人參皂苷濃縮型液體組方及其醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開人參皂苷濃縮型液體組方及其醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】：
[0002] 人參是我國傳統(tǒng)的名貴中藥材，化學(xué)成分復(fù)雜，生物活性廣泛。隨著現(xiàn)代分離技術(shù) 和分析技術(shù)的進(jìn)步，人參的化學(xué)成分得到了進(jìn)一步的闡明，人參皂苷被認(rèn)為是人參的主要 有效物質(zhì)，約占4%。根據(jù)皂苷元的不同，人參皂苷被分為原人參二醇類皂苷、原人參三醇類 皂苷及齊墩果酸類皂苷。到目前為止，已分離鑒定出40余種人參皂苷單體。現(xiàn)代藥理學(xué)的 研究表明人參皂苷的藥理作用主要包括以下幾面 ：
[0003] (1)抗腫瘤的增效作用
[0004] 人參皂苷Rh2對多種腫瘤有一定的抑制作用，并且Rh2與紫杉醇或鹽酸米托蒽醌 聯(lián)合應(yīng)用有增效作用。抗前列腺腫瘤的增效作用實(shí)驗(yàn)顯示，對于體外培養(yǎng)的LNCaP細(xì)胞， 在ED50、ED75時，Rh2與紫杉醇或鹽酸米托蒽醌聯(lián)合應(yīng)用均有增效作用，而在ED95, Rh2與 紫杉醇或鹽酸米托蒽醌聯(lián)合應(yīng)用卻均表現(xiàn)出拮抗作用，這表明聯(lián)合應(yīng)用的劑量比率是關(guān) 鍵的。而Rh2與鹽酸米托蒽醌聯(lián)合應(yīng)用在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中對于抗LNCaP腫瘤則沒有顯示顯著的 益處。
[0005] (2)對內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)的影響
[0006] 固定應(yīng)激實(shí)驗(yàn)表明，GTS或Rc腹腔給藥可顯著降低固定應(yīng)激或腹腔注射促腎上腺 皮質(zhì)激素引起的血漿皮質(zhì)酮水平，但不影響固定應(yīng)激引起的血漿促腎上腺皮質(zhì)激素水平 的升高。這表明，GTS及Rc是通過阻斷促腎上腺皮質(zhì)激素對腎上腺的作用而抑制固定應(yīng)激 引起的血漿皮質(zhì)酮水平增加的。
[0007] (3)對神經(jīng)系統(tǒng)的作用
[0008] 體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，預(yù)先加入人參總阜苷（ginseng total saponins, GTS) 或Rb2、Rc、RcU Re、Rf、Rgl、Rg2中的任一個，可抑制經(jīng)卡巴膽堿刺激的皮層神經(jīng)元中的肌 醇磷酸酯的形成。人參總皂苷可呈劑量依賴性地減弱KA誘導(dǎo)的致死性毒性，這或許要?dú)w功 于其中所含的Rd成分。Rd可能扮演了 KA誘導(dǎo)的ERK磷酸化某個上游路徑阻斷者的角色， Rd還能引起由KA腦室內(nèi)注射誘導(dǎo)的磷酸化CREB脫磷酸化的逆轉(zhuǎn)。有研究者運(yùn)用3-硝基 丙酸造模的神經(jīng)變性動物模型觀察Rbl、Rb3及Rd的神經(jīng)保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Rbl、Rb3及 Rd的預(yù)先給藥均可以明顯改善動物運(yùn)動障礙，降低動物死亡率及減小紋狀體損害體積。
[0009] (4)對信號傳導(dǎo)的影響
