專利名稱：多發(fā)性骨髓瘤的骨病變治療用醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別涉及多發(fā)性骨髓瘤的骨病變治療用醫(yī)藥組合物及多發(fā)性骨髓瘤治療用醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
多發(fā)性骨髓瘤是一種產(chǎn)生·分泌免疫球蛋白(Ig)的漿細(xì)胞的腫瘤性疾病。產(chǎn)生的Ig是均質(zhì)的，被稱為M蛋白。大部分病例都可確認(rèn)血中所含的M蛋白。這種M蛋白包括IgG、IgA、BJP、IgD、IgE及IgM。這里，BJP是指僅由免疫球蛋白的L鏈(Bence Jones細(xì)胞BJP)形成的蛋白。其主病灶是骨髓，骨髓瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)出現(xiàn)結(jié)節(jié)性增殖，導(dǎo)致多發(fā)性骨病變。另外，還出現(xiàn)貧血、腎障礙和免疫障礙等病癥。
其中，溶骨性骨病變是從幾乎每個(gè)多發(fā)性骨髓瘤患者身上都可觀察到的特征病理變化。這種骨病變對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后也有影響，和生存期限有關(guān)。因骨病變而出現(xiàn)的骨痛、病理性骨折及脊椎壓縮性骨折所造成的神經(jīng)障礙是使患者的生活質(zhì)量(QOL)惡化的主要原因。從病理學(xué)上看，這種骨病變包括骨質(zhì)溶解、骨質(zhì)疏松、骨折和它們的組合病癥。人們正對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的骨病變發(fā)生機(jī)理進(jìn)行研究，目前認(rèn)為該病癥和從骨髓瘤細(xì)胞分泌出的可促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成和活性的屬于細(xì)胞因子的甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)有關(guān)(病理和臨床，17(1)12-17(1999))。
對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤的治療，主要采用化學(xué)療法(MP療法、VAD療法、C-VAD療法和多劑并用療法等)和IFN-α并用化學(xué)療法，也可根據(jù)骨病變的癥狀選擇局部放射療法等(臨床腫瘤學(xué)，CLINICAL ONCOLOGY)。但是，有報(bào)道認(rèn)為，在對(duì)接受化學(xué)療法的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行長期觀察后發(fā)現(xiàn)，作為癌標(biāo)記的M蛋白減少25％以上的化學(xué)療法反應(yīng)群在尿中的骨吸收標(biāo)記雖然有減少的傾向，但大多數(shù)病例卻與化學(xué)療法引起的M蛋白變化無相關(guān)性(Blood，90，3743-3750(1997))。因此，從患者的QOL考慮，必須找到隨著多發(fā)性骨髓瘤而出現(xiàn)的骨病變的新療法。
作為抑制多發(fā)性骨髓瘤的骨病變(骨溶解和病理性骨折)發(fā)展的藥物，在歐美已有依替膦酸鈉(7.5mg/kg體重·注射)、氯膦酸鈉(800～2,400mg/日·經(jīng)口，300mg/日·注射)、帕米膦酸鈉(90mg/4周·靜脈滴注)等雙膦酸鹽化合物(以下略稱為BP)在出售。此外，有報(bào)道認(rèn)為BP之一的利塞膦酸鈉(30mg/日·經(jīng)口)能夠抑制多發(fā)性骨髓瘤患者的骨吸收，使骨密度有所上升(Bone，Vol.15，No.1，p41-49，1994)，但目前它還不被承認(rèn)是一種多發(fā)性骨髓瘤用藥物。
此外，以BP為多發(fā)性骨髓瘤的骨病變治療藥時(shí)，其用量比作為骨質(zhì)疏松癥治療藥大，而且因?yàn)锽P經(jīng)口吸收較少，所以，BP口服劑的用量相當(dāng)大。由于大量服用BP后副作用(典型副作用包括惡心、腹瀉和腹痛等胃腸障礙，變應(yīng)反應(yīng)，低鈣血癥和失眠等神經(jīng)障礙等)加劇，所以，實(shí)際上BP制劑大多數(shù)情況下以非經(jīng)口制劑，即注射劑或靜脈滴注劑的形式用于患者。唯一作為口服劑出售的氯膦酸鈉也因?yàn)橛昧刻?800～2,400mg/日)，而給患者帶來很大的負(fù)擔(dān)。但是，為了維持BP的效果，必須連續(xù)給藥，從患者的QOL考慮，希望開發(fā)出副作用較小用量較少的口服劑。
