專利名稱：雷諾嗪持續(xù)釋放制劑的制作方法
本申請要求了1998年9月10日提交的美國臨時專利系列申請60/099804號的優(yōu)先權。
本發(fā)明涉及一種使用口服雷諾嗪持續(xù)釋放制劑以使人的血漿雷諾嗪水平維持在治療水平的方法。
美國專利4,567,264號，其說明書在此引作參考，它公開了雷諾嗪(±)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺、及其藥學上可接受的鹽，并公開了它們用于治療包括心律不齊、變異性和運動性誘發(fā)的心絞痛、以及心肌梗塞的心血管疾病的用途。
美國專利5,506,229號，其在此引作參考，它公開了雷諾嗪及其藥學上可接受的鹽和酯用于治療受到物理或化學損傷的組織的用途，包括心麻痹、心臟或骨骼肌或腦組織的缺氧或再灌注損傷，還公開了用于移植的用途。公開了常規(guī)口服和非腸道制劑，包括控制釋放制劑。尤其是，美國專利5,506,229號的實施例7D描述了一種膠囊形式的控制釋放制劑，它包括雷諾嗪微球體和包覆有控制釋放聚合物的微晶纖維素。
目前優(yōu)選的雷諾嗪及其藥學上可接受的鹽和酯的給藥途徑是口服。典型的口服劑型是壓縮片劑、用粉末混合物或顆粒填充的明膠硬膠囊、或用溶液或懸浮液填充的明膠軟膠囊(軟凝膠)。美國專利5,472,707號，其說明書在此引作參考，它公開了高劑量口服制劑，該制劑使用超冷的液體雷諾嗪作為明膠硬膠囊或軟凝膠的填充溶液。
如前面申請的實施例3所述，雷諾嗪在對患有心絞痛病人的初期試驗失敗了。該試驗使用了劑量為120mg、每天給藥三次的即時釋放的雷諾嗪制劑。根據初期實驗，雷諾嗪是否能為人提供有效抗心絞痛的數量和方式仍不確定。
常規(guī)口服制劑的一個問題在于它們不真正適合于雷諾嗪及其藥學上可接受的鹽，因為雷諾嗪的溶解度在低pH的胃中相對較高。而且雷諾嗪的血漿半衰期相對較短。雷諾嗪的高酸溶特性導致藥物的快速吸收和清除、引起血漿雷諾嗪濃度的不必要的大范圍波動和短作用期，這樣為了得到適當治療就迫使需要頻繁口服給藥。
因此需要一種以口服劑型每天一次或兩次給予雷諾嗪的方法，它可提供用于治療人的心絞痛的治療上有效血漿雷諾嗪濃度。
一方面，本發(fā)明涉及一種雷諾嗪持續(xù)釋放制劑，其中該制劑的大部分包含活性雷諾嗪。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通過對患者每天一次或兩次給予雷諾嗪持續(xù)釋放制劑以治療患有心絞痛或其它冠狀動脈疾病的患者的方法。
還有一方面，本發(fā)明涉及一種治療患有雷諾嗪的適應征的疾病的哺乳動物的方法，包括以使血漿雷諾嗪接近最小有效水平而沒有峰值波動的方式、每天一次或兩次給予本發(fā)明雷諾嗪持續(xù)釋放制劑。
還有一方面，本發(fā)明涉及一種通過給予含每天僅一次或兩次的劑量形式的雷諾嗪而維持人血漿中的有用雷諾嗪水平的方法。
本發(fā)明包括一種治療患有選自心律不齊、變異性和運動性心絞痛、以及心肌梗塞的心血管疾病的患者的方法。該方法包括給予患者包括重量至少為50％雷諾嗪且每次劑量不多于兩片的持續(xù)釋放藥物劑型、以使患者的血漿雷諾嗪水平在約550-約7500ng堿/mL維持至少24小時，其中該劑量是按24小時一次、兩次和三次的頻率給予。
本發(fā)明還進一步包括一種治療患有選自心律不齊、變異性和運動性心絞痛、以及心肌梗塞的心血管疾病的患者的方法。該方法包括給予患者包括重量約70一約80％重量雷諾嗪且每次劑量不多于兩片的持續(xù)釋放藥物劑型、以使患者的血漿雷諾嗪水平在約1000一約3900ng堿/mL維持至少24小時，其中該劑量是按24小時一次和兩次的頻率給予。
