專利名稱：伊班卓酸鹽在促進內(nèi)假體骨整合中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及伊班卓酸(ibandronic acid，即1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基)氨丙基-1，1-二膦酸)，或其生理相容的鹽或酯，在改善不用固粘膠固接內(nèi)假體的骨整合中的應(yīng)用。在植入內(nèi)假體后短時間內(nèi)，立即使用伊班卓酸酯(ibandronate)或其鹽，得到令人驚奇的效果，即植入體在手術(shù)后僅5周或更短時間內(nèi)即獲得繼發(fā)穩(wěn)定性。
骨骼主要用作支撐物，因此骨骼經(jīng)常被認為是簡單的組裝材料。但是，骨骼是一種十分復(fù)雜的生物材料，能夠適應(yīng)它們所遭受的各種各樣的要求、刺激和病原。內(nèi)假體可以作為骨骼和關(guān)節(jié)的替代物，但是，即使是生物力學(xué)方面高度精密的內(nèi)假體，也不具有活的效果，對環(huán)境和負荷因素做出反應(yīng)。
全世界每年大約有150萬個髖關(guān)節(jié)內(nèi)假體被植入人體，包括德國的約12萬個在內(nèi)。還有相當(dāng)數(shù)量的其它關(guān)節(jié)內(nèi)假體，如膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)和肩關(guān)節(jié)內(nèi)假體。據(jù)估計，初次植入的內(nèi)假體的數(shù)量，特別是需要更換的內(nèi)假體數(shù)量將繼續(xù)增加。同時，甚至相當(dāng)年輕的病人也裝內(nèi)假體。人的預(yù)期壽命正逐漸增加，因此在某些情況下一些病人在他們一生中可能要更換假體多達3至4次。在第一次手術(shù)過程中，特別是在任何需要更換的手術(shù)過程中，為了保護骨質(zhì)，并因為設(shè)想的假體的較長使用壽命，不用固粘膠的植入體的使用日益增多。需要內(nèi)假體的年青人將從這種保護組織的治療方法中獲益頗多。從增長的預(yù)期壽命和經(jīng)濟因素考慮，也需要壽命更長的內(nèi)假體。
因此，由于不用固粘膠固接植入體已成為優(yōu)選的方法，對于手術(shù)后直到骨骼上植入床最終穩(wěn)定這一過程中出現(xiàn)的過程和形態(tài)變化，以及對原發(fā)和繼發(fā)穩(wěn)定性，特別是對不用固粘膠的內(nèi)假體的認識，應(yīng)給予特別的研究。
植入體的“原發(fā)穩(wěn)定性”是指將假體剛剛植入骨骼后的狀況。假體通過其末端部分，固定到骨干(皮層骨)的內(nèi)髓道中，或固定在轉(zhuǎn)子突出的最近干骺端。此原發(fā)穩(wěn)定性僅是定性的，因為假體尚未與骨骼結(jié)合。
繼發(fā)穩(wěn)定性，特別是在髖部假體情況下，通常要在骨骼長入假體表面(骨整合)后幾個月才能達到。因此，除了定性穩(wěn)定性外，這里還有定量的含義，以保證假體的長期穩(wěn)定性。
從原發(fā)穩(wěn)定性到繼發(fā)穩(wěn)定性這一過程要經(jīng)歷不同的階段。假體植入后的第一階段的特征是骨骼部分壞死。在手術(shù)剛剛結(jié)束后，大部分相鄰的骨骼是完好的。隨后，緊靠假體界面(假體和骨骼的接觸面)周圍幾毫米地方的部分骨骼死亡。在仍然存活的骨骼和已死亡的骨骼的界面上，迅速出現(xiàn)擴張的脈管和多形核細胞的滲入，隨后出現(xiàn)纖維原細胞、成骨細胞和破骨細胞。下一階段進入修復(fù)階段，死亡的骨組織中滲入肉芽組織和結(jié)締組織，偶爾可以發(fā)現(xiàn)巨噬細胞和巨細胞。新生成的骨骼重疊在死亡骨骼上面。