另外，最近對(duì)BP的抗癌作用進(jìn)行了研究，雖然有一些BP具有體外抑制細(xì)胞增殖的作用的報(bào)道(Britishi J.Haematology，98，665-672(1997))，但任何一種的有用性都未得到臨床確認(rèn)，當(dāng)然也有否定其抗癌作用的報(bào)道。即，有報(bào)道認(rèn)為在小白鼠的骨髓瘤模型中使用帕米膦酸鈉并未抑制癌細(xì)胞增殖，而仍發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞毒性；還有報(bào)道認(rèn)為，在小白鼠的骨髓瘤模型中使用利塞膦酸鈉雖然能夠抑制骨吸收，但對(duì)腫瘤重量卻無影響(Leukemia和Lymphoma，32，129-138(1998))。另外，給患者靜脈滴注比臨床用量更多的帕米膦酸鈉的一個(gè)病例中，雖然暫時(shí)可觀察到癌標(biāo)記的下降，但這僅發(fā)生在高用量·高頻率給藥時(shí)，僅暗示出現(xiàn)抑制細(xì)胞增殖或細(xì)胞毒性作用的可能性(Britishi J.Haematology，103，530-532(1998))。因此，目前尚無報(bào)告確認(rèn)BP對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者有抗癌作用，即，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤具有治療作用。
如上所述，以往雖然知道BP對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的骨病變具有治療作用，但未發(fā)現(xiàn)其對(duì)多發(fā)性骨髓瘤本身有治療作用。
另一方面，1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-雙膦酸(以下略稱為化合物A)或其鹽是具有并合雜環(huán)骨架的雙膦酸化合物。日本專利公報(bào)平6-99457號(hào)及歐洲專利EP354806號(hào)公報(bào)記載了這類化合物能夠抑制佩吉特氏病、高鈣血癥、癌的骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松癥和慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病等炎癥性關(guān)節(jié)疾病伴有的骨吸收亢進(jìn)等骨吸收現(xiàn)象。實(shí)際上，已確認(rèn)這類化合物對(duì)于骨質(zhì)疏松癥顯現(xiàn)出良好的骨吸收抑制作用。但是，目前還沒有它們對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的治療作用及多發(fā)性骨髓瘤的骨病變的治療作用的任何報(bào)道。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者們對(duì)化合物A的各種藥理作用進(jìn)行研究后意外地發(fā)現(xiàn)，它對(duì)多發(fā)性骨髓瘤本身具有治療作用。即，化合物A對(duì)多發(fā)性骨髓瘤伴有的骨吸收及多發(fā)性骨髓瘤本身具有抑制作用。它是和以往的BP完全不同的新型BP，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的骨病變的治療及多發(fā)性骨髓瘤的治療特別有用，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及以兼具多發(fā)性骨髓瘤伴有的骨吸收抑制作用和多發(fā)性骨髓瘤抑制作用的化合物為有效成分的多發(fā)性骨髓瘤的骨病變的治療用醫(yī)藥組合物，以及多發(fā)性骨髓瘤的治療用醫(yī)藥組合物。
以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
