精神病癥的治療的制作方法
【專利說明】精神病癥的治療 相關申請的交叉引用
[0001] 本申請要求2012年10月4日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/709, 741的優(yōu)先權。 關于聯(lián)邦資助研宄的聲明
[0002] 不適用。 發(fā)明領域
[0003] 本發(fā)明總體上涉及醫(yī)學、皮膚病學、以及免疫學領域。更具體地說，本發(fā)明涉及特 異性結合白細胞介素 -la (IL-Ia)的抗體（Abs)用于治療炎性皮膚病以及精神病癥的用 途。 背景
[0004] 炎性皮膚病癥痤瘡、酒渣鼻、以及銀肩病折磨著數(shù)百萬人。這些病狀雖然通常不是 致命的，但可以引起身體不適并影響情緒幸福感。當前對于炎性皮膚病存在著大量不同的 治療，包括皮質類固醇、維生素 D類似物、煤焦油、紫外線、類視黃醇、甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、 羥基脲、抗生素、和生物制劑如TNFa抑制劑。雖然已證明這些療法對許多患者有用，但許 多引起不希望的副作用并且沒有一個是對每種情況都是理想的。 概述
[0005] 本發(fā)明是基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即，特異性結合IL-I α的mAb可用于治療尋常型痤瘡 和各種精神病癥（如焦慮癥和自我形象不佳）。
[0006] 因此，本發(fā)明的特征在于一種減少人類受試者中的痤瘡病變數(shù)目的方法、以及一 種治療人類受試者中的精神病癥（例如，焦慮癥、抑郁癥、或自我形象不佳）的方法。這些 方法可包括向受試者給予一種包含藥學上可接受的載體和一定量的藥劑的藥物組合物的 步驟，該藥劑選擇性結合IL-I α以有效減少痤瘡病變數(shù)目或改善受試者中的精神病癥。該 藥劑可以是一種抗-IL-Ia抗體，如單克隆抗體（例如，IgGl同種型的單克隆抗體）、包含 MABpl的互補決定區(qū)的單克隆抗體、或MABpl。
[0007] 本發(fā)明的另一方面的特征在于通過向人類受試者給予一種包含藥學上可接受的 載體和一定量的抗-IL-I a Ab (或特異性地和/或選擇性地結合IL-I a的其他藥劑）的 藥物組合物減輕受試者中的皮膚炎癥的方法，該抗-IL-I a Ab或其他藥劑以至少大約10% (例如，至少 8%、9%、10%、15%、17%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或 100%)的量有效減輕皮膚炎癥的癥狀（例如，發(fā)紅、腫脹、白細胞浸潤、病變發(fā)展、或病變數(shù) 目），正如通過任何標準皮膚試驗所測量的。該抗-IL-Ia Ab可以是一種mAb，如一種IgGl。 該抗-IL-Ia Ab可以是命名為MABpl的mAb或者一種包含MABpl的一個或多個互補決定區(qū) (CDR)的mAb?？赏ㄟ^注射、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、或皮內(nèi)向受試者給予該藥物組合物。在 該方法中，該劑量可以是至少0. 25(例如，至少0. 2、0. 5、0. 75、1、2、3、4、或5)mg/ml。
[0008] 在其他方面，本發(fā)明包括一種選擇性地結合IL-I α的藥劑用于治療受試者中的 痤瘡和/或精神病癥的用途、以及一種用于治療受試者中的痤瘡和/或精神病癥的藥物組 合物，該組合物包括一種選擇性地結合IL-Ια的藥劑。在前述內(nèi)容中，該藥劑可以是一種 抗-IL-Ia抗體，如單克隆抗體（例如，IgGl同種型的單克隆抗體）、或包含MBpl的⑶R 的單克隆抗體、或MABpl。
[0009] 除非另有定義，在此所使用的所有技術術語均與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員 通常理解的具有相同的含義。生物學術語的通常理解的定義可發(fā)現(xiàn)于里格（Rieger)等 人，《經(jīng)典分子遺傳學詞匯表》（Glossary of Genetics:Classical and Molecular)，第 5 版，施普林格出版公司（Springer-Verlag):紐約，1991 ;和盧因（Lewin)，《基因 V》（Genes V)，牛津大學出版社（Oxford University Press):紐約，1994。醫(yī)學術語的通常理解的定 義可發(fā)現(xiàn)于《斯特德曼醫(yī)學詞典》（Stedman's Medical Dictionary)，第27版，利平科特 (Lippincott)，威廉斯?威爾金斯出版公司（Williams and Wilkins)，2000〇