第三階段可持續(xù)長達2年，這期間假體是穩(wěn)定的。在這段時間里，死亡的骨質(zhì)分解，取而代之的是網(wǎng)狀和層狀骨骼。在再造過程的最后階段，在骨骼和假體的光滑表面之間經(jīng)常留下結(jié)締組織的窄縫。這些階段也會受病人個體特征，如骨骼新陳代謝(骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)稀少、年輕)以及外部因素，如手術(shù)后假體壓力減輕和恢復(fù)的方式等的影響。
根據(jù)現(xiàn)有的認識，相對于固粘膠固接法，不用固粘膠固接的缺點是假體的繼發(fā)穩(wěn)定性需要至少6～8周以后才能出現(xiàn)。
霍夫曼等(Hofmann et al.，Progression of human bone ingrowth intoporous-coated implants.Acta Orthop Scan 1997；68(2)；161-166)提出，髖關(guān)節(jié)假體的繼發(fā)穩(wěn)定需要長達9個月的時間。他的這一研究結(jié)果可以以人類骨小梁以每天1mm的速度生長這一事實來解釋。既使使用經(jīng)過表面處理的假體，其達到最大的內(nèi)生長也要在手術(shù)后9個月之后。這與克魯格等(Krüger et al.，Teilbelastng oder Vollbelastung-Therapiestrategie nachzementfreier Hüfttotalendoprothese Orthop Praxis 1998；34(5)287-293)的發(fā)現(xiàn)是一致的。在所有病例中，克魯格(Kruger)都發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)后的前6個月里，假體脛會出現(xiàn)額外的結(jié)塊，并在第一Gruen帶內(nèi)形成易損的硬化線。瓦爾等(Wall et al.，Auswertung der Osseointegration vonzementlosen Hfüftprothesenstielen mit Computerauswertung digitalerRntgendensitometrie Orthop.Praxis 3473-77 1998)也指出，無論研究兩種假體中的哪一種，所有Gruen帶內(nèi)骨組織的光密度在手術(shù)后的前6個月內(nèi)均下降了18％。之后骨密度才又重新增加，在手術(shù)后24個月達到初始值的92％～97％。因此，在許多中心，病人在手術(shù)后，手術(shù)腿必須在長達6個月的時間內(nèi)保持不承受壓力。這可防止假體進一步沉入骨內(nèi)或引起骨折。
根據(jù)布爾克(Burke et al.，Micromotion of cemented and uncementedfemoral components.J Bone Joint Surg 73B33-38 1991)的觀點，受病理學(xué)微觀運動(＞150μm)的擾亂，骨骼與假體間的二次整合，會在骨骼和假體之間的內(nèi)表面上形成結(jié)締組織。這以及由此造成的對骨折的擔(dān)心，使得必須在較長時間內(nèi)減輕對假體的壓力。這將大大地減慢病人的康復(fù)速度，并可能招致更多和更長時間的抱怨。
另一方面，減少骨骼的機械負荷(壓力防護)會導(dǎo)致假體周圍的骨骼的萎縮，這可持續(xù)長達一年，并且這也被認為是不用固粘膠的假體過早松脫的一個原因。
