維生素d及其組合物的抗菌用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及維生素D化合物在制備用于預(yù)防或治療尿路感染的藥物中的用途。更 為特別地，涉及用于預(yù)防或治療尿路感染的藥物組合物和藥物制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 尿路感染（Urinarytractinfection,UTI)是指病原體在尿路中生長繁殖，并侵 犯泌尿道粘膜或組織而引起的炎癥，以細(xì)菌性UTI最常見。尿路感染是臨床常見病，據(jù)美國 門診醫(yī)療調(diào)查和醫(yī)院門診醫(yī)療調(diào)查，每年有近700萬門診病例和100萬急診，以及造成10 萬人住院治療，尤以女性患者居多。大量文獻(xiàn)報(bào)道尿路感染復(fù)發(fā)率高，約25-30%的女性患 者發(fā)生復(fù)發(fā)感染，更有研究顯示高達(dá)44. 1%的女性患者在一年內(nèi)復(fù)發(fā)一次。UTI的高復(fù)發(fā)率 帶來了重大的經(jīng)濟(jì)損失，有學(xué)者估算美國每年用于UTI治療的費(fèi)用高達(dá)16億美元。
[0003] 正常情況下，致病菌在尿路不易停留、繁殖，故不會引起感染。這是由于泌尿、生殖 系統(tǒng)的生理防御功能，其中最為主要的是分泌抗菌肽。一旦有病原體入侵時(shí)，抗菌肽就能起 到殺菌的作用，且這個(gè)反應(yīng)過程相當(dāng)迅速，使得致病菌尚未在體內(nèi)繁殖就已經(jīng)被清除。但 是，這種抗感染的防御功能一旦減弱，致病菌就會趁虛而人，從而誘發(fā)感染。
[0004] 抗菌肽多為20~60個(gè)氨基酸的肽，一般帶正電且具有兩親性，后者使得它們在水 溶環(huán)境和疏水環(huán)境(如膜)都能達(dá)到較高濃度?？咕哪芸焖傥皆谌肭治⑸锏哪ど喜?其殺死。現(xiàn)研究較多的人抗菌肽是防御素和cathelicidin(也稱為LL-37)。正常情況下 人尿路中可檢測到低水平的cathelicidin，一旦有微生物侵入，編碼cathelicidin的mRNA 表達(dá)量迅速上升。Chromek等用大腸桿菌分別感染cathelicidin基因敲除和野生型鼠，結(jié) 果基因敲除的鼠下尿道細(xì)菌數(shù)明顯高于野生型。
[0005] 維生素D在人體營養(yǎng)中占重要地位，它是一種脂溶性維生素，人體內(nèi)主要以維生 素D2 (麥角鈣化醇)和維生素D3 (膽鈣化醇)兩種形式存在。人體主要依靠食物攝取和皮膚 合成獲得維生素D。皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)波長290~320mm的紫外光照射下合成維生 素D前體。兩種來源的維生素D都不能在血液中長期循環(huán)，而是馬上就被脂肪組織或肝臟 攝取，以用來儲存或活化?；罨蟮木S生素D能夠與其受體VDR結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)多 種基因的表達(dá)，VDR廣泛存在于人體各種細(xì)胞中，因而維生素D具有廣泛的生物學(xué)作用，t匕 如以往所熟知的促進(jìn)鈣磷代謝吸收的功能，以及近年來逐漸被發(fā)現(xiàn)的促進(jìn)細(xì)胞分化、抑制 細(xì)胞增殖、促進(jìn)分泌抗菌肽、增強(qiáng)固有免疫、抑制特異性免疫等。
[0006] 通過太陽直接照射皮膚是人體產(chǎn)生天然維生素D的主要方式，但由于現(xiàn)代社會生 活習(xí)慣的改變，現(xiàn)代人待在室內(nèi)時(shí)間加長，較多地使用防曬產(chǎn)品，使得人們接受到足夠的陽 光照射機(jī)會較少，而能夠提供維生素D的食物來源又非常有限(如魚肝油、一些水棲哺乳 動物的肝臟和脂肪等)，因此大部分人無法從常規(guī)飲食中補(bǔ)充維生素D，導(dǎo)致目前全球范圍 內(nèi)維生素D缺乏呈普遍趨勢，國外眾多大型流行病學(xué)調(diào)查顯示(包括美國、加拿大、英國、 法國、德國、西班牙、俄羅斯、新西蘭、以色列等)，在大齡兒童、青年和中年人中約有50%~ 70%的人群處于維生素D缺乏狀態(tài)。而我國維生素D缺乏形勢更為嚴(yán)峻，特別是中國人的 膳食結(jié)構(gòu)中缺乏富含維生素D的食物，在現(xiàn)代生活中接觸陽光和戶外活動的機(jī)會也大大減 少，因此我國居民出現(xiàn)維生素D缺乏的幾率將比西方人更高，據(jù)中科院研究發(fā)現(xiàn)我國中老 年人群缺乏維生素D現(xiàn)象更為嚴(yán)重，其調(diào)查結(jié)果顯示我國中老年人血液中含有的維生素D 的水平整體較低，維生素D不足者占93. 6 %，維生素D充足者僅占6. 4 %。
[0007] 維生素D缺乏或不足對人體的免疫能力具有極其不利的影響，降低對尿路感染反 復(fù)發(fā)作的抵抗力。雖然暫未有流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)證實(shí)維生素D缺乏會導(dǎo)致免疫能力下降的 直接證據(jù)，但已有流行病學(xué)研究顯示體內(nèi)25 (OH)D血清濃度降低而呈現(xiàn)上呼吸道感染率增 加的關(guān)系，另有流行病學(xué)研究顯示母嬰體內(nèi)維生素D缺乏與嬰兒急性下呼吸道感染的高發(fā) 病率相關(guān)，Gibney等人研究顯示維生素D缺乏與肺結(jié)核發(fā)病率相關(guān)，這些研究都從側(cè)面揭 示維生素D缺乏或不足對系統(tǒng)免疫能力或會造成一定負(fù)面的影響。另外孕婦和高齡婦女都 是維生素D缺乏或不足的高危人群，有研究顯示2%~10%的孕婦及高達(dá)20%的80歲以上婦 女有無癥狀菌尿，發(fā)病概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過普通人，提示我們這兩者之間可能存在某種內(nèi)在聯(lián)系。