本發(fā)明的“兼具多發(fā)性骨髓瘤伴有的骨吸收抑制作用和多發(fā)性骨髓瘤抑制作用的化合物”是指在人體臨床上，以臨床上允許的給藥量·給藥頻率，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤伴有的骨吸收和多發(fā)性骨髓瘤本身均具有抑制作用的化合物。具體的情況如后面的實(shí)施例所述，包括在臨床試驗(yàn)中以低給藥量口服確認(rèn)具有上述兩種作用的化合物A或其鹽。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物較好為化合物A或其鹽的口服醫(yī)藥組合物，更好為化合物A或其鹽的1天給藥量為3～10mg的口服醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明中，“多發(fā)性骨髓瘤的骨病變的治療”是指抑制或緩解因多發(fā)性骨髓瘤而引發(fā)的骨吸收亢進(jìn)所伴有的骨痛、骨溶解、骨折、骨胳破壞及/或骨密度下降等骨病變癥狀。此外，因這些骨病變的抑制和緩解而使多發(fā)性骨髓瘤患者的與骨有關(guān)的癥狀得到的緩解也包括在本發(fā)明的“多發(fā)性骨髓瘤的骨病變的治療”中。例如，這種多發(fā)性骨髓瘤患者的與骨有關(guān)的癥狀的緩解包括放射治療的次數(shù)的減少，鎮(zhèn)痛劑用量的減少或外科手術(shù)的施行頻率下降等。此外，因這些骨病變的抑制或緩解而出現(xiàn)的多發(fā)性骨髓瘤患者的QOL的改善也包括在本發(fā)明的“多發(fā)性骨髓瘤的骨病變的治療”中。例如，EORTC(EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer)的與QOL有關(guān)的通訊調(diào)查(具體包括身體活動(dòng)性、工作活動(dòng)性、精神活動(dòng)性、社會(huì)活動(dòng)性、總活動(dòng)性、疼痛、疲勞、惡心、嘔吐、氣急、失眠、食欲不振、便秘、腹瀉、經(jīng)濟(jì)狀況等項(xiàng)目)就說明患者的QOL有所改善。
“多發(fā)性骨髓瘤的治療”是指通過對(duì)骨髓瘤細(xì)胞增殖的抑制作用而抑制或改善多發(fā)性骨髓瘤本身的進(jìn)展。其結(jié)果一般通過作為骨髓瘤進(jìn)展的標(biāo)記(marker)的免疫球蛋白(Ig)的變化來確認(rèn)。此外，因骨髓瘤進(jìn)展的抑制而出現(xiàn)的化學(xué)治療劑的給藥頻率下降和放射治療次數(shù)的減少也包括在本發(fā)明的“多發(fā)性骨髓瘤的治療”內(nèi)。
從以往報(bào)道可知，在化學(xué)療法的治療中，大多數(shù)病例中，即使腫瘤量減少，也和骨吸收無關(guān)(前述Blood)。另一方面，給患者服用以往公知的骨病變緩解劑BP，雖然能夠使多發(fā)性骨髓瘤患者的骨吸收標(biāo)記下降，但對(duì)腫瘤量無任何影響(前述Leukemia和Lymphoma)。
對(duì)應(yīng)于此，本發(fā)明的包含化合物A的醫(yī)藥組合物如后面的實(shí)施例所述，通過口服低劑量藥物，在對(duì)多發(fā)性骨髓瘤伴有的骨病變具有抑制作用的同時(shí)，它第一次被確認(rèn)為臨床上對(duì)多發(fā)性骨髓瘤具有治療作用的BP醫(yī)藥組合物。此外，這種醫(yī)藥組合物的副作用很少，作為與治療時(shí)的需求相一致的新型BP醫(yī)藥組合物有用。也預(yù)期在治療多發(fā)性骨髓瘤的骨病變時(shí)，本申請(qǐng)化合物所具有的對(duì)骨吸收的抑制作用和對(duì)骨髓瘤的抑制作用均有幫助，從而顯現(xiàn)出更好的效果。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物適用于多發(fā)性骨髓瘤的治療或多發(fā)性骨髓瘤的骨病變的治療，當(dāng)然，同時(shí)適用于這兩個(gè)方面。
根據(jù)需要，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物能夠與化學(xué)治療劑等其他抗癌劑同時(shí)使用。通過對(duì)作為骨髓瘤病變指標(biāo)的免疫球蛋白(Ig)標(biāo)記的監(jiān)測，能夠在確認(rèn)骨髓瘤病情發(fā)展的同時(shí)，給患者服用本發(fā)明的醫(yī)藥組合物并采取適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)療法和放射療法。此外，采用本發(fā)明的醫(yī)藥組合物來抑制或緩解骨髓瘤的發(fā)展時(shí)，預(yù)期能夠減少化學(xué)治療劑等其他抗癌劑的給藥頻率。另外，通過本發(fā)明的醫(yī)藥組合物和其他抗癌劑的并用，預(yù)期能夠獲得更好的骨髓瘤抑制作用。