手術(shù)、術(shù)后在診所的后治療過程、在康復(fù)階段的不工作時間，年青病人在工作方面的再適應(yīng)，以及隨后的手術(shù)，對社會造成巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。
迄今為止，對于改善假體植入后早期和長期結(jié)果的主要建議是用在鄰近加力、旋轉(zhuǎn)穩(wěn)定、表面涂層及壓力裝配不用固粘膠的內(nèi)假體等方法改進假體的設(shè)計。雖然近期已在研究在不用固粘膠的植入中結(jié)合使用生長素(如BMP)(Proceedings of the annual meeting of the ORS 5，245，339，599，1998 New Orleans)，但目前的臨床治療中尚未使用可促進內(nèi)假體向內(nèi)生長的藥物。
另一方面，氨基-二膦酸鹽類藥物對“骨骼再造”具有積極作用，并可提高骨骼的量和質(zhì)，特別在骨質(zhì)疏松癥的研究中。對二膦酸鹽的生物和物理性質(zhì)的臨床前的認知已有大約30年。
每種二膦酸鹽均有其各自的化學(xué)、生物學(xué)和生理學(xué)特性，因此具有其各自的活性特征。除了別的因素以外，二膦酸鹽可用于骨外科。
例如，二膦酸鹽在骨外科中的應(yīng)用可見WO 94/21266A1。特別地，在移植手術(shù)前和/或后，使用克勞卓酸鹽(Clodronate)以促進骨組織的形成和/或消除植入后的并發(fā)癥。文中公開的日劑量為0.01～100mg/kg，腸胃外服用優(yōu)選的日劑量為0.5～20mg/kg，靜脈注射劑量優(yōu)選為0.5～5mg/kg，口服劑量優(yōu)選為10～100mg/kg。
建議在手術(shù)前1至3周開始使用和/或在手術(shù)后優(yōu)選繼續(xù)使用1至6個月。在骨移植手術(shù)病例中發(fā)現(xiàn)，在接受治療動物體內(nèi)的幾乎所有移植物均在35天后長出了新骨。參考外來的牙骨植入體，研究顯示，使用克勞卓酸鹽治療4周后(術(shù)前1周和術(shù)后3周)，成骨作用(骨形成)比未使用克勞卓酸鹽治療的病人的致密得多。
WO94/30421A1，WO95/28936A1和US5646134中公開了二膦酸鹽用于治療和/或防止內(nèi)假體的松脫和移位。
按WO95/30421A1建議，為防止假體松動和移位，可在手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后服用二膦酸鹽。建議劑量為0.002～3.40mg/kg，優(yōu)選為0.01～2.40mg/kg，連續(xù)服用，即每天或周期性間歇服用。實驗動物(綿羊)在手術(shù)后立即靜脈注射二膦酸鹽，如果需要，這種治療應(yīng)繼續(xù)每隔一段時間進行一次，例如每4周或8周。假體部位每月進行檢查，一年后進一步檢查表明，所述化合物對于防止假體松脫起到一定作用。該專利未公開詳細的結(jié)果，也未指出使用的是何種化合物。鑒于其實施方案顯示的是派米卓酸鹽(pamidronate)，瑞思卓酸鹽(risedronate)和EB1053的用藥方式，因此，可以設(shè)想這些化合物是優(yōu)選的。
按照WO95/28936A1和US5 646 134，使用的二膦酸鹽，優(yōu)選阿蘭卓酸鹽(alendronate)，通過抑制骨骼的吸除作用，來防止假體附近的骨損失，并減輕骨損失所帶來的痛苦。阿蘭卓酸鹽優(yōu)選口服或腸胃外用藥，或者可選擇地，在矯形植入體上涂覆二膦酸鹽，以提高在手術(shù)中對骨骼的固接。有效劑量為1.5～3000μg/kg體重，優(yōu)選為10μg/kg。骨骼的吸除作用不可能完全停止，但通過用更大劑量的阿蘭卓酸鹽治療，可以大大地減慢其速度。