[0010] 研究顯示，人參皂苷能增加巨嗜細(xì)胞、NIH3T3和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，能抑制 嗜鉻細(xì)胞和感覺神經(jīng)元的高閾值電壓門控性Ca2+通道，還能激活血管平滑肌的Ca2+激活 性K +通道。對于人參皂苷減小細(xì)胞（neuronal cell)內(nèi)Ca2+水平的途徑而言，可能是通 過直接抑制電壓依賴性Ca2+通道和間接減少由受體促效劑刺激的InsP3形成。人參皂苷對 培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中由缺氧再氧合激活的蛋白酪氨酸激酶（PTK)活性影響實(shí)驗(yàn)表 明，Rbl、RcU Ral和Ro均顯示顯著的抑制作用。人參皂苷Rd還能通過阻斷C6大鼠神經(jīng)膠 質(zhì)瘤細(xì)胞的ERK磷酸化、依次抑制早期快反應(yīng)基因產(chǎn)物而抑制由脂多糖與腫瘤壞死因子共 同誘導(dǎo)的NO的產(chǎn)生。
[0011] (5)抗衰老作用
[0012] 老理論中，自由基理論認(rèn)為，自由基的毒性作用與衰老過程中的功能衰退有關(guān)， 而抗氧化防衛(wèi)系統(tǒng)功能的增強(qiáng)可減少自由基造成的損害，從而減緩衰老的進(jìn)程。運(yùn)用小鼠 加速衰老模型觀察人參皂苷Rd的抗氧化作用發(fā)現(xiàn)，Rd能提高谷胱甘肽（GSH)含量，減少 谷胱甘肽二硫化物（GSSG)提高GSH SSG的比率。而且，Rd還能增加谷胱甘肽過氧化物酶 和谷胱甘肽還原酶的活性。Rd對超氧化物歧化酶（SOD)和過氧化氫酶的活性沒有影響，但 可降低血清和肝臟中的脂質(zhì)過氧化標(biāo)識性產(chǎn)物丙二醛的含量。從研究結(jié)果推測，Rd的作用 位點(diǎn)在細(xì)胞楽及線粒體基質(zhì)。
[0013] (6)降血糖作用
[0014] 運(yùn)用鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型觀察人參皂苷Rh2對血糖的影響實(shí)驗(yàn)表明 禁食的模型大鼠靜脈內(nèi)注射Rh2超過120min后，大鼠血糖下降，這種降血糖作用是劑量 依賴性的。降血糖的機(jī)理研究提示，Rh2或許是通過增加內(nèi)啡肽分泌起作用的，內(nèi)啡肽能 激活阿片受體，后者可導(dǎo)致葡萄糖載體亞型4(GLUT4)表達(dá)增加。
[0015] (7)對燒傷創(chuàng)面愈合的影響
[0016] 紅參中分離出的人參皂苷Rbl在低濃度時即能很強(qiáng)地促進(jìn)小鼠燒傷創(chuàng)面愈合，這 種促進(jìn)愈合作用或許與Rbl皮膚傷口修復(fù)期間促進(jìn)血管發(fā)生有關(guān)。而Rbl促進(jìn)血管發(fā)生的 機(jī)理與生成增多的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)的刺激，角質(zhì)化細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子表達(dá)的 增加，以及巨嗜細(xì)胞在燒傷傷口集所致ILl含量的提高有關(guān)。
[0017] 綜上所述，人參皂苷具有廣泛的藥理活性，但是人參皂苷水溶性較差，另外，由于 P-糖蛋白外排和腸道菌群代謝作用，導(dǎo)致口服生物利用度較低，有文獻(xiàn)報(bào)道人參皂苷Rh2 在犬的生物利用度為17. 6%(雄性）和24. 8%(雌性），因而對其進(jìn)行劑型研究仍具有十分重 要的意義。
[0018] 目前，關(guān)于人參皂苷的制劑研究相對較少，主要包括人參皂苷單體的膠囊劑(如浙 江亞克藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的"今幸膠囊")、周洪偉等制備的人參皂苷Rgl的脂質(zhì)體、孫考祥 等制備的人參皂苷Rh2自微乳釋藥系統(tǒng)，曹發(fā)昊等制備的人參皂苷納米乳，其他的還有人 參皂苷環(huán)糊精包合物及人參皂苷固體分散體，它們普遍存在載藥量小、輔料用量大、服用劑 量大的缺陷，截至目前，未見將人參皂苷制備成濃縮型液體組方，在臨床給藥前用適宜的介 質(zhì)稀釋適當(dāng)?shù)谋稊?shù)，然后用于口服或是注射。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0019] 發(fā)明人經(jīng)過深入研究，提供了人參皂苷濃縮型液體組方及其醫(yī)藥用途。
