對(duì)于生產(chǎn)和用于注射裝置中是最佳的含有丙二醇的肽制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2004年11月18日、發(fā)明名稱為"對(duì)于生產(chǎn)和用于注射裝置中 是最佳的含有丙二醇的肽制劑"的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)No. 200480034152. 8的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及包括肽和丙二醇的藥物制劑，涉及制備該制劑的方法，以及涉及該制 劑在治療疾病和病癥中的用途，為此該制劑中所含肽的用途得到表明。本發(fā)明進(jìn)一步涉及 減少肽制劑對(duì)注射裝置的阻塞的方法和減少生產(chǎn)肽制劑過(guò)程中生產(chǎn)設(shè)備上沉積物的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 含有肽的藥物制劑中包含等滲劑是公知的，這樣制劑中所用的較常見等滲劑之一 是甘露醇。然而，本發(fā)明者觀察到甘露醇在生產(chǎn)肽制劑過(guò)程中引起了問題，因?yàn)槠浣Y(jié)晶導(dǎo)致 生產(chǎn)設(shè)備和成品中的沉積物。這樣的沉積物增加了生產(chǎn)制劑過(guò)程中清洗裝填設(shè)備的需要， 且這導(dǎo)致了降低的生產(chǎn)能力。此外，這樣的沉積物還導(dǎo)致了降低的成品產(chǎn)量，因?yàn)楹须闹?劑的小瓶/藥筒如果存在顆粒就需要廢棄。最后，本發(fā)明者觀察到在通過(guò)注射給藥的肽制 劑中，甘露醇的存在導(dǎo)致注射裝置的阻塞。
[0004] 因此，需要鑒定甘露醇的替代等滲劑，用于包含于含有肽的制劑中，尤其是用于包 含于通過(guò)注射給藥的肽制劑中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)含有一定濃度丙二醇的肽制劑呈現(xiàn)出生產(chǎn)設(shè)備和成品中減少的沉 積物，還呈現(xiàn)出注射裝置減少的阻塞。本發(fā)明的組合物可以與任何肽配制，并且還是物理和 化學(xué)穩(wěn)定的，因此使得它們耐存儲(chǔ)并適于入侵方式的給藥（例如，注射，皮下注射，肌內(nèi)，靜 脈內(nèi)或灌輸）以及非入侵方式的給藥。
[0006] 因此本發(fā)明涉及包含肽和丙二醇的藥物制劑，其中丙二醇的存在濃度為I-IOOmg/ ml，制劑的pH為7-10。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑進(jìn)一步含有緩沖劑和防腐劑。
[0007] 本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明藥物制劑的方法。
[0008] 在一個(gè)實(shí)施方案中，制備肽制劑的方法包括：
[0009] a)將防腐劑、丙二醇和緩沖劑溶解于水中制得第一種溶液；
[0010] b)將肽溶解于水中制得第二種溶液；
[0011] c)將第一種和第二種溶液混合；和
[0012] d)將c)中混合物的pH調(diào)節(jié)至所需的pH。
[0013] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備肽制劑的方法包括：
[0014] a)將防腐劑和緩沖劑溶解于水中制得第一種溶液；
[0015] b)將丙二醇加入第一種溶液中；
[0016] c)將第一種溶液與含有溶解于水中的肽的第二種溶液混合；和
[0017] d)將c)中混合物的pH調(diào)節(jié)至所需的pH。
[0018] 在再一個(gè)實(shí)施方案中，制備肽制劑的方法包括：
[0019] a)將防腐劑、緩沖劑和丙二醇溶解于水中制得溶液；
[0020] b)將肽加入步驟a)的溶液中；和
[0021] C)將步驟b)溶液的pH調(diào)節(jié)至所需的pH。
[0022] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及使用本發(fā)明藥物制劑的治療方法，其中給予有效量的組合物來(lái) 抗擊疾病、病癥或障礙，為此制劑中所含肽的給藥得到表明。
[0023] 此外，本發(fā)明還涉及減少生產(chǎn)肽制劑過(guò)程中生產(chǎn)設(shè)備上沉積物的方法，其中該方 法包括用濃度為1-lOOmg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。
[0024] 在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)模擬裝填實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)量含有丙二醇的制劑在生產(chǎn)過(guò)程中生 產(chǎn)設(shè)備上的沉積物相對(duì)于含有之前所用等滲劑的制劑所觀察到的沉積物的減少。
[0025] 本發(fā)明還涉及減少生產(chǎn)肽制劑過(guò)程中成品中沉積物的方法，其中該方法包括用濃 度為Ι-lOOmg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。