本發(fā)明的目的是通過盡可能快地獲得繼發(fā)穩(wěn)定性，以改善內(nèi)假體的骨整合，從而加速病人的康復(fù)。
本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)剛剛結(jié)束后，短期使用伊班卓酸(1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基)氨丙基-1，1-二膦酸)，或其生理相容的鹽或酯，可加速內(nèi)假體，特別是關(guān)節(jié)假體，如膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)或肩關(guān)節(jié)內(nèi)假體及特別優(yōu)選的髖關(guān)節(jié)假體的骨整合，并且在手術(shù)后僅5周，優(yōu)選2～4周后，即可獲得假體的繼發(fā)穩(wěn)定性。“骨整合”是指在負荷下活的骨骼與植入體表面之間直接的結(jié)構(gòu)性和功能性連接。
從手術(shù)過程中開始短期使用伊班卓酸鹽約2～4周，每周1～7次，或周期性地間歇使用(根據(jù)每個病人的特點，如年齡、性別和骨骼新陳代謝(骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)稀少、年輕)而定)，可防止由破骨細胞所引起的骨吸除作用，并因占優(yōu)勢的成骨反應(yīng)，加速假體上骨骼的生長。這樣的結(jié)果是假體周圍的骨質(zhì)量快速增加。伊班卓酸鹽的使用使大量整合骨骼形成，促進其成熟，并避免了假體周圍的骨質(zhì)稀少。由于減輕病人，特別是實施髖關(guān)節(jié)手術(shù)的病人無傷骨骼機械負荷的持續(xù)時間大大縮短，因此骨萎縮的危險為零或可忽略不計。
優(yōu)選使用伊班卓酸的鈉鹽。
伊班卓酸或其適合藥用的鹽，優(yōu)選鈉鹽，是本領(lǐng)域眾所周知的。伊班卓酸或其適合藥用的鹽公開于例如歐洲專利申請252,504和美國專利4927814。
伊班卓酸或其適合藥用的鹽可以以液體、固體或以口服氣霧劑形式使用，或者加入通用的、無毒的、適合藥用的賦形劑、輔藥和添加劑，經(jīng)腸內(nèi)、腸胃外、局部、鼻、肺或直腸施用。術(shù)語“腸胃外”包括皮下、靜脈和肌間給藥或注射。采用的口服劑型可以是例如片劑、膠囊、糖衣丸、糖漿、溶液、懸服液、乳劑、酏劑等，這些劑型中可包含下列添加劑中的一種或多種例如香料、甜味劑，染料和防腐劑?？诜┬椭泻谢钚越M分和無毒的、適合藥用的、適合生產(chǎn)片劑、膠囊、糖衣丸等的賦形劑，例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉、淀粉、甘露糖醇、甲基纖維素、滑石粉、高分散型硅酸、高分子量脂肪酸(如硬脂酸)、花生油、橄欖油、石蠟、miglyol、明膠、瓊脂、硬脂酸鎂、蜂蠟、十六烷醇、卵磷酯、甘油、動物或植物脂肪，或固體高分子聚合物，例如聚乙烯醇。片劑，膠囊，糖衣丸等可涂覆適當(dāng)?shù)陌?，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，以防止在胃中產(chǎn)生不希望的副作用，或延緩在胃腸中的吸收并因而延長作用周期。注射用的優(yōu)選介質(zhì)是無菌的注射用水性或油性溶液或懸浮液，如果需要，其中可含有通用的添加劑，如穩(wěn)定劑和助溶劑。這些添加劑的實例是水、等滲性普通鹽溶液、1，3—丁二醇、脂肪酸，如油酸、單甘油二酸酯、甘油二酸酯或migyol。直腸用藥由所有合適的在常溫下為固體并在直腸溫度下為液體的無刺激性的添加劑，如可可脂或聚乙二醇制備。在氣霧劑形式中可以使用一般的藥用賦形劑。含有通用藥用添加劑的乳劑、酊劑、凝膠、溶液或懸浮液等可作外用。