[0010] 如在此使用的，一種"抗體"或"Ab"為一種免疫球蛋白（Ig)、相同的或異源的Ig 的一種溶液、或Ig的一種混合物。一種"Ab"還可以是指Ig的片段和工程化形式，如Fab、 Fab'、和F(ab'）2片段；以及scFv、異源偶聯(lián)Ab、和采用Ig衍生的CDR以賦予抗原特異性的 類似的人工分子。一種"單克隆抗體"或"MAb"是由一個克隆B細胞系表達的一種Ab或僅 含有能夠與一種特定抗原的特定表位發(fā)生免疫反應的抗原結合位點的一個種類的Ab分子 群。一種"多克隆Ab"為異源Ab的一種混合物。典型地，一種多克隆Ab將包括結合特定抗 原的大量不同的Ab分子，其中這些不同Ab的至少一些與該抗原的不同表位發(fā)生免疫反應。 如在此使用的，一種多克隆Ab可以是兩種或多種mAb的混合物。
[0011] -種Ab的"抗原結合部分"被包含在Ab的Fab部分的可變區(qū)內(nèi)并且是賦予對Ab 的抗原特異性的Ab的部分（即典型地由Ab的重鏈和輕鏈的CDR形成的三維口袋）。一種 "Fab部分"或"Fab區(qū)"是木瓜蛋白酶消化的Ig的蛋白水解片段，該片段包含那個Ig的抗 原結合部分。"非Fab部分"是不在該Fab部分內(nèi)的Ab的那個部分，例如，"Fc部分"或"Fc 區(qū)"。Ab的"恒定區(qū)"是在可變區(qū)外的Ab的那個部分。通常包括在該恒定區(qū)之內(nèi)的是一種 Ab的"效應子部分"，該效應子部分是負責結合促進免疫應答的其他免疫系統(tǒng)組分的Ab部 分。因此，例如在一種Ab上結合補體組分或Fc受體（未經(jīng)由其抗原結合部分）的位點為 該Ab的效應子部分。
[0012] 當提及一種蛋白分子例如一種Ab時，"純化的"指從天然伴隨這類分子的組分中 分離。典型地，當一種Ab或蛋白按重量計至少約10% (例如，9%、10%、20%、30%、40%、 50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.9%和100%)從其天然關聯(lián)的非六13蛋 白或其他天然存在的有機分子釋放時，它是純化的?？梢酝ㄟ^任何適當?shù)姆椒?，例如柱色譜 法、聚丙烯酰胺凝膠電泳或HPLC分析來測量純度。一種化學合成的蛋白或在一種細胞類型 (不是該蛋白天然存在的細胞類型）中產(chǎn)生的其他重組蛋白是"純化的"。
[0013] "結合（bind) "、"結合（binds) "或"與……反應"是指一個分子識別并且粘附一個 樣品中的特定的第二分子，但是基本上不識別或粘附該樣品中的其他分子。通常，"特異性 結合"另一個分子的Ab具有對于該另一分子而言大于約10 5、106、107、108、109、10 1(1、1011、或 1〇12升/摩爾的K d。"選擇性地結合"一種第一分子的Ab在一個第一表位處特異性地結合該 第一分子，但是不特異性地結合不具有該第一表位的其他分子。例如，選擇性地結合IL-I α 的Ab特異性地結合IL-I α上的一個表位，但是不特異性地結合IL-I β (不具有該表位）。
[0014] "治療有效量"是能夠在治療的動物或人體內(nèi)產(chǎn)生醫(yī)學上希望的效果（例如，減輕 或預防疾病或疾病的癥狀）的量。
[0015] 雖然類似或等同于在此所述的那些的方法和材料可用于本發(fā)明的實踐或測試，但 以下描述了適合的方法和材料。在此提及的所有申請和出版物通過引用以其全文結合在 此。在發(fā)生沖突的情況下，以包括定義的本說明書為準。另外，以下所討論的具體實施例僅 僅是說明性的而不旨在是限制性的。 詳細說明
[0016] 本發(fā)明涵蓋用于減輕受試者中的皮膚炎癥、包括改善皮膚病病理學的一種或多種 癥狀的組合物和方法。以下描述的優(yōu)選實施例說明了這些組合物和方法的調(diào)適。雖然如此， 根據(jù)這些實施例的說明，基于以下提供的說明可以完成和/或實踐本發(fā)明的其他方面。 一般方法
[0017] 在此描述了涉及常規(guī)免疫學和分子生物學技術的方法。免疫學方法（例如， 用于抗原Ab復合物的檢測和定位的測定法、免疫沉淀法、免疫印跡法等）通常在本領 域是已知的，并且描述于方法學專著如《當代免疫學實驗手冊》（Current Protocols in Immunology)，科爾根（Coligan)等人編，約翰威利父子出版公司（John Wiley&Sons)， 紐約。分子生物學的技術詳細描述于以下專著中，例如薩姆布魯克（Sambrook)等人編 著的《分子克?。簩嶒炇沂謨浴罚?版，第1-3卷，冷泉港實驗室出版社，冷泉港，紐約， 2001 (Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd ed.，vol. 1-3，Sambrook et al.， ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y·，2001);以及奧蘇 貝爾（Ausubel)等人編著的《當代分子生