本發(fā)明的1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-雙膦酸(以下略稱為化合物A)或其鹽在日本專利公報(bào)平6-99457號(hào)中有所記載，利用該公報(bào)記載的方法能夠容易地制得。這里所指的鹽只要是藥理學(xué)上允許的鹽即可，對(duì)其無特別限定。具體有與包含鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等金屬的無機(jī)堿形成的鹽，與甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機(jī)堿形成的鹽和銨鹽等。另外，本發(fā)明還包括化合物A或其鹽的各種水合物、溶劑合物和多晶型物質(zhì)。特別是作為口服固體制劑時(shí)，最好采用1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-雙膦酸一水合物(以下略稱為化合物A的一水合物)的結(jié)晶。
通過常規(guī)方法，用1種或2種以上化合物A或其鹽及制藥學(xué)允許的載體，具體包括常用于制劑的藥物用載體，賦形劑和其他添加劑，就可調(diào)制出本發(fā)明的醫(yī)藥組合物。給藥方式可采用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑等經(jīng)口給藥方式，或靜注、肌注等注射劑形式，或栓劑，經(jīng)皮等非經(jīng)口給藥方式中的任一種。
本發(fā)明的經(jīng)口給藥的固體組合物包括片劑、散劑和顆粒劑等。這種固體組合物中將至少1種活性物質(zhì)，與至少1種惰性稀釋劑，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁鎂相混合。按照常規(guī)方法，組合物中還可包含惰性稀釋劑以外的添加劑，例如，硬脂酸鎂等潤滑劑，纖維素乙醇酸鈣等崩解劑，乳糖等穩(wěn)定劑，谷氨酸或天冬氨酸等助溶劑。根據(jù)需要，片劑或丸劑可由蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇、二氧化鈦和滑石粉等組成，也可包裹糖衣、胃溶性或腸溶性薄膜。
經(jīng)口給藥的液體組合物包括藥劑學(xué)上允許的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑和酏劑等。常用惰性稀釋劑包括精制水和乙醇。這種組合物除了惰性稀釋劑之外，其中還可包含潤濕劑和懸浮劑等助劑，甜味劑、矯味劑、芳香劑和防腐劑。
非經(jīng)口給藥的注射用組合物包括無菌的水性或非水性溶液劑，懸浮劑和乳劑。水性溶液劑、懸浮劑包括注射用蒸餾水及生理鹽水。非水性溶液劑、懸浮劑中包括丙二醇、聚乙二醇和橄欖油等植物油，乙醇等醇類，吐溫80等。這類組合物中還可包含防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(例如，乳糖)和助溶劑(例如，谷氨酸和天冬氨酸)等助劑。使這些組合物通過除菌過濾器，配合使用殺菌劑或光照就可使它們無菌化。也可將它們制成無菌的固體組合物，在使用前用無菌水或無菌注射溶劑溶解就可使用。
一般經(jīng)口給藥時(shí)，1天的給藥量約1～20mg，較好約為3～10mg，最好約為6～9mg/kg?？梢淮谓o藥或分2～4次給藥。給藥量可根據(jù)患者體重、癥狀、年齡、性別等分別確定。
采用靜注給藥方式時(shí)，1次的給藥量約為0.1～10mg，較好約為0.1～5mg，更好約為0.5～2mg/kg。可2～6周1次，較好為3～5周1次，更好為4周1次，時(shí)間為10～60分鐘，較好為30分鐘進(jìn)行靜脈滴注。給藥量可根據(jù)患者體重、癥狀、年齡、性別等分別確定。
以下，用實(shí)施例顯現(xiàn)本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的效果。但本發(fā)明不僅限于以下對(duì)附圖的說明

圖1為實(shí)施例1的以deoxypyridinoline濃度為指標(biāo)的表示骨吸收抑制程度的圖。圖中的柱子表示平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。柱子內(nèi)的數(shù)字表示例數(shù)。模擬手術(shù)群和后肢麻痹溶劑群的比較采用Student’s t檢測。*表示與肢麻痹溶劑群有顯著差異(**p＜0.01，Dunnett的多重比較檢測)。