[0026] 在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)含有丙二醇制劑的小瓶和/或藥筒由于沉積物必須廢棄 的數(shù)目相對(duì)于含有之前所用等滲劑制劑的小瓶和/或藥筒由于沉積物必須廢棄的數(shù)目的 減少來(lái)測(cè)量成品中沉積物的減少。
[0027] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及減少肽制劑對(duì)注射裝置的阻塞的方法，其中該方法包括用濃度 為Ι-lOOmg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。
[0028] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在模擬使用研宄中測(cè)量含有丙二醇制劑對(duì)注射裝置的阻塞相 對(duì)于含有之前所用等滲劑制劑觀察到的阻塞的減少。
【附圖說(shuō)明】
[0029] 圖1顯示了顯微鏡載玻片上干燥液滴的照片，從左至右為不含有等滲劑的安慰 劑（無(wú)肽）制劑（即，只有水，防腐劑和緩沖劑），作為等滲劑的甘露醇，山梨糖醇，木塘 醇，蔗糖或甘油，最右邊的載玻片含有甘露醇和肽Arg 34, Lys26(Νε-(γ-Glu(Ntl-十六烷 酰）））-GLP-l(7-37)。
[0030] 圖2顯示了光學(xué)顯微鏡的照片，從左至右為含有甘露醇、精氨酸、肌醇或甘油作為 等滲劑的安慰劑制劑的一些干燥的液滴。
[0031] 圖3顯示了給藥含有肌醇、麥芽糖或甘油作為等滲劑的安慰劑制劑阻塞的針的光 學(xué)顯微鏡照片。
[0032] 圖4顯示了用含有甘氨酸、乳糖或甘露醇作為等滲劑的安慰劑制劑給藥的針上沉 積物的光學(xué)顯微鏡照片。
[0033] 圖5顯示了模擬裝填含有肌醇的Arg34，LyS 26(NE-(Y-Glu(Na-十六烷 酰）））-GLP-I (7-37)介質(zhì)24小時(shí)后的裝填設(shè)備。
[0034] 圖6顯示了模擬裝填含有甘露醇的安慰劑制劑24小時(shí)后裝填設(shè)備上的沉積物。
[0035] 圖7顯示了用含有甘露醇（上圖）和丙二醇（下圖）的 Arg34, Lys26 (Νε - ( γ -Glu (Nci -十六烷酰）））-GLP-I (7-37)制劑給藥的針上的沉積物。
[0036] 發(fā)明詳述
[0037] 本發(fā)明涉及含有肽或肽混合物和丙二醇的藥物制劑，其中制劑中丙二醇的終濃度 為 l-100mg/ml，制劑的 pH 為 7-10。
[0038] 發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物制劑對(duì)于生產(chǎn)是最佳的，因?yàn)樗鼈兿鄬?duì)于含有其他等滲劑的制 劑呈現(xiàn)出生產(chǎn)設(shè)備中減少的沉積物，如通過(guò)實(shí)施例中所述的模擬裝填研宄所測(cè)量的。此外， 發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物制劑對(duì)于用于注射裝置中是最佳的，因?yàn)樗鼈兿鄬?duì)于含有其他等滲劑的 制劑呈現(xiàn)出注射裝置減少的阻塞，如通過(guò)實(shí)施例中所述的模擬使用研宄所測(cè)量的。
[0039] 本發(fā)明的制劑可以與任何肽一起配制，其中這樣肽的實(shí)例包括但不限于，胰高血 糖素、人生長(zhǎng)激素（hGH)、胰島素、抑肽酶、因子VII、組織血纖維蛋白酶原激活蛋白（TPA)、 因子VIIa、FFR-因子Vila、肝素酶、ACTH、肝素結(jié)合蛋白、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、血管 緊張素、降鈣素、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-2、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、胰島素樣 生長(zhǎng)因子-2、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胃抑制肽、生長(zhǎng)激素釋放因子、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活 肽、分泌素、腸胃泌素（enterogastrin)、生長(zhǎng)激素釋放抑制因子、甲狀旁腺激素、血栓形成 素、促紅細(xì)胞生成素、下丘腦釋放因子、促乳素、甲狀腺刺激激素、內(nèi)啡肽、腦啡肽、加壓素、 催產(chǎn)素、阿片樣物質(zhì)、DPP IV、白細(xì)胞介素、免疫球蛋白、補(bǔ)體抑制劑、絲氨酸蛋白酶抑制劑、 細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體、FOGF、腫瘤壞死因子、腫瘤壞死因子受體、生長(zhǎng)因子及其類似物和 衍生物，這些肽中的每一種構(gòu)成本發(fā)明的替代實(shí)施方案。
