用于治療子宮內(nèi)膜異位的綠茶表沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯的前藥(pro-egcg)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及Pro-EGCG (-種（-)-表沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯（EGCG)的合 成衍生物）在治療子宮內(nèi)膜異位和相關(guān)適應(yīng)癥的方法中的新穎應(yīng)用，所述方法包含投與 Pro-EGCG0
[0002] 本發(fā)明還涉及Pro-EGCG在制造治療子宮內(nèi)膜異位和相關(guān)適應(yīng)癥的藥劑中的用途 以及用于治療子宮內(nèi)膜異位和相關(guān)適應(yīng)癥的Pro-EGCG。
【背景技術(shù)】
[0003] 血管生成（從先存在的血管形成新血管的生理過(guò)程）在發(fā)育、生殖和修復(fù)中具 有必不可少的作用。然而，病理性血管生成不僅在腫瘤形成中發(fā)生，而且在一系列可被 共同歸類為"血管生成相關(guān)疾病"的非贅生性疾病中發(fā)生（卡梅利特P(Carmeliet P)和 杰恩 RK(Jain RK) (2000)自然（Nature)407,249-257 ;西蒙斯 M(Simons M) (2005)循環(huán) (Circulation)111，1556-1566)。
[0004] 子宮內(nèi)膜異位是一種慢性病癥，其特征在于子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)植入在子宮腔外 部。盡管關(guān)于子宮內(nèi)膜異位的發(fā)病機(jī)制有不同的假設(shè)，但被廣泛接受的是子宮內(nèi)膜異位是 一種血管生成相關(guān)病癥，且血管生成在子宮內(nèi)膜異位病灶的生長(zhǎng)和存活中起到必不可少的 作用（泰勒 RN (Taylor RN)等人紐約科學(xué)院年鑒（Ann N Y Acad Sci) 2002 ;955 :89-100)。 [0005] 子宮內(nèi)膜異位病灶需要形成新血管來(lái)傳遞對(duì)于子宮內(nèi)膜異位的發(fā)展和進(jìn)展必不 可少的氧和養(yǎng)分供給（格羅特許斯PG(Groothuis PG)等人血管生成（Angiogenesis) 2005 ; 8:147-56)。密集的血管形成是子宮內(nèi)膜異位的一種典型病理特征。可在腹腔鏡檢查期間 在子宮內(nèi)膜異位病灶周圍觀察到許多腹膜血管，且根據(jù)組織學(xué)檢查，異位子宮內(nèi)膜高度血 管化（尼索勒 M(Nisolle M)等人生育與不孕（Fertil Steril) 1993;59:681-4)。
[0006] 動(dòng)物模型已通過(guò)展示鄰近血管從周圍血管發(fā)展到子宮內(nèi)膜異位植入物中來(lái)證 實(shí)血管生成發(fā)生在子宮內(nèi)膜異位中（貝克爾CM(Becker CM)等人美國(guó)病理學(xué)雜志（Am J Pathol) 2008 ; 172 :534-44 ;許 H(Xu H)等人人類生殖（Hum R印rod) 2009 ;24 :608-18)。抗 血管生成療法為治療子宮內(nèi)膜異位提供新的機(jī)會(huì)（赫爾ML (Hull ML)等人臨床內(nèi)分泌學(xué)與 新陳代謝雜志（J Clin Endocrinol Metab) 2003;88:2889-99)。
[0007] 子宮內(nèi)膜異位的當(dāng)前治療由各種激素療法組成，所述激素療法旨在中斷子宮內(nèi) 膜異位病灶的刺激和出血的循環(huán)。然而，認(rèn)為這一方法并不十分令人滿意（萊斯VM(Rice VM).紐約科學(xué)院年鑒2002 ;955 :343-52)。
[0008] 用于治療子宮內(nèi)膜異位的抗血管生成與常規(guī)手術(shù)和激素療法相比具有潛在的更 低復(fù)發(fā)率和更少內(nèi)分泌副作用的優(yōu)勢(shì)（許H(Xu H)，王CC(Wang CC).子宮內(nèi)膜異位：癥狀、 診斷和治療（Endometriosis :Symptoms，Diagnosis and Treatments) ·米切爾 LA (Mitchell LA)編諾瓦科學(xué)（Nova Science)，紐約（New York).第I章，第1-40頁(yè)，2010)。常用血管 生成抑制性化合物（如VEGF抗體、TNP-470、內(nèi)皮抑制素和抗血管生成肽（anginex))已 顯著減小已建立的子宮內(nèi)膜異位病灶中的微血管密度并顯著抑制子宮內(nèi)膜異位的生長(zhǎng)和 發(fā)展（奈普AW(Nap AW)等人臨床內(nèi)分泌學(xué)與新陳代謝雜志2004 ;89 :1089-95 ;達(dá)布羅辛 C(Dabrosin C)等人美國(guó)病理學(xué)雜志（Am J Pathol)2002;161:909-18;柳生 T(Yagyu T) 等人臨床內(nèi)分泌學(xué)與新陳代謝雜志2005 ;90 :3017-21)。迄今為止，唯一已進(jìn)行臨床試驗(yàn)的 是沙立度胺（thalidomide)(斯卡爾佩利尼F(Scarpellini F)等人生育與不孕2002 ;78 : S87) 〇
