煙酰胺核糖在制備治療非酒精性脂肪性肝炎的藥物中的應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及煙酰胺核糖的一種新用途，具體地說，涉及煙酰胺核糖在制備治療非 酒精性脂肪性肝炎的藥物中的應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 煙酰胺核糖英文名為 nicotinamide riboside，CAS 號 1341-23-7，分子式 CiiH16N205〇
[0003] 非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是非酒精性脂肪 性肝?。∟AFLD)的一種類型，除了可發(fā)生于中年、肥胖、抗胰島素的糖尿病、高脂血癥和女 性外，還可見于其他許多情況（藥物的接觸、異常鐵沉積、HEF基因的突變、男性和10~15 歲的兒童）。最近尚有報道其發(fā)生肝硬化的比率達到了 16%，也有報道肝移植后NASH復發(fā) 的情況。
[0004] NASH的常見損傷有：脂肪沉積、小葉炎癥（典型者伴有多形核白細胞浸潤）、肝細 胞氣球樣變、竇周纖維化，可能還有Mallory小體，糖生成核（glycogenated nuclei)也常 出現(xiàn)。目前NASH的診斷主要根據(jù)臨床和病理特點作出，而且尚無臨床或組織學標志能判定 哪種病人會繼續(xù)進展到肝病末期。
[0005] NASH的發(fā)生可能是由環(huán)境、遺傳、飲食和代謝等因素相互作用的結(jié)果，其組織病理 學改變可能是由于多種機制所致，它們包括脂肪酸堆積、線粒體功能障礙、自由基的產(chǎn)生、 氧應激、脂質(zhì)過氧化和內(nèi)毒素介導的細胞因子釋放等。
[0006] 但是目前關(guān)于煙酰胺核酸在治療非酒精性脂肪性肝炎方面的作用還未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供煙酰胺核糖的新用途。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[0009] 第一方面，本發(fā)明提供了煙酰胺核糖在制備治療非酒精性脂肪性肝炎的藥物中的 應用。
[0010] 第二方面，本發(fā)明提供了煙酰胺核糖在制備藥物中的應用，所述的藥物用于：
[0011] a)降低患有非酒精性脂肪性肝炎的哺乳動物的肝臟脂質(zhì)含量；
[0012] b)減輕患有非酒精性脂肪性肝炎的哺乳動物的肝臟炎癥；和/或
[0013] c)降低患有非酒精性脂肪性肝炎的哺乳動物的的肝纖維化程度。
[0014] 作為本發(fā)明的一個優(yōu)選例，所述的哺乳動物是人或小鼠。
[0015] 本發(fā)明優(yōu)點在于：本發(fā)明涉及煙酰胺核糖在制備治療非酒精性脂肪性肝炎的藥物 中的應用。本發(fā)明通過非酒精性脂肪性肝炎動物模型，證實了煙酰胺核糖可以降低動物模 型的肝臟脂質(zhì)含量、肝臟炎癥及肝纖維化程度，提示煙酰胺核糖可用于制備治療非酒精性 脂肪性肝炎的藥物。本發(fā)明拓展了煙酰胺核糖的用途。非酒精性脂肪性肝炎的機制目前還 不完全清楚，本發(fā)明為治療非酒精性脂肪性肝炎提供了一種新途徑，有助于非酒精性脂肪 性肝炎的防治和預后。
【具體實施方式】
[0016] 下面對本發(fā)明提供的【具體實施方式】作詳細說明。
[0017] 實施例1
[0018] 1、方法
[0019] 動物為8周年齡的雄性C57BL/6小鼠，采用能量比例為60%的高脂肪飲食（北京 維通利華動物公司，市售可得），持續(xù)3個月，誘導非酒精性脂肪性肝炎。2個月后，取肝臟 切片，做以下檢測可確認非酒精性脂肪性肝炎的制備成功：（1)用油紅〇染色證明肝臟組織 內(nèi)沉積大量脂質(zhì)；（2)經(jīng)免疫組化染色可見肝臟內(nèi)有大量F4/80陽性的細胞（10倍物鏡下 每個視野超過20個），即激活的Kupffer細胞（肝臟浸潤的巨噬細胞）；（3) Real-time PCR 檢測可知肝臟內(nèi)的腫瘤壞死因子（TNF-a)表達明顯升高（相對正常飲食動物超過3倍）。 結(jié)果證明模型制備成功。
[0020] 然后，將這些小鼠分為兩組，一組為對照組（n = 8)，另外一組為給藥組（n = 8)。 給藥組每天腹腔注射煙酰胺核糖（200mg/kg/次，終體積lml，上午下午各一次）。煙酰胺核 糖注射液的配制方式：煙酰胺核糖先溶于二甲亞砜（DMSO)，再溶于去離子水以稀釋100倍， DMSO的終濃度為1%。對照組則每天腹腔注射等體積的1 %的DMSO,上午下午各一次。給 藥時間持續(xù)1個月。在此期間，飼料仍為高脂飲食。
[0021] 1個月后，檢測肝臟的各項指標，對比對照組和給藥組的非酒精性脂肪肝炎病變程 度。
[0022] 2、結(jié)果
[0023] 2. 1煙酰胺核糖有效的降低肝臟的脂質(zhì)含量
[0024] 檢測手段：麻醉小鼠，放血處死后，取肝臟。去離子水沖洗3遍后，剪下重量為lg的 肝臟組織，然后使用北京普利萊（APPLYGEN)基因技術(shù)有限公司的甘油三酯測定試劑盒和 膽固醇測定試劑盒（市售可得）檢測。檢測過程按照說明書操作。結(jié)果如表1所示，給藥組 的肝臟甘油三酯和總膽固醇含量與對照組相比較，經(jīng)統(tǒng)計學t檢驗，有顯著意義（P〈0. 05)。
[0025] 表1各組肝臟甘油三酯和總膽固醇含量
[0026]
【主權(quán)項】
1. 煙酰胺核糖在制備治療非酒精性脂肪性肝炎的藥物中的應用。
2. 煙酰胺核糖在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的藥物用于： a) 降低患有非酒精性脂肪性肝炎的哺乳動物的肝臟脂質(zhì)含量； b) 減輕患有非酒精性脂肪性肝炎的哺乳動物的肝臟炎癥；和/或 c) 降低患有非酒精性脂肪性肝炎的哺乳動物的的肝纖維化程度。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應用，其特征在于，所述的哺乳動物是人或小鼠。
【專利摘要】本發(fā)明涉及煙酰胺核糖在制備治療非酒精性脂肪性肝炎的藥物中的應用。本發(fā)明通過非酒精性脂肪性肝炎動物模型，證實了煙酰胺核糖可以降低動物模型的肝臟脂質(zhì)含量、肝臟炎癥及肝纖維化程度，提示煙酰胺核糖可用于制備治療非酒精性脂肪性肝炎的藥物。本發(fā)明拓展了煙酰胺核糖的用途，為治療非酒精性脂肪性肝炎提供了一種新途徑，有助于非酒精性脂肪性肝炎的防治和預后。
【IPC分類】A61K31-706, A61P1-16
【公開號】CN104622886
【申請?zhí)枴緾N201510098227
【發(fā)明人】繆朝玉, 王培 , 楊茜, 徐添穎, 李志勇
【申請人】中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年3月5日