圖2表示實(shí)施例2(2)的化合物A經(jīng)口給藥對(duì)腰椎骨密度的影響。
圖3表示患者經(jīng)口服用實(shí)施例5的化合物A(6mg/日)時(shí)和給藥4周后的骨吸收指標(biāo)Dpyr值的變化。橫軸表示給藥開始后的周數(shù)；縱軸表示以給藥前的Dpyr值作為100％的Dpyr值。此外，圖中的帕米膦酸鈉值表示靜注帕米膦酸鈉(90mg/4周)的臨床數(shù)據(jù)文獻(xiàn)值(Lipton，A，Eur.J.Cancer，Vol.34，2021(1998))。
實(shí)施發(fā)明的最佳狀態(tài)實(shí)施例1多發(fā)性骨髓瘤動(dòng)物模型的骨吸收抑制試驗(yàn)(方法)用抗去唾液酸GM1抗體對(duì)C.B-17/Icr-scid JcI小白鼠(雄性，5周齡)進(jìn)行處理，使其NK活性下降。第2天，在戊巴比妥麻醉下將骨髓瘤細(xì)胞ARH-77(106個(gè)細(xì)胞/小白鼠)移植入小白鼠的左心室內(nèi)，選出從腫瘤移植后約3周開始出現(xiàn)后肢麻痹的小白鼠，分別對(duì)小白鼠靜脈注射一次包含化合物A的一水合物(0.1mg/kg)、帕米膦酸鈉(0.1mg/kg)或利塞膦酸鈉(0.1mg/kg)的水溶液或溶劑(溶劑群)。在給藥后第4天，給小白鼠灌服生理鹽水(30ml/kg po)，采尿6小時(shí)。由于出現(xiàn)后肢麻痹的小白鼠排尿較困難，所以，開腹從膀胱直接采尿。此外，對(duì)在左心室注入PBS(0.1ml/body)而不是骨髓瘤細(xì)胞的正常小白鼠(模擬手術(shù)群)進(jìn)行同樣的處理。最后，用PYRILINKS-D藥盒(Amersham)對(duì)尿中的deoxypyridinoline(Dpyr)濃度進(jìn)行測定，并按尿中的肌酸酐進(jìn)行校正。
(結(jié)果和考察)結(jié)果如圖1所示。因骨髓瘤而出現(xiàn)后肢麻痹的小白鼠的溶劑給予群和正常小白鼠(模擬手術(shù)群)相比，作為骨吸收標(biāo)記的尿中Dpyr濃度有了大幅度提高。另一方面，化合物A給藥群的Dpyr濃度提高被顯著抑制，顯現(xiàn)出和正常小白鼠(模擬手術(shù)群)同樣程度的骨吸收值。此外，帕米膦酸鈉或利塞膦酸鈉給藥群未顯現(xiàn)出有效的抑制作用。從上述結(jié)果可確認(rèn)，僅使用少量的化合物A就能夠很好地抑制隨著骨髓瘤的浸潤而出現(xiàn)的骨吸收現(xiàn)象。
實(shí)施例2多發(fā)性骨髓瘤動(dòng)物模型的腰椎骨密度下降的抑制試驗(yàn)(方法)(1)6天內(nèi)反復(fù)經(jīng)口給藥與實(shí)施例1同樣，選出骨髓瘤細(xì)胞移植后3周出現(xiàn)后肢麻痹的小白鼠，1天1次在6天內(nèi)反復(fù)經(jīng)口給藥，即，化合物A的一水合物(3mg/kg)水溶液(化合物A群)或只給溶劑(溶劑群)。給藥結(jié)束的第2天在戊巴比妥麻醉下，使10％的福爾馬林溶液從左心室回流，摘除腰椎骨。用DXA法測定腰椎骨組織的骨密度。與實(shí)施例1同樣，也測定經(jīng)模擬手術(shù)的正常小白鼠(模擬手術(shù)群)的骨密度。
(2)14天內(nèi)反復(fù)經(jīng)口給藥在骨髓瘤細(xì)胞移植2周后開始的14天內(nèi)，使小白鼠口服0.03、0.3或3mg/kg的化合物A，除了在給藥期間選出出現(xiàn)后肢麻痹的小白鼠之外，其他都和上述(1)相同，測定其腰椎骨密度。
(結(jié)果)(1)各群的骨密度如下所示。
模擬手術(shù)群29.1±0.3mg/cm2溶劑群 22.4±0.7mg/cm2化合物A群 24.7±0.9mg/cm2(2)結(jié)果如圖2所示。
(考察)因骨髓瘤而造成后肢麻痹的小白鼠的溶劑群和正常小白鼠(模擬手術(shù)群)相比，其腰椎骨密度下降明顯。另一方面，口服化合物A的群體的骨密度高于溶劑群。從上述結(jié)果可確認(rèn)，化合物A群隨著骨髓瘤的浸潤而發(fā)生的骨密度下降得到很好的抑制或改善。
