一種殼聚糖-鉑(iv)前體藥物偶聯(lián)物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于高分子藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種殼聚糖-鉑（IV)前體藥物偶聯(lián)物 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是威脅人類(lèi)生命與健康的重大疾病，當(dāng)前，癌癥患者的主要治療方法是手術(shù)、 放療和化療，化療是一種重要的治療方法，在各種化療藥物中，鉑類(lèi)抗癌藥物占有非常重要 的地位，每年的使用量約占一半以上，而臨床用量相對(duì)較多的鉑類(lèi)抗癌藥物是順鉑。順鉑， 鉑（II)配合物，是一種非細(xì)胞周期特異性的抗癌藥物，能與DNA結(jié)合形成加合物，破壞DNA 復(fù)制功能，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。并且具有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用，可與其它多種抗腫瘤藥協(xié)同作 用，被廣泛用于如卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌等 實(shí)體腫瘤治療。但是，順鉑的水溶性較低，消化道反應(yīng)嚴(yán)重，并有骨髓抑制、聽(tīng)神經(jīng)毒性及對(duì) 腎臟的損傷等副作用和抗藥性問(wèn)題，嚴(yán)重限制了它的臨床應(yīng)用。為了克服鉑（II)抗癌藥 的這些缺點(diǎn)，科學(xué)家們努力尋求結(jié)構(gòu)新穎的具有抗癌活性的鉑類(lèi)配合物，而具有八面體構(gòu) 型的鉑（IV)配合物引起了科學(xué)家的重視和青睞，這一構(gòu)型具有取代動(dòng)力學(xué)惰性，使其反應(yīng) 活性降低，不易與細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽，蛋白等生物分子發(fā)生取代反應(yīng)，使其能夠完整的到達(dá) 癌細(xì)胞。而且，Pt(IV)配合物具有較高的親脂性容易被癌細(xì)胞吸收。另外，通過(guò)化學(xué)修飾， 對(duì)Pt(IV)配合物軸向配體進(jìn)行功能分子的引入，增加 Pt(IV)藥物對(duì)癌細(xì)胞的選擇性、改善 Pt(IV)藥物的藥理學(xué)性質(zhì)，因此，有目的的修飾Pt(IV)配合物的軸向配體，可以達(dá)到靶向、 協(xié)同增敏等作用。所以，具有抗癌活性的Pt(IV)配合物可以克服傳統(tǒng)Pt(II)抗癌藥毒副作 用、耐藥性等問(wèn)題，而且具有抗癌活性的Pt (IV)配合物可以口服給藥，克服了傳統(tǒng)Pt (II) 藥物靜脈注射給藥的不便。
[0003] 傳統(tǒng)小分子藥物包括金屬鉑類(lèi)藥物，在體內(nèi)擴(kuò)散分布后，容易被代謝清除掉，造 成體內(nèi)藥物濃度波動(dòng)，以及帶來(lái)相應(yīng)的毒副作用。近年來(lái)，人們提出高分子-藥物偶聯(lián)物 (polymer-drug conjugate)，能顯著改善抗癌藥物于體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)。由于高分子藥物 可以在藥物到達(dá)靶部位之前保護(hù)藥物，并能提高藥物的理化穩(wěn)定性，同時(shí)一定程度上減小 藥物對(duì)正常組織的破壞作用而得到了廣泛關(guān)注。高分子藥物偶聯(lián)物（Polymer conjugate drug)或高分子前體藥物（Polymer-prodrug)，即是用高分子作為基本骨架，將小分子藥物 通過(guò)共價(jià)鍵偶連到高分子上。偶聯(lián)物或前體藥物，到達(dá)腫瘤部位后，受到靶部位環(huán)境的刺激 后，藥物與高分子分離、釋放原來(lái)活性組分而發(fā)揮療效。
[0004] 殼聚糖是天然存在的生物多糖，具有良好的生物相容性和生物可降解性。此外，殼 聚糖所帶的正電荷對(duì)腫瘤細(xì)胞表面具有選擇性吸附和電中和作用，對(duì)制腫瘤細(xì)胞具有直接 抑制作用，并可通過(guò)活化免疫系統(tǒng)促進(jìn)人體抗腫瘤作用，從而與抗腫瘤藥物發(fā)揮協(xié)同作用。 殼聚糖-藥物偶聯(lián)物形成的納米粒子能夠粘附于黏膜上皮，增加藥物與上皮組織的接觸時(shí) 間，減少藥物清除，從而提高藥物的生物利用度。近年來(lái)有許多藥物，特別是一些抗腫瘤和 抗炎藥物，與殼聚糖偶連形成微球，顯示出良好的控釋作用，尤其是對(duì)半衰期短、性質(zhì)不太 穩(wěn)定的藥物，展現(xiàn)出很好的應(yīng)用前景。殼聚糖分子中帶有許多羥基和氨基活性基團(tuán)，其中氨 基活性較大，化學(xué)改性通常在此位進(jìn)行。本發(fā)明采取殼聚糖為高分子骨架，利用毒性較弱的 Pt(IV)配合物軸向功能基團(tuán)與殼聚糖氨基的改性基團(tuán)發(fā)生"點(diǎn)擊化學(xué)"反應(yīng)，共價(jià)鍵接小 分子Pt (IV)前體藥物，該偶聯(lián)物在血液循環(huán)中十分穩(wěn)定，大大增加藥物到達(dá)靶部位的可能 性，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，在還原性物質(zhì)的作用下（具體機(jī)理復(fù)雜），Pt(IV)配合物轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘?較強(qiáng)的Pt(II)配合物，發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種殼聚糖-鉑（IV)前體藥物偶聯(lián)物。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述偶聯(lián)物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)予以實(shí)現(xiàn)：