[0009] 盡管所述結(jié)果在子宮內(nèi)膜異位患者中展示了有希望的疼痛減輕，但沙立度胺是一 種潛在的致畸劑，其被禁止用于想要懷孕的女性。此外，抗血管生成劑還可使得限制生理性 血管生成，如在排卵和月經(jīng)中（尼貝里P (Nyberg P)等人癌癥研宄（Cancer Res) 2005 ;65 : 3967-79)。這些藥劑對(duì)在這一易受損的群體中生殖功能和后代的可能的不良作用必須得以 解決（克勞伯 N(Klauber N)等人 AGM-1470.自然?醫(yī)學(xué)（Nat Med) 1997 ;3 :443-6 ;貝克爾 CM(Becker CM)等人生育與不孕 2005 ;84 增刊 2 :1144-55)。
[0010] 茶中的某些化合物已被鑒別為具有各種生物學(xué)益處。具體來(lái)說(shuō)，茶多酚是綠茶的 主要化學(xué)成分（格雷安 HN(Graham HN).預(yù)防醫(yī)學(xué)（Preventive Med) 1992;21:334-50)。 具體來(lái)說(shuō)，在綠茶中發(fā)現(xiàn)的多酚由各種兒茶素衍生物組成，主要是兒茶素（C)、表兒茶素 (EC)、沒(méi)食子兒茶素（GC)、表沒(méi)食子兒茶素（EGC)、表兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯（ECG)、沒(méi)食 子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯（GCG)和表沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯（EGCG)，并且發(fā)現(xiàn)其 具有強(qiáng)力的抗氧化、抗有絲分裂和抗血管生成特性（內(nèi)格爾DG(Nagle DG)等人植物化學(xué) (Phytochemistry) 2006 ;67 :1849-55)。
[0011] 具體來(lái)說(shuō)，EGCG是最豐富的兒茶素并且在其它兒茶素當(dāng)中具有最強(qiáng)力的生物學(xué)特 性（李CH(Lea CH)等人化學(xué)工業(yè)（Chem Ind) 1957 ; 1073-4)。EGCG的抗血管生成活性已在 體外和體內(nèi)得到廣泛證實(shí)（曹YH (Cao YH)等人自然（Nature) 1999 ;398 :381)。在我們的實(shí) 驗(yàn)室中，我們證實(shí)了 EGCG在小鼠中抑制血管生成信號(hào)傳導(dǎo)路徑并抑制新血管生成和實(shí)驗(yàn) 性子宮內(nèi)膜異位的生長(zhǎng)（許H等人人類生殖2009 ;24 :608-18 ;許H等人生育與不孕2011 ; 96 :1021-8)。
[0012] 然而，EGCG在生理?xiàng)l件下尤其不穩(wěn)定，且已知生物利用度較差（陳Z(Chen Z)等 人農(nóng)業(yè)與食物化學(xué)雜志（J Agric Food Chem) 2001 ;49,477-82)，因?yàn)槠洌?)在腸和體液中 的中性或略堿性條件中不穩(wěn)定；(2)由于EGCG的高親水性而吸收不佳；和（3)經(jīng)由生物轉(zhuǎn) 化反應(yīng)被修飾，包括甲基化、葡萄糖醛酸苷化和硫酸酯形成（朱QY(Zhu QY)等人農(nóng)業(yè)與食 物化學(xué)雜志 1997 ;45 :4624-8)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供治療子宮內(nèi)膜異位的更有效治療方法，所述方法力圖緩 解一些與當(dāng)前用于子宮內(nèi)膜異位的治療方法相關(guān)的問(wèn)題或提供潛在替代方案。
[0014] 在第一方面中，本申請(qǐng)案提供治療子宮內(nèi)膜異位或相關(guān)適應(yīng)癥的方法，其包含向 有需要的個(gè)體投與有效量的具有下式的Pr 0-EGCG :