[0008] 尿路感染可根據(jù)病原體的感染部位分為尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎；腎盂腎炎嚴(yán)重 時(shí)引發(fā)腎功能損傷甚至衰竭，而革蘭氏陰性桿菌敗血癥多由尿路感染引起，少數(shù)敗血癥病 人可發(fā)生明顯的休克，伴有心、腦、腎缺血的臨床表現(xiàn)。
[0009] 現(xiàn)UTI治療主要采取抗生素療法，常用的典型的治療UTI的抗生素有：TMP-SMX、 呋喃妥因（nitrofurantoin)、環(huán)丙沙星（ciprofloxacin)、左氧氟沙星（levofIoxacin)或 其化學(xué)類似物、某些盤尼西林（penicillin)如阿莫西林等。盡管抗生素一定程度上能降低 UTI，但是抗生素廣泛應(yīng)用的代價(jià)同樣是高昂的：耐藥菌的不斷增加以及破壞患者體內(nèi)的正 常菌群數(shù)量。有一項(xiàng)研究表明從UTI患者中分離的大腸桿菌在1998年至2003年5年間對 環(huán)丙沙星、阿莫西林-克拉維酸、TMP-SMX抗性明顯增加?？股貫E用將導(dǎo)致耐藥性的細(xì)菌 不斷增加，細(xì)菌對藥的抗性使得抗生素用量加大或不斷尋求殺菌更強(qiáng)的抗生素，造成經(jīng)濟(jì) 上的浪費(fèi)；并且其盲目殺菌作用也導(dǎo)致體內(nèi)有益菌的減少，對人體造成不必要的傷害?？股?素可以快速抑制細(xì)菌增殖，但不能提高機(jī)體自身的固有免疫，當(dāng)病原體再次侵入時(shí)，體內(nèi)固 有免疫仍不足以將病原體殺死，感染易復(fù)發(fā)。前文也提到UTI的高復(fù)發(fā)率，現(xiàn)階段單用抗生 素療法不能降低UTI的高復(fù)發(fā)率，且易造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)和經(jīng)濟(jì)的重大損失。因此現(xiàn)亟 需一種有效的新的防治UTI的方法，能夠單獨(dú)使用或同抗生素療法聯(lián)用以降低UTI的高復(fù) 發(fā)率。
[0010] 尿路感染的的一大誘因是機(jī)體自身固有免疫力下降，增強(qiáng)自身固有免疫能力是降 低尿路感染復(fù)發(fā)率的一條途徑。而活性維生素D與VDR (vitamin d receptor,維生素D 受體）結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，作用于多種靶基因，可增強(qiáng)人的固有免疫、上調(diào)抗菌肽的表達(dá)，抑 制病菌粘附，殺滅或抑制病原體，減少復(fù)發(fā)率，其理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果使新的尿路感染的防 治藥物成為可能。本申請?zhí)峁┝艘环N可有效降低尿路感染復(fù)發(fā)的藥物制劑，通過降低尿路 感染的復(fù)發(fā)，改善患者的生活質(zhì)量，并減少抗生素的應(yīng)用，緩解目前臨床上抗生素濫用的狀 況。維生素D化合物在制備用于預(yù)防或治療尿路感染的藥物中的應(yīng)用必將大大改觀UTI的 防治狀況。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]A.發(fā)明概述
[0012] 本發(fā)明涉及維生素D化合物在制備用于預(yù)防或治療尿路感染的藥物中的用途。其 中所述尿路感染包括上尿路感染和下尿路感染，根據(jù)病原體的感染部位可分為尿道炎、膀 胱炎、腎盂腎炎。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，維生素D化合物是維生素D受體配體（VDR配體)。 在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，維生素D化合物是維生素D受體的激動劑。優(yōu)選地，維生素D 化合物包括維生素D2化合物、維生素D3化合物、其異構(gòu)體、活化形式或類似物。優(yōu)選地，維 生素D化合物包括維生素D2、D3和其類似物。在某些實(shí)施方案中，維生素D化合物是維生素 D的活化形式，例如骨化二醇（25-0HD3)或骨化三醇（1，25-(0H)2D3)。
[0013] 另一方面，本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療尿路感染的藥物組合物，該組合物包括維 生素D化合物和其它用于預(yù)防或治療尿路感染的藥物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，維生素D 化合物是維生素D受體配體（VDR配體)。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，維生素D化合物是 維生素D受體的激動劑。優(yōu)選地，維生素D化合物包括維生素D2化合物、維生素D3化合物、