[0008] 提供一種殼聚糖-鉑（IV)前體藥物偶聯(lián)物，其結(jié)構(gòu)通式：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種殼聚糖-銷(xiāo)（IV)前體藥物偶聯(lián)物，其特征在于其結(jié)構(gòu)通式：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種殼聚糖-銷(xiāo)（IV)前體藥物偶聯(lián)物，其特征在于所述結(jié)構(gòu)通 式中的殼聚糖（C巧的分子量為化?SOOkDa，脫己酷度m = 0. 7?0.90,式中y = 1?5。
3. 權(quán)利要求1或2所述一種殼聚糖-銷(xiāo)（IV)前體藥物偶聯(lián)物的制備方法，其特征在于 包括W下步驟： (1) 將殼聚糖與4-戊訣酸在組合催化劑MS/EDC作用下，殼聚糖的氨基與訣基酸的駿 基發(fā)生酷胺化學(xué)反應(yīng)，得到訣基功能化的殼聚糖； (2) c，C，t-[Pt-(NH3)2Cl2(〇H)2]與疊氮酸酢反應(yīng)生成疊氮功能化的軸向一個(gè)駿基配體 的Pt (IV)配合物； (3) 將步驟（1)得到的訣基功能化的殼聚糖與步驟（2)得到的疊氮功能化的Pt (IV)配 合物，在催化劑化(I)和配體作用下發(fā)生"點(diǎn)擊化學(xué)"反應(yīng)，生成殼聚糖與Pt (IV)前藥偶連 物。
4. 在步驟（1)中，在0. 1M磯酸緩沖溶液（PBS，pH = 3?6)溶液中，采用畑S/EDC組 合催化劑，殼聚糖CS用量為0. 5?3. Og、4-戊訣酸的用量為0. 2?2. Og，室溫下攬拌反應(yīng) 5?24小時(shí)。
5. 在步驟（2)中，在二甲基甲酷胺值M巧中，加入C，C，t-[Pt-(NH3)2Cl2(〇H)2]和疊氮 酸酢，它們的摩爾用量為1 : 0.5?1 : 2.0,反應(yīng)溫度為0?50°C，攬拌反應(yīng)5?24小時(shí)。
6. 在步驟（2)中，所述的疊氮酸酢選自2-疊氮己酸酢、3-疊氮丙酸酢、4-疊氮了酸酢、 5-疊氮戊酸酢、6-疊氮己酸酢中的一種。
7. 在步驟（3)中，首先將步驟（1)所得的訣基殼聚糖溶解在0. 1M的PBS (抑=3?6) 中，步驟（2)所得的疊氮功能化的Pt(IV)配合物溶解在DMF中，然后將兩種溶液混合、脫 氣，在通氮條件下，加入催化劑化(I)和配體，反應(yīng)溫度為0?50°C，避光攬拌反應(yīng)5?24 小時(shí)。
8. 在步驟（3)中，所述催化劑化（I)為化C1、化化、化I中的一種。
9. 在步驟（3)中，所用配體為2,2-聯(lián)郵時(shí)、四甲基己二胺、五甲基-二己基S胺、六甲 基-S己基四胺、二異丙基己胺、S己胺、4-二甲氨基化晚中的一種。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于高分子藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種殼聚糖-鉑(IV)前體藥物偶聯(lián)物及其制備方法。首先將殼聚糖與4-戊炔酸在組合催化劑NHS/EDC作用下發(fā)生酰胺化學(xué)反應(yīng)，得到炔基功能化的殼聚糖，然后與疊氮修飾的Pt(IV)配合物發(fā)生“點(diǎn)擊化學(xué)”反應(yīng)，獲得一種殼聚糖-鉑(IV)前體藥物偶聯(lián)物。本發(fā)明制備方法具有反應(yīng)條件溫和、選擇性好、高效、可控，可減少反應(yīng)不完全導(dǎo)致的藥物泄漏。所得的偶聯(lián)物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)還原性物質(zhì)作用轉(zhuǎn)變?yōu)镻t(II)配合物，從而更好地作用于DNA殺滅腫瘤細(xì)胞；同時(shí)本發(fā)明為制備靶向可控光響應(yīng)高分子藥物偶聯(lián)物提供了一種簡(jiǎn)單而有效的途徑。
【IPC分類(lèi)】A61K47-48, A61K31-282, A61P35-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104587486
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410840356
【發(fā)明人】張懷紅, 孫柏旺, 孫玉, 倉(cāng)輝, 蔡照勝
【申請(qǐng)人】鹽城工學(xué)院
【公開(kāi)日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2014年12月20日