[0015]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療子宮內(nèi)膜異位或相關(guān)適應(yīng)癥的方法，其包含向有需要的個(gè)體投與有效量的 具有下式的Pro-EGCG:
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是治療子宮內(nèi)膜異位的方法。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述子宮內(nèi)膜異位是腹膜或骨盆子宮內(nèi)膜異位。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是治療子宮腺肌癥的方法。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述Pro-EGCG被投與到所述 個(gè)體的子宮腔中。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述Pro-EGCG被投與到所述 個(gè)體的陰道中。
7. -種Pro-EGCG，其具有下式：
其用于治療有需要的個(gè)體的子宮內(nèi)膜異位或相關(guān)適應(yīng)癥的方法。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的Pro-EGCG，其用于治療子宮內(nèi)膜異位的方法。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的Pro-EGCG，其用于治療子宮內(nèi)膜異位的方法，其中所述子宮 內(nèi)膜異位是腹膜或骨盆子宮內(nèi)膜異位。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的Pro-EGCG，其用于治療子宮腺肌癥的方法。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7到10中任一權(quán)利要求所述的Pro-EGCG，其用于治療有需要的個(gè)體 的子宮內(nèi)膜異位或相關(guān)適應(yīng)癥的方法，其中所述Pro-EGCG被投與到所述個(gè)體的子宮腔中。
12. 根據(jù)權(quán)利要求7到10中任一權(quán)利要求所述的Pro-EGCG，其用于治療有需要的個(gè)體 的子宮內(nèi)膜異位或相關(guān)適應(yīng)癥的方法，其中所述Pro-EGCG被投與到所述個(gè)體的陰道中。
13. -種有效量的Pro-EGCG的用途，所述Pro-EGCG具有下式：
其用于制造治療有需要的個(gè)體的子宮內(nèi)膜異位和相關(guān)適應(yīng)癥的藥劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述藥劑用于治療子宮內(nèi)膜異位。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中所述子宮內(nèi)膜異位是腹膜或骨盆子宮內(nèi)膜異 位。
16. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述藥劑用于治療子宮腺肌癥。
17. 根據(jù)權(quán)利要求13到16中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述藥劑適于投與到所述 個(gè)體的子宮腔中。
18. 根據(jù)權(quán)利要求13到16中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述藥劑適于投與到所述 個(gè)體的陰道中。
【專利摘要】本發(fā)明涉及治療子宮內(nèi)膜異位和相關(guān)適應(yīng)癥的方法，所述方法包含投與Pro-EGCG，一種表沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯[(-)-EGCG]的合成和衍生產(chǎn)物。Pro-EGCG在制造治療子宮內(nèi)膜異位和相關(guān)適應(yīng)癥的藥劑中的用途。用于治療子宮內(nèi)膜異位和相關(guān)適應(yīng)癥的Pro-EGCG。
【IPC分類】A61P15-00, A61K31-353
【公開(kāi)號(hào)】CN104703596
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380052717
【發(fā)明人】陳德恒, 黃志超
【申請(qǐng)人】香港理工大學(xué), 香港中文大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2013年8月20日
【公告號(hào)】US20150216841, WO2014029327A1