實(shí)施例3骨髓瘤細(xì)胞的增殖抑制試驗(yàn)(方法)用RPM11640培養(yǎng)基(含有10％FBS)將在培養(yǎng)瓶內(nèi)經(jīng)過培養(yǎng)的人骨髓瘤細(xì)胞ARH-77調(diào)制成5×104個(gè)細(xì)胞/ml的細(xì)胞稀釋液，分別將該稀釋液注入24孔板的孔內(nèi)，每孔1ml，在37℃的CO2培養(yǎng)箱內(nèi)進(jìn)行培養(yǎng)。6小時(shí)后在每個(gè)孔內(nèi)注入100μl化合物A的一水合物的水溶液，孔內(nèi)的最終濃度為0.3～1000μM(3倍比，試樣數(shù)2)。在37℃的CO2培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)4天后，用Cell Counting Kit(同仁化學(xué))測定存活細(xì)胞數(shù)。將作為對(duì)照的添加了PBS的骨髓瘤細(xì)胞稀釋液的細(xì)胞增殖率定為100％，算出抑制率。
(結(jié)果和考察)化合物A對(duì)ARH-77細(xì)胞增殖的抑制依賴于濃度，當(dāng)其濃度為100μM時(shí)，抑制率為84.2％。從以上結(jié)果可看出，化合物A對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用。此外，有報(bào)道認(rèn)為BP在機(jī)體內(nèi)的骨代謝活躍部位，特別是出現(xiàn)骨吸收的骨表面選擇性地蓄積(Bone，16(2)，235-245(1995)；J.Clin.Invest.88，2095-2105(1991))。由于作為BP的化合物A有選擇地蓄積在骨病變部位，這就暗示與細(xì)胞增殖的抑制作用和上述多發(fā)性骨髓瘤模型的骨病變緩解作用可能有關(guān)。
實(shí)施例4臨床試驗(yàn)1(多發(fā)性骨髓瘤及多發(fā)性骨髓瘤的骨病變的治療作用)從1997年6月30日～10月3日，對(duì)42歲的多發(fā)性骨髓瘤女性患者進(jìn)行約3個(gè)月的化學(xué)療法(C-VAD療法)治療后，由于骨吸收標(biāo)記的上升，從1997年11月12日開始，1天1次給患者口服含有3mg化合物A的一水合物的膜包衣片劑，連續(xù)服用24周。
其結(jié)果是，骨吸收標(biāo)記明顯下降，8周后Dpyr濃度下降至服藥前的約60％。此外，如表1所示，作為腫瘤標(biāo)記的血中M蛋白(IgD)值也從服用化合物A開始有明顯下降，這就暗示多發(fā)性骨髓瘤的病情得到了顯著緩解。
表1M蛋白(IgD)的變化

實(shí)施例5臨床試驗(yàn)2(多發(fā)性骨髓瘤的骨病變的治療作用)給6名54～70歲的多發(fā)性骨髓瘤患者(男性4名，女性2名)口服含有6mg化合物A的一水合物的膜包衣片劑，1天1次，連續(xù)服用24周。
圖3表示給藥4周后作為骨吸收標(biāo)記的Dpyr濃度的變化率。用目前市售的帕米膦酸鈉靜注(90mg/4周)的臨床數(shù)據(jù)(Lipton，A.，Eur.J.Cancer，Vol.34，2021(1998))作為比較。在靜注帕米膦酸鈉后第2周發(fā)現(xiàn)其值約為給藥前的約60％，但隨后就發(fā)現(xiàn)骨吸收標(biāo)記的上升，4周后該值超過80％。另一方面，口服化合物A后能夠持續(xù)地抑制骨吸收標(biāo)記，從1周后至4周后，其值約為給藥前的67～57％，這說明化合物A具備穩(wěn)定的良好抑制骨吸收的作用。
測定給藥前和給藥開始后12周及24周時(shí)全身的骨鹽量。除去給藥前未能測定的1名患者，其他5名患者對(duì)應(yīng)于給藥前的變化率是，在12周后上升0.61％，在24周后上升1.18％，這就說明骨密度有所提高。其中，從1名患者的骨X線照片可明顯看出骨病變的緩解。
利用(a)鎮(zhèn)痛劑的種類(0無，1非甾體抗炎藥，2非麻醉性鎮(zhèn)痛劑，3麻醉性鎮(zhèn)痛藥，×不明)和(b)給藥頻率(0無，1不足1天1次，21天1次，31天2次以上，×不明)，算出鎮(zhèn)痛藥記分(narcotic score＝(a)×(b))，其結(jié)果是，從給藥前的1.67±3.615減少至給藥后24周時(shí)的0.60±1.342，這說明骨痛有所緩解，鎮(zhèn)痛劑的使用也減少。