據(jù)此，本發(fā)明包括伊班卓酸或其生理相容的鹽或酯的應(yīng)用，即在手術(shù)后立即及在2～4周內(nèi)短期使用以改善不用固粘膠固接的內(nèi)假體的骨整合。
++伊班卓酸鹽每日靜脈注射的劑量優(yōu)選為0.1μg/kg～100μg/kg體重，更優(yōu)選為1μg/kg～100μg/kg體重。最優(yōu)選的每日劑量為20μg/kg～30μg/kg體重，這樣可以在僅15～20天后即達到完全整合。
按本發(fā)明使用時，伊班卓酸鹽優(yōu)選以溶液形式腸胃外施用，溶液中含有活性物質(zhì)0.01-20mg。
采用其它用藥方式時，劑量必須依據(jù)所用方式的生物利用率進行調(diào)整。
因此，本發(fā)明特別涉及伊班卓酸，或其生理相容的鹽，優(yōu)選鈉鹽，或酯的應(yīng)用，通過手術(shù)后立即短期使用2～4周，改善不用固粘膠固接內(nèi)假體的骨整合。伊班卓酸鹽的使用劑量為0.1～100μg/kg體重，優(yōu)選為1～100μg/kg體重。伊班卓酸鹽還可以以含有0.01～20mg活性物質(zhì)的溶液腸胃外施用。用藥次數(shù)為每周1～7次。如前所述，伊班卓酸還可周期性間歇地施用。上述應(yīng)用的特征在于改善了髖關(guān)節(jié)內(nèi)假體的骨整合。本發(fā)明還涉及伊班卓酸或其生理相容的鹽或酯的應(yīng)用，在手術(shù)后5周內(nèi)使髖關(guān)節(jié)內(nèi)假體獲得繼發(fā)穩(wěn)定性。該應(yīng)用的特征在于手術(shù)后2～4周后達到繼發(fā)穩(wěn)定性。
現(xiàn)在參考典型的實施方案，更詳細地闡述本發(fā)明。
實施例原材料和方法將6個月大的雌Spregue-Dawley大鼠放在籠中，使其適應(yīng)12小時晝夜節(jié)律。這些鼠可以自由獲得食物和水。這些動物按法律規(guī)定飼養(yǎng)，研究工作經(jīng)達姆施達特政府委員會(Darmstadt Governmental Presidium)批準并在其監(jiān)督下進行。
將動物隨機分配給不同的試驗組。采用腹膜內(nèi)給入氯胺酮(75mg/kg)和二甲苯連氮(5mg/kg)使其麻醉。其兩條后腿刮去毛并用Betaisadonna溶液消毒。在無菌條件下對膝關(guān)節(jié)實行中部膝蓋骨關(guān)節(jié)切開手術(shù)，而后使膝關(guān)節(jié)脫位。打開髁間切跡遠側(cè)髓道，用直徑1.0mm的基爾希納氏(Kirchner)鋼絲鉆髓道，通到鄰近股骨干骺端。然后將一個基爾希納氏鈦絲嵌入右股骨，將涂有羥磷灰石涂層的基爾希納氏鋼絲嵌入左股骨，直至鄰近的干骺端?？紫队霉窍灧忾]，將膝關(guān)節(jié)復(fù)位，將手術(shù)腿的伸肌結(jié)構(gòu)進行改造，使軟組織適應(yīng)，并用皮內(nèi)縫線將皮膚縫合。然后使后腿進行正常手術(shù)后活動。將這些動物放入它們的籠中自由活動，并每天觀察其活動和后腿的負荷情況如實施例1和2所述，每天服用伊班卓酸鹽或0.9％NaCl。在完成預(yù)定的治療時間以后，這些動物置于二氧化碳室中實行安樂死，之后立即切下兩個股骨，并完全除去軟組織并固定在酒精中，以備進一步進行組織學(xué)處理。然后所有的老鼠股骨用X—射線進行側(cè)面造影，以便進行宏觀形態(tài)評價和記錄存檔。特別注意骨骼發(fā)生變化的區(qū)域，例如骨小梁的增加或減少，骨密度的變化，移植物的松弛縫，骨膜或骨內(nèi)膜的變化。在這種情況下評價僅僅是敘述性的。