本發(fā)明還包括含有至少約50wt％雷諾嗪和至少一種pH依賴性粘合劑的藥物劑型，其中當將持續(xù)釋放劑型用于具有胃的pH的含水環(huán)境時，該pH依賴性粘合劑可抑制雷諾嗪從持續(xù)釋放劑型釋放，并且可促進pH大于4.5的水溶液中的治療量雷諾嗪的釋放。
“雷諾嗪”是化合物(±)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺、或其對映異構體(R)-(+)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺、和(S)-(-)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺、及其藥學上可接受的鹽、和其混合物。除非另有說明，本說明書和實施例中的血漿雷諾嗪濃度是指雷諾嗪游離堿。
“可選擇的”和“可選擇地”意指隨后所述的可以出現(xiàn)或可以不出現(xiàn)的結果或狀況，所述的包括該結果或狀況出現(xiàn)的情況和它們不出現(xiàn)的情況。例如，“可選擇的藥物賦形劑”表示所述的制劑除了那些特別指明存在的外、可以包括或可以不包括藥物賦形劑，還表示所述的制劑包括可選擇的賦形劑存在的情況和其不存在的情況。
“處理”或“治療”是指任何對哺乳動物尤其是人的疾病的治療，包括(ⅰ)預防出現(xiàn)在預先有疾病傾向的患者中的疾病，但此疾病還沒有被確診；(ⅱ)抑制疾病，即阻止其發(fā)展；或(ⅲ)減輕疾病，即使疾病減弱。
“即時釋放”(“IR”)是指在體外快速溶解的制劑或劑量單位，并且該制劑在胃或胃腸道上部中完全溶解和吸收。通常，這些制劑在給藥30分鐘內釋放至少90％活性成分。
“持續(xù)釋放”(“SR”)是指在大約6小時或更長時間內在胃和胃腸道中緩慢且連續(xù)溶解和吸收的本發(fā)明制劑或劑量單位。優(yōu)選的持續(xù)釋放制劑是那些具有適合于如下所述的每天不多于兩次給藥、每次劑量兩片或更少的血漿雷諾嗪濃度的制劑。
血漿雷諾嗪濃度是通過分析采用同樣的劑量方案的5-10個人中的雷諾嗪濃度所測定的平均濃度。雷諾嗪濃度為平均值是很重要的，這是因為由于體重、代謝或疾病狀態(tài)所引起的個體中的雷諾嗪濃度的差異可導致一個人較一般人代謝雷諾嗪更快或更慢。從抽取的肝素中的血液測定血漿雷諾嗪水平。
本申請中使用的其它術語的定義為ANOVA=差異分析ATP=三磷酸腺苷ECG=心電圖ETT=踏車運動試驗PDH=丙酮酸脫氫酶Cmax=最大濃度Ctrough=IR制劑劑量后8小時和實施例2的SR制劑A-C劑量后12小時的剩余濃度。
tid=每天三次bid=每天兩次Cx=時間x的濃度Tmax=至最大濃度的時間AUCx=在x小時或時間間隔后的曲線下的面積除非另有說明，所給出的百分數是指重量百分數。本發(fā)明包括雷諾嗪持續(xù)釋放劑型和給予本發(fā)明雷諾嗪持續(xù)釋放劑型以提供治療上的血漿雷諾嗪水平的方法。
本發(fā)明雷諾嗪持續(xù)釋放制劑優(yōu)選是以壓縮片劑形式，它包含雷諾嗪的緊密混合物和一種部分中和的pH依賴性粘合劑、該粘合劑控制雷諾嗪在pH為胃pH(典型的是大約2)和腸道pH(典型的是大約5.5)范圍內的含水介質中的溶解速率。
