通過(guò)傳感器腔的含分析物氣體的流速可變化，但可通過(guò)所述模塊或流量計(jì)增大或減小所述流速。在一個(gè)實(shí)施例中，使用約200mL/min至約1000mL/min的流速。在其它情況下，流速為約300mL/min至約750mL/min。在又一些其它情況下，流速為約400mL/min至約650mL/min。在再一些其它情況下，流速可固定為某一速率，例如，600mL/min、100mL/min、3000mL/min或6000mL/min，但實(shí)際測(cè)量并不限于這些流速。
[0053]在某些情況下，在實(shí)施重復(fù)測(cè)量之前，所述方法任選地包括“肺清洗”方案，其中個(gè)體深呼吸數(shù)次純凈空氣且并不測(cè)量。另外，在實(shí)際測(cè)量之前可任選地包括嘴清洗方案。例如，轉(zhuǎn)到圖1B，給予個(gè)體清潔水供應(yīng)165以沖洗及清洗其嘴168，并隨后丟棄。以類(lèi)似方式，給予個(gè)體175清潔空氣供應(yīng)系統(tǒng)170以清潔周?chē)諝獠㈦S后呼出185。在替代實(shí)施例中，如圖1C中所示，對(duì)含有VOC及NO的周?chē)諝?89進(jìn)行過(guò)濾以移除所有周?chē)鶹OC及NO 190。以此方式，將不含VOC及NO的清潔空氣傳遞至人肺198。呼氣199并清洗肺。
[0054]在某些情況下，利用風(fēng)扇或泵通過(guò)模塊131 (圖1A)或通過(guò)使用額外空氣(例如壓縮空氣)稀釋來(lái)增大呼氣速率。在一個(gè)方面中，氣相中的分析物可通過(guò)使其與另一氣體(例如空氣)混合而進(jìn)一步稀釋。另外，可通過(guò)在給定溫度下使空氣(或惰性氣體)鼓泡通過(guò)水并隨后使其與含有分析物蒸氣的氣體混合而將水分引入至氣體試樣中。可使用所述模塊限制空氣流動(dòng)來(lái)降低所呼出空氣的速率。
[0055]在某些方面中，本發(fā)明方法使用具有小形狀因子(form factor)的便攜式氣體分析系統(tǒng)(PGAS)，例如2008年6月17日申請(qǐng)且標(biāo)題為“用于快速疾病分類(lèi)、疾病診斷及健康監(jiān)測(cè)的手持式呼吸分析微型系統(tǒng)”的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)案第12/140，822號(hào)中所揭示者，所述申請(qǐng)案以引用方式并入本文中。在某些方面中，呼吸分析及周?chē)諝獗O(jiān)測(cè)可由醫(yī)師及患者例行實(shí)施。此外，本發(fā)明所揭示的方法及系統(tǒng)可應(yīng)用于工作平臺(tái)(bench-top)或中心實(shí)驗(yàn)室(central-lab)儀器，例如，GC/MS。
[0056]在某些實(shí)施例中，個(gè)體呼吸含有適于檢測(cè)、診斷及監(jiān)測(cè)(例如)哮喘的標(biāo)記或生物標(biāo)記。在某些方面中，所述方法及系統(tǒng)檢測(cè)的生物標(biāo)記是一種揮發(fā)性有機(jī)化合物(VOC)或多種所述化合物(VOCs)。在某些方面中，VOC是選自由下列組成的群組的成員:4_甲基辛烷、2，4_ 二甲基庚烷、異丙醇、甲苯、異戊二烯、烷烴、乙酸、丙酮、2，6，11-三甲基十二烷、3，7-二甲基十一烷、2，3-二甲基庚烷或其組合。在某些方面中，呼吸氣體或標(biāo)記是一氧化氮。有利地，本發(fā)明方法相比于現(xiàn)有技術(shù)方法能夠以提高的特異度及較大的動(dòng)態(tài)范圍檢測(cè)呼氣的NO及VOC。
[0057]在某些其它情況下，呼出NO的濃度測(cè)量與治療期間的哮喘控制有關(guān)(參見(jiàn)例如瓊斯SL(Jones SL)，科特森J(Kittelson J)，寇文JO(Cowan J0)等人，美國(guó)呼吸與重癥醫(yī)學(xué)期干IJ (Am J Respir Crit Care Med.) ; 164:738-743 (2001);柏克-瑞普 J (Beck-RippJ)，格瑞斯 M(Griese Μ)，阿聞茲 S(Arenz S)等人，歐洲呼吸期刊(Eur.Respir.J.)，19:1015-1019(2002)) ο在某些情況下，NO濃度水平可以是氣道炎癥的總標(biāo)記。因此，在某些實(shí)施例中，可使用NO與VOC濃度水平來(lái)檢測(cè)、診斷及監(jiān)測(cè)哮喘。