[0020] 本發(fā)明所提供的人參皂苷濃縮型液體組方，其特征在于：該濃縮型液體組方包括 活性化合物人參皂苷、增溶劑、混合溶媒、抗氧劑和pH調(diào)節(jié)劑，其中 ：
[0021] 增溶劑選自吐溫20、吐溫80、磷脂、泊洛沙姆188 (F68)、泊洛沙姆237 (F87)、泊 洛沙姆338 (F108)、泊洛沙姆407 (F127)、聚丙交脂-聚乙二醇共聚物（PDLLA-mPEG2000、 PDLLA-mPEG5000)、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯（HS15)、蓖麻油聚烴氧酯（Cremophor EL、 Cremophor ELP)、聚氧乙烯氫化蓖麻油（RH40)和聚乙二醇1000維生素 E琥珀酸酯（TPGS) 中的一種或是幾種；增溶劑與人參皂苷的重量比為10:1~100:1，優(yōu)選20:1~100:1。
[0022] 混合溶媒選自"乙醇-水"，"乙醇-甘油"，"乙醇-丙二醇"，"叔丁醇-水"，"叔丁 醇-甘油"，"叔丁醇-丙二醇"，"丙二醇-水"，"丙二醇-甘油"中的一種或幾種，優(yōu)選"乙 醇-水"、"叔丁醇-水"、"丙二醇-水"，各個混合溶媒中，乙醇、叔丁醇所占的比例為：50%~ 90% (v/v)，水、甘油及丙二醇所占的比例為50%~10% (v/v)，混合溶媒在濃縮型液體組方 中所占的比例足以讓活性化合物人參皂苷溶解并保持穩(wěn)定。
[0023] 抗氧劑選自亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、二硫代氨基甲酸鹽、抗壞血酸、枸櫞酸、蘋果 酸、山梨醇、抗環(huán)血酸棕櫚酸酯、氫基香豆素、維生素 E、乙醇胺、豆磷脂、腦磷脂、沒食子酸丙 酯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對甲酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、EDTA和EDTA鈣鈉，用量占 濃縮型液體組方的〇. 00001~〇. 2w/v%。
[0024] pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、醋酸、酒石酸、枸櫞酸、蘋果酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨 酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、絲 氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、羥脯氨酸、氫氧化鈉、磷酸緩沖鹽、醋酸 鈉、酒石酸鈉、枸櫞酸鈉、蘋果酸鈉、碳酸鈉和碳酸氫鈉，其用量為將藥物組合物的pH值調(diào) 至4~9。
[0025] 本發(fā)明所提供的人參皂苷濃縮型液體組方，其特征在于：所述的人參皂苷選自人 參皂苷Re、人參皂苷RbU人參皂苷Rb2、人參皂苷Rb3、人參皂苷Rc、人參皂苷RcU人參皂苷 Rg3、人參皂苷Rh2、參皂苷RgU人參皂苷Rg2及人參皂苷Rhl，縮型液體組方中人參皂苷的 濃度為5~50mg/mL。
[0026] 本發(fā)明所提供的人參皂苷濃縮型液體組方，其特征在于：所述的人參皂苷濃縮型 液體組方可以用滅菌注射用水、葡萄糖注射液、〇. 9%氯化鈉注射液及0%_20%的F68溶液稀 釋后口服或注射給藥，也可以與填充劑和（或）凍干保護(hù)劑混合，經(jīng)過噴霧干燥或冷凍干燥 技術(shù)制備成粉末制劑或凍干制劑，所得的粉末制劑或凍干制劑可以用來制備成藥學(xué)上可接 受的片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、軟膏劑、混懸劑、糖漿劑、口服液、栓劑、滴鼻劑或注射用粉 針劑，以適當(dāng)?shù)姆绞浇o藥。
[0027] 所述的填充劑包括淀粉、微晶纖維素、糊精、可