骨樣的制備多納特(donath)教授提供了利用切割組織切片技術(shù)制造一般不能切割組織的組織切片的方法(K.Donath，G.BreunerA method for the study ofundecalcified bones and teeth with attached soft tissue.The Saege-Schliff(sawing and grinding)technique.，J.Oral Pathology 1982，11318-26)。該切割組織切片技術(shù)是一種經(jīng)過試驗證明效果良好的、制備一般不能切割組織(例如植入片支撐的長骨骼)的、厚度小于10μm的薄片用于組織學(xué)診斷的方法。組織學(xué)在光學(xué)顯微鏡下進行組織學(xué)觀察，可以了解骨骼的整個結(jié)構(gòu)和骨成分的分布。組織學(xué)固定和組織切片的制作采用梅斯?fàn)査拱？怂_克特—阿帕拉特鮑精密切割和研磨系統(tǒng)(Messrs Exakt-Apparatebau，Norderstedt，德國)，然后用甲苯胺蘭染色。該染色過程很容易進行，顏色的變化給出骨生長和再造的信息。其它染色方法如蘇木精—伊歐欣染色法(haematoxylin-eiosine dyeing)、范吉森染色法(Van gieson dyeing)或馬森—戈納染色法(Masson-Golner dyeing)，均能很好地顯示植入組織。然后，將得到的制備物照相存檔。采用組織形態(tài)測量學(xué)對結(jié)果進行定量評價。組織形態(tài)測量學(xué)展示金屬植入物上骨的覆蓋面，并用專門軟件采用組織形態(tài)測量學(xué)方法進行計算。
1b)經(jīng)服用1μgFAE/kg/d、5μg/kg/d和25μg/kg/d伊班卓酸鹽(FAE＝游離酸當(dāng)量，即所有劑量與其相關(guān))以后，鈦植入體和羥磷灰石涂層植入體在6個月大的spregue Dawley大鼠的骨內(nèi)骨整合的時間順序。
組成4個試驗組，將鼠隨機分配到4個組中。每次，每組使用兩只鼠進行手術(shù)和致死。
1)對照試驗組在植入植入體以后每天在腹膜內(nèi)給藥0.9％NaCl2)試驗一組 在植入植入體以后每天在腹膜內(nèi)給藥(1μgFAE/kg/d)1μgFAE/kg/d伊班卓酸鹽。
3)試驗二組 在植入植入體以后每天在腹膜內(nèi)給藥(5μgFAE/kg/d)5μgFAE/kg/d伊班卓酸鹽。
4)試驗三組 在植入植入體以后每天在腹膜內(nèi)給藥(25m4)試驗三組25μgFAE/kg/d伊班卓酸鹽。
(25μgFAE/kg/d)
所述動物在規(guī)定的如下11個日期(植入手術(shù)后的天數(shù))致死0、4、7、10、14、18、22、27、32、37和42。
其它步驟按試驗說明進行。
評價用伊班卓酸鹽治療的試驗組的骨整合結(jié)果，比不治療的試驗組有明顯的改善。在不治療的試驗組中，37天后出現(xiàn)幾乎完全的向內(nèi)生長，而在使用25μgFAE/kg/d伊班卓酸鹽治療的試驗組中，令人驚奇地，僅僅18天以后即完全整合，也就是說用伊班卓酸鹽處理后具有50％以上的時間優(yōu)勢。
2b)在每天一次以總量1μgFAE/kg/d、5μgFAE/kg/d和25μgFAE/kg/d服用伊班卓酸鹽丸劑后，在規(guī)定時間內(nèi)，與不使用該藥治療的對照組相比，在6個月大的大鼠的骨骼內(nèi)的鈦植入體和羥磷灰石涂層植入體的骨整合情況有極大不同。
2c)在規(guī)定時間內(nèi)，在6個月大的大鼠的骨骼內(nèi)的鈦植入體和羥磷灰石涂層植入體的骨整合情況，對于整個期間采用丸劑給藥和累積給藥有極大不同。