[0058]在某些方面中，針對(duì)VOC監(jiān)測(cè)周?chē)諝獠⒈４鏋榛€(xiàn)水平以供參考。在進(jìn)入患者的肺之前，將吸入空氣自周?chē)鶹OC過(guò)濾出來(lái)。換句話(huà)說(shuō)，通過(guò)過(guò)濾周?chē)鶹0C，個(gè)體吸入不含VOC的空氣。也測(cè)量吸氣的流速及體積。收集呼氣以用于NO及VOC檢測(cè)，同時(shí)參考流速及體積進(jìn)行哮喘評(píng)價(jià)。
[0059]在優(yōu)選方面中，確定哮喘的等級(jí)及嚴(yán)重程度。利用一種VOC或多種VOC的濃度將哮喘定性或診斷為間歇性、輕微、中度或嚴(yán)重哮喘。在另一實(shí)施例中，利用NO濃度水平將哮喘定性為嚴(yán)重哮喘。通常將哮喘等級(jí)分類(lèi)為間歇性、輕微、中度、嚴(yán)重或前述的組合，例如輕微至中度或中度至嚴(yán)重。本發(fā)明系統(tǒng)及方法對(duì)于哮喘診斷具有高特異度及高敏感度。有利地，本發(fā)明方法及系統(tǒng)增大動(dòng)態(tài)范圍，非常準(zhǔn)確，且因此可區(qū)分哮喘的等級(jí)及嚴(yán)重程度(例如，區(qū)分輕微與嚴(yán)重)。
[0060]在某些優(yōu)選方面中，NO濃度水平及VOC身份以及人呼氣的量與哮喘的等級(jí)及嚴(yán)重程度有關(guān)。
[0061]本文所用的術(shù)語(yǔ)“敏感度”是指當(dāng)試樣呈陽(yáng)性(例如，個(gè)體患有疾病(例如，哮喘))時(shí)本發(fā)明診斷方法或系統(tǒng)給出陽(yáng)性結(jié)果的概率。敏感度計(jì)算為真陽(yáng)性結(jié)果除以真陽(yáng)性與假陰性的和的數(shù)值。敏感度實(shí)質(zhì)上是本發(fā)明方法或系統(tǒng)自未患疾病(例如，哮喘)者識(shí)別出患疾病者的準(zhǔn)確程度的量度。在優(yōu)選實(shí)施例中，使用本發(fā)明系統(tǒng)及方法將疾病(例如，哮喘)分類(lèi)的敏感度至少為約90%，例如約91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
[0062]術(shù)語(yǔ)“特異度”是指當(dāng)試樣不呈陽(yáng)性(例如，未患疾病(例如，哮喘))時(shí)本發(fā)明診斷方法或系統(tǒng)給出陰性結(jié)果的概率。特異度計(jì)算為真陰性結(jié)果除以真陰性與假陽(yáng)性的和的數(shù)值。特異度實(shí)質(zhì)上是本發(fā)明方法或系統(tǒng)將未患疾病(例如，哮喘)者排除在患疾病者以外的準(zhǔn)確程度的量度。在優(yōu)選實(shí)施例中，使用本發(fā)明系統(tǒng)及方法進(jìn)行分類(lèi)的特異度至少為約 90%，例如約 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或 99%。
[0063]在某些優(yōu)選方面中，本發(fā)明方法及系統(tǒng)包括個(gè)體的流速及體積測(cè)量。所述設(shè)備包括肺量計(jì)以測(cè)量吸氣、呼氣或吸氣及呼氣二者的流速及/或體積。在某些情況下，患者在誘導(dǎo)氣道變窄的醋甲膽堿(methacholine)中呼吸。此程序可為計(jì)算哮喘等級(jí)給出額外數(shù)據(jù)。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)了解可用于本發(fā)明的其它方法。
[0064]在某些方面中，可使用周期性呼吸試樣利用本發(fā)明方法來(lái)監(jiān)測(cè)治療劑的功效。例如，如果使用吸入性皮質(zhì)類(lèi)固醇或使用支氣管擴(kuò)張藥，則可利用本發(fā)明方法來(lái)評(píng)價(jià)治療。
[0065]在某些方面中，本發(fā)明方法包括優(yōu)選地使用肺量計(jì)來(lái)測(cè)量(例如)吸氣、呼氣或二者的流動(dòng)。肺量計(jì)模塊優(yōu)選地為所述設(shè)備的組成部分。在某些情況下，測(cè)量呼吸氣流的體積及速度。個(gè)體使用所述設(shè)備時(shí)可任選地戴上鼻夾而通過(guò)可棄式吹嘴來(lái)吸進(jìn)及呼出。隨后以約2.0升/min取樣呼吸，持續(xù)約2-5分鐘，并汲取通過(guò)預(yù)濃縮器以捕獲V0C。將周?chē)臻g空氣試樣以類(lèi)似方式收集至另一預(yù)濃縮器中。在某些方面中，個(gè)體戴著呼吸機(jī)，例如在醫(yī)院中，且因此本發(fā)明所揭示設(shè)備與個(gè)體的肺流體連通。
[0066]在某些方面中，個(gè)體呼吸來(lái)自經(jīng)配置以收集個(gè)體呼吸的袋(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利第5，465，728號(hào)或第6，723，0