從給藥前～給藥24周間的門診時(shí)，對(duì)與EORTC(European Organizationfor Rerearch and Treatment of Cancer)的QOL有關(guān)的患者通訊調(diào)查發(fā)現(xiàn)，他們的疼痛感、疲勞程度、氣急、食欲不振、便秘、經(jīng)濟(jì)狀態(tài)等項(xiàng)目都有所改善。此外，6名患者都未觀察到和化合物A有關(guān)的副作用。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的“多發(fā)性骨髓瘤的骨病變的治療用醫(yī)藥組合物”是包含本申請(qǐng)化合物的對(duì)多發(fā)性骨髓瘤伴有的骨吸收和骨髓瘤有抑制作用的組合物，該組合物的骨病變治療效果不僅優(yōu)于傳統(tǒng)的BP組合物，而且，有利于多發(fā)性骨髓瘤的骨病變(例如，骨痛、骨溶解、骨折、骨胳破壞、骨密度下降等)的治療，并使骨病變所引發(fā)的與骨有關(guān)的癥狀(例如，放射治療次數(shù)，鎮(zhèn)痛劑用量或外科手術(shù)的施行等)得到緩解。
此外，“多發(fā)性骨髓瘤的治療用醫(yī)藥組合物”還兼具多發(fā)性骨髓瘤的骨病變的治療作用，作為多發(fā)性骨髓瘤的治療劑有用。
此外，所述本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的上述治療效果預(yù)期還反映在患者的QOL的改善和生存時(shí)間的延長等預(yù)后的改善。實(shí)際上，前述實(shí)施例5的臨床試驗(yàn)中的和EORTC的QOL有關(guān)的患者的通訊調(diào)查顯示，患者的QOL得到了改善。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物只需少量就能夠顯現(xiàn)出良好的效果，而且由于副作用較少，所以作為副作用較少、用量較少的口服劑的實(shí)用性很高。
權(quán)利要求
1.多發(fā)性骨髓瘤的骨病變治療用醫(yī)藥組合物，其中，含有作為有效成分的兼具多發(fā)性骨髓瘤伴有的骨吸收的抑制作用和多發(fā)性骨髓瘤的抑制作用的化合物。
2.多發(fā)性骨髓瘤的骨病變治療用醫(yī)藥組合物，其中，含有作為有效成分的1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-雙膦酸或其鹽。
3.多發(fā)性骨髓瘤的治療用醫(yī)藥組合物，其中，含有作為有效成分的兼具多發(fā)性骨髓瘤伴有的骨吸收的抑制作用和多發(fā)性骨髓瘤的抑制作用的化合物。
4.多發(fā)性骨髓瘤的治療用醫(yī)藥組合物，其中，含有作為有效成分的1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-雙膦酸或其鹽。
5.如權(quán)利要求2或4所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，口服給藥。
6.如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，1天服用3～10mg。
7.多發(fā)性骨髓瘤的骨病變治療方法，其特征在于，給患者服用有效量的兼具多發(fā)性骨髓瘤伴有的骨吸收的抑制作用和多發(fā)性骨髓瘤的抑制作用的1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-雙膦酸或其鹽。
8.多發(fā)性骨髓瘤的骨病變的治療用醫(yī)藥組合物的制備方法，其特征在于，使用有效量的兼具多發(fā)性骨髓瘤伴有的骨吸收的抑制作用和多發(fā)性骨髓瘤的抑制作用的1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-雙膦酸或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及兼具多發(fā)性骨髓瘤伴有的骨吸收的抑制作用和多發(fā)性骨髓瘤的抑制作用的化合物,具體為含有作為有效成分的1－羥基－2－(咪唑并[1,2－a]吡啶－3－基)乙烷－1,1－雙膦酸或其鹽的用于多發(fā)性骨髓瘤的骨病變的治療或多發(fā)性骨髓瘤的治療的醫(yī)藥組合物。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1331598SQ99815050
公開日2002年1月16日 申請(qǐng)日期1999年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月25日
發(fā)明者田中章平, 松川宇多音, 淺野博信 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社