組成7個試驗組，并在15—20天后，優(yōu)選在18天之后進行評價。規(guī)定的時間如實施例1(使用15只試驗動物的統(tǒng)計學(xué)上足夠的數(shù)量，顯示各組之間的極大不同(P＜0.01))。1)對照試驗組 手術(shù)后在腹膜內(nèi)給藥0.9％NaCl 15-20天2)試驗組 手術(shù)后在腹膜內(nèi)給藥1μgFAE/kg/d伊班卓酸鹽15-20天3)試驗組 手術(shù)后在腹膜內(nèi)給藥5μgFAE/kg/d伊班卓酸鹽15—20天4)試驗組 手術(shù)后在腹膜內(nèi)給藥25μgFAE/kg/d伊班卓酸鹽15—20天5)試驗組 手術(shù)后在腹膜內(nèi)丸劑給藥1μgFAE/kg/d伊班卓酸鹽15—20天6)試驗組 手術(shù)后在腹膜內(nèi)丸劑給藥5μgFAE/kg/d伊班卓酸鹽15—20天7)試驗組 手術(shù)后在腹膜內(nèi)丸劑給藥25μgFAE/kg/d伊班卓酸鹽15—20天評價2a)使用藥物治療的試驗組和對照試驗組之間有很大不同(與對照試驗組相比，在服用25μgFAE/kg/d伊班卓酸鹽之后提高50％)。
2b)使用丸劑治療的試驗組和對照試驗組之間有很大不同(與對照試驗組相比，在服用25μgFAE/kg/d伊班卓酸鹽之后提高50％)。
2c)丸劑給藥和累積給藥之間未發(fā)現(xiàn)顯著不同。因此單一的丸劑給藥具有明顯的臨床優(yōu)越性。
權(quán)利要求
1.伊班卓酸或其生理相容的鹽或酯的應(yīng)用，即在手術(shù)后立即及在2～4周內(nèi)短期使用以改善不用固粘膠固接的內(nèi)假體的骨整合。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，伊班卓酸鹽的使用劑量為0.1～100μg/kg體重，優(yōu)選1～100μg/kg體重。
3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其特征在于，伊班卓酸鹽以溶液形式腸骨外施用，活性物質(zhì)的含量為0.01～20mg。
4.權(quán)利要求1～3的應(yīng)用，其特征在于，每周施藥1～7次。
5.權(quán)利要求1～3的應(yīng)用，其特征在于，施藥是周期性和間歇性的。
6.權(quán)利要求1～5的應(yīng)用，其特征在于，髖關(guān)節(jié)內(nèi)假體的骨整合得到改善。
7.伊班卓酸或其生理相容的鹽或酯的應(yīng)用，目的是在手術(shù)后5周或少于5周時間內(nèi)，獲得髖關(guān)節(jié)內(nèi)假體的繼發(fā)穩(wěn)定性。
8.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其特征在于，在2～4周后獲得繼發(fā)穩(wěn)定性。
全文摘要
本發(fā)明涉及伊班卓酸(ibandronic acid,即1－羥基－3－(N－甲基－N－戊基)氨丙基－1,1－二膦酸),或其生理相容的鹽或酯,在改善不用固粘膠固接內(nèi)假體的骨整合中的應(yīng)用。在植入內(nèi)假體后短時間內(nèi),立即使用伊班卓酸酯(ibandronate)或其鹽,得到令人驚奇的效果,即植入體在手術(shù)后僅5周或更短時間內(nèi)即獲得繼發(fā)穩(wěn)定性。
文檔編號A61K31/663GK1329495SQ99814026
公開日2002年1月2日 申請日期1999年11月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月4日
發(fā)明者弗里德·鮑斯, 安德烈亞斯·A·庫爾特 申請人:羅什診斷學(xué)股份有限公司