為了提供雷諾嗪的持續(xù)釋放，選擇一種或多種pH依賴性粘合劑以控制雷諾嗪制劑的溶解分布，以便當該制劑經過胃和胃腸道時它可緩慢并持續(xù)釋放雷諾嗪。pH依賴性粘合劑的控制溶解能力在雷諾嗪持續(xù)釋放制劑中尤其重要，因為如果雷諾嗪釋放太快(“劑量傾瀉”)、每天給予兩次含足夠量雷諾嗪的持續(xù)釋放制劑可導致不利的副作用。
因此，適用于本發(fā)明的pH依賴性粘合劑是那些在胃(其pH低于約4.5)中殘留期間能抑制藥物從片劑中快速釋放的粘合劑，在胃腸道下部(其pH一般大于約4.5)該粘合劑可促進治療量的雷諾嗪從劑型中釋放。許多藥學領域已知的物質如“腸的”粘合劑和包衣劑具有所需的pH溶解特性。這些包括鄰苯二甲酸衍生物，例如乙烯基聚合物和共聚物的鄰苯二甲酸衍生物、羥烷基纖維素、烷基纖維素、醋酸纖維素、醋酸羥烷基纖維素、纖維素醚、醋酸烷基纖維素、和其偏酯、以及低級烷基丙烯酸和低級烷基丙烯酸酯的聚合物和共聚物、及其偏酯。
優(yōu)選的可用于與雷諾嗪結合以產生持續(xù)釋放制劑的pH依賴性粘合劑物質是甲基丙烯酸共聚物。甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸與諸如丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯的中性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物。最優(yōu)選的共聚物是甲基丙烯酸共聚物C型，USP(它是甲基丙烯酸和具有46.0％至50.6％甲基丙烯酸單元的丙烯酸乙酯的共聚物)。這種共聚物可從R hmPharma以EudragitL100-55(粉末)或L30D-55(30％水懸浮液)商標名買到。其它可單獨使用或與雷諾嗪持續(xù)釋放劑型結合使用的pH依賴性粘合劑物質包括羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮鄰苯二甲酸酯，等等。一種或多種pH依賴性粘合劑可以以大約1-約20wt％的數量范圍存在于本發(fā)明的雷諾嗪劑型中，更優(yōu)選是約5-約12wt％，最優(yōu)選是約10wt％。
可以將一種或多種pH非依賴性粘合劑用于雷諾嗪持續(xù)釋放口服劑型中。應注意，pH依賴性粘合劑和粘度增強劑例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯等，它們本身不能提供由確定的pH依賴性粘合劑所產生的所需溶解控制。該pH非依賴性粘合劑可以約1-約10wt％的數量范圍存在于本發(fā)明的制劑中，優(yōu)選約1-約3wt％，最優(yōu)選約2.0wt％。
如表1所示，雷諾嗪相對不溶于pH大于約6.5的水溶液，而pH小于約6時溶解度顯著增加。
表1
增加制劑中的pH依賴性粘合劑的含量可降低雷諾嗪從pH低于4.5(尤其是出現(xiàn)在胃中)的制劑中釋放的速率。由粘合劑形成的腸包衣可溶性很小并增加了pH大于4.5的相對釋放速率，而雷諾嗪的溶解度較低。適當選擇pH依賴性粘合劑可使雷諾嗪從pH大于4.5的制劑中較快釋放，同時大大影響了低pH時的釋放速率。粘合劑的部分中和有利于粘合劑轉化為類似薄膜的膠乳，其圍繞單個雷諾嗪顆粒周圍形成。因此，選擇pH依賴性粘合劑的類型和數量以及部分中和組合物的數量以嚴密控制雷諾嗪從制劑中溶解的速率。
本發(fā)明的劑型應含有足夠量的pH依賴性粘合劑以產生持續(xù)釋放制劑，其中雷諾嗪的釋放速率受到控制以便在低pH(低于約4.5)時溶解速率明顯減慢。在甲基丙烯酸共聚物C型，USP(EudragitL 100-55)情況中，pH依賴性粘合劑的適合數量是5％-15％之間。典型的是pH依賴性粘合劑含有約1至約20％中和的羧基甲基丙烯酸粘合劑。但是，優(yōu)選中和的程度范圍是約3至6％。
持續(xù)釋放制劑也可包含與雷諾嗪和pH依賴性粘合劑緊密混合的藥物賦形劑。藥學上可接受的賦形劑可包括，例如pH非依賴性粘合劑或成膜劑如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯(例如由R hm Pharmal以EudragitNE商標名出售的甲基丙烯酸甲酯／丙烯酸乙酯共聚物)、淀粉、明膠、糖、羧甲基纖維素，等等。其它有用的藥物賦形劑包括，稀釋劑例如乳糖、甘露糖醇、干淀粉、微晶纖維素等；表面活性劑例如聚氧乙烯脫水山梨醇酯、脫水山梨糖醇酯等；著色劑和調味劑。也可選擇地存在潤滑劑(例如滑石和硬脂酸鎂)和其它壓片輔助劑。
本發(fā)明雷諾嗪持續(xù)釋放制劑的雷諾嗪含量為大于約50wt％-約95wt％或更多，更優(yōu)選重量為約70％-約90％，最優(yōu)選重量為約70-約80％；pH依賴性粘合劑的含量為5％-40％，優(yōu)選5％-25％，更優(yōu)選5％-15％該劑型的剩余部分含有pH非依賴性粘合劑、填充劑和其它可選擇的賦形劑。
特別優(yōu)選的本發(fā)明雷諾嗪持續(xù)釋放制劑基本上由下述組分組成組分重量范圍(％)優(yōu)選范圍(％)最優(yōu)選范圍(％)雷諾嗪 50-9570-9075微晶纖維素(填充劑) 1-35 5-1510.6甲基丙烯酸共聚物 1-35 5-12.5 10.0氫氧化鈉 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4羥丙基甲基纖維素 0.5-5.0 1-3 2.0硬脂酸鎂 0.5-5.0 1-3 2.O按如下制備本發(fā)明的雷諾嗪持續(xù)釋放制劑將雷諾嗪和pH依賴性粘合劑和任一可選擇的賦形劑緊密混合(干混合)。然后將干混合的混合物在有強堿水溶液存在下制成粒狀，該強堿被噴入混合粉末中。將顆粒干燥、過篩、與可選擇的潤滑劑(例如滑石或硬脂酸鎂)混合、并壓成片。優(yōu)選的強堿水溶液是堿金屬氫氧化物的水溶液(可選擇地含有多達25％水混溶性溶劑例如低級醇)，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉。
為了識別、掩飾味道的目的和易于吞咽，可以將所得到的含雷諾嗪片劑用可選擇的成膜劑進行包覆。成膜劑典型地存在量范圍為片劑重量的2％至4％。適合的成膜劑對于本領域技術人員來說是眾所周知的，它包括羥丙基甲基纖維素、陽離子甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯／甲基丙烯酸甲基丁基酯共聚物一EudragitE-R hmPharma)，等等。這些成膜劑可選擇地含有著色劑、增塑劑、和其它補充成分。
該壓片優(yōu)選具有足夠的硬度以承受8Kp的壓力。片劑大小主要根據片劑中的雷諾嗪的數量而定。片劑可包含300-1100mg雷諾嗪游離堿。優(yōu)選的是，該片劑包含400-600mg、650-850mg和900-1100mg雷諾嗪游離堿。
為了改變溶解速率，控制將含雷諾嗪粉末濕式混合的時間?？偟姆勰┗旌蠒r間優(yōu)選1-10分鐘，更優(yōu)選2-5分鐘，該混合時間即粉末暴露于氫氧化鈉溶液的時間。制粒后，將顆粒從制粒機中移出、置于流化床干燥器中在約60℃下干燥。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，當雷諾嗪用作其游離堿、而不是藥學上更常見的雷諾嗪二鹽酸鹽或另一種鹽或酯時，這些方法產生了雷諾嗪持續(xù)釋放制劑，給藥后該制劑可提供較低的血漿雷諾嗪峰值并且還可使雷諾嗪的有效血漿濃度保持多達12小時和更長。使用雷諾嗪游離堿至少具有一大優(yōu)點由于雷諾嗪游離堿的分子量僅為雷諾嗪二鹽酸鹽的85％，因此可增加片劑中的雷諾嗪比例。在此方法中，在達到傳遞有效量的雷諾嗪的同時可限制劑量單位的實物大小。
本發(fā)明的雷諾嗪持續(xù)釋放制劑的另一大優(yōu)點是，其制備方法基本上僅用水作為溶劑、使用標準的藥劑加工技術和設備。
可將本發(fā)明的雷諾嗪持續(xù)釋放制劑用于治療心血管疾病，包括心律不齊、變異性和運動性誘發(fā)的心絞痛、以及心肌梗塞；治療受到物理或化學損傷的組織，包括心麻痹、心臟或骨骼肌或腦組織的缺氧或再灌注損傷，和局部缺血；以及外周動脈疾病，例如間歇性跛行。最優(yōu)選是將持續(xù)釋放制劑用作哺乳動物抗心絞痛劑，更優(yōu)選作為人的抗心絞痛劑。
本發(fā)明的口服雷諾嗪持續(xù)釋放制劑在24小時內給藥一次、兩次或三次，以使患者的血漿雷諾嗪水平保持在治療閾值以上和低于最大可耐受的水平，即約550-7500ng堿/mL。這與約644ng/mL-約8782ng/mL的雷諾嗪2HCl的數量范圍一致。另外，應控制雷諾嗪口服劑型的口服攝入的時間，以確保血漿雷諾嗪水平不超過約7500ng堿/mL，優(yōu)選血漿雷諾嗪水平不超過約5000ng堿/mL，最優(yōu)選不超過3800ng堿/mL。在某些情況下，限定血漿雷諾嗪峰值不超過約ng堿/mL或許是有利的。同時，血漿雷諾嗪的最低谷值(trough)優(yōu)選應不低于約1000ng堿/mL，某些情況下應不低于1700ng堿/mL。
為了達到約1000-約3800ng堿/mL的優(yōu)選血漿雷諾嗪水平，本文所述的雷諾嗪口服劑型應每天優(yōu)選給藥一次或兩次。如果每天給予該劑型兩次，則優(yōu)選將該雷諾嗪口服劑型間隔約12小時給藥。
除了以控制血漿雷諾嗪水平的方式配制和給予本發(fā)明口服持續(xù)釋放劑型外，將血漿雷諾嗪水平的峰值與谷值的差異控制在最小也是很重要的。典型的是，在開始攝入該劑型后大約30分鐘至8小時或更長可達到血漿雷諾嗪水平的峰值，而血漿雷諾嗪水平的谷值在大約攝入下一個計劃劑型的時間達到。本發(fā)明的持續(xù)釋放劑型應以使雷諾嗪水平的峰值不大于雷諾嗪水平的谷值8倍的方式進行給藥，優(yōu)選不大于雷諾嗪谷值的4倍，最優(yōu)選不大于雷諾嗪水平的谷值的2倍。
本發(fā)明的雷諾嗪持續(xù)釋放制劑提供了以下治療優(yōu)勢，即使雷諾嗪血漿濃度的變化最小化、同時允許至多每天給藥兩次。如果需要迅速達到雷諾嗪的治療上有效的血漿濃度，可以將該制劑單獨給藥、或(至少開始時)與即時釋放制劑合用、或通過可溶性的制劑Ⅳ和口服劑型給藥。
下面的實施例是本發(fā)明的代表性說明，而不是限定所要求保護的范圍。
實施例這些實施例詳細描述了制備雷諾嗪劑型的方法和評價雷諾嗪給藥的效果和有效性所進行的實驗。整個實施例中應注意
(1)即時釋放(IR)制劑的口服劑量是以二鹽酸鹽的膠囊或片劑形式給藥的，且用二鹽酸鹽表示。
(2)持續(xù)釋放(SR)制劑的口服劑量是以雷諾嗪堿的片劑形式給藥的，且用堿表示。
(3)當在同一研究中對IR和SR制劑進行比較時，用