[0040] 在本申請(qǐng)中，名稱"類似物"用于表示這樣的肽，其中母體肽的一個(gè)或多個(gè)氨基酸 殘基已經(jīng)被其他氨基酸殘基取代和/或其中母體肽的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基已經(jīng)缺失和 /或其中已經(jīng)將一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基添加至母體肽。這樣的添加可以發(fā)生在母體肽的 N-末端或C-末端或兩端。通常"類似物"是這樣的肽，其中母體肽的6個(gè)或更少的氨基酸 已經(jīng)被取代和/或添加和/或缺失，更優(yōu)選是這樣的肽，其中母體肽的3個(gè)或更少的氨基酸 已經(jīng)被取代和/或添加和/或缺失，最優(yōu)選是這樣的肽，其中母體肽的一個(gè)氨基酸已經(jīng)被取 代和/或添加和/或缺失。
[0041] 在本申請(qǐng)中，"衍生物"用于表示肽或其類似物，其是通過(guò)在肽或其類似物的一個(gè) 或多個(gè)氨基酸殘基上引入有機(jī)取代基例如酯、烷基或親脂性官能度來(lái)化學(xué)修飾的。
[0042] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑中包括的肽是GLP-I促效藥，其中應(yīng)理解"GLP-1 促效藥"指的是完全或部分激活人GLP-I受體的任何肽。在優(yōu)選實(shí)施方案中，"GLP-1促效 藥"是結(jié)合于GLP-I受體的任何肽，優(yōu)選具有親和常數(shù)（K d)或效價(jià)（EC5tl)低于1 μ M，例如 低于ΙΟΟηΜ，如通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法測(cè)量的（參見，例如WO 98/08871)并呈現(xiàn)促胰島素活 性，其中可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的體內(nèi)或體外測(cè)定法測(cè)量促胰島素活性。例如，可以將 GLP-I促效藥給藥于動(dòng)物并隨時(shí)間測(cè)量胰島素濃度。
[0043] 鑒定GLP-I促效藥的方法描述于WO 93/19175中（Novo Nordisk A/S)并且根據(jù)本 發(fā)明可以使用的合適的GLP-I類似物和衍生物的實(shí)例包括WO 99/43705 (Novo Nordisk A/ S)，WO 99/43706(Novo Nordisk A/S)，WO 99/43707(Novo Nordisk A/S)，TO 98/08871(具 有親脂性取代基的類似物）和WO 02/46227(與血清白蛋白或與Ig的Fc部分融合的類似 物）（Novo Nordisk A/S)，WO 99/43708(Novo Nordisk A/S)，WO 99/43341(Novo Nordisk A/S), WO 87/06941(The General Hospital Corporation), WO 90/11296(The General Hospital Corporation)，WO 91/11457(Buckley 等），WO 98/43658(EliLilly&Co·)， EP 0708179-A2 (Eli Lilly&Co·)，EP 0699686-A2(Eli Lilly&Co·)，TO 01/98331(Eli Lilly&Co.)中所提及的那些。
[0044] 在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-I促效藥選自GLP-I (7-36)-酰胺，GLP-I (7-37)， GLP-I (7-36)-酰胺類似物，GLP-I (7-37)類似物，或這些中任一種的衍生物。
[0045] 在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-I促效藥是GLP-I (7-36)-酰胺、GLP-I (7-37)、 GLP-I (7-36)-酰胺類似物或GLP-I (7-37)類似物的衍生物，其包含親脂性取代基。
[0046] 在本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施方案中，GLP-I衍生物優(yōu)選具有三個(gè)連接于母體肽（即， GLP-I (7-36)-酰胺，GLP-I (7-37)，GLP-I (7-36)-酰胺類似物或 GLP-I (7-37)類似物）的親 脂性取代基，更優(yōu)選兩個(gè)親脂性取代基，且最優(yōu)選一個(gè)親脂性取代基，其中每個(gè)親脂性取代 基優(yōu)選具有4-40個(gè)碳原子，更優(yōu)選8-30個(gè)碳原子，更優(yōu)選8-25個(gè)碳原子，更優(yōu)選12-25個(gè) 碳原子，最優(yōu)選14-18個(gè)碳原子。
[0047] 在一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性取代基包含部分或全部氫化的環(huán)戊菲骨架。
[0048] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性取代基是直鏈或支鏈烷基。
[0049] 在再一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性取代基是直鏈或支鏈脂肪酸的?；?。優(yōu)選，親脂 性取代基是具有通式CH 3(CH2)nCO-的?；渲笑鞘?至38的整數(shù)，優(yōu)選12至38的整 數(shù)，最優(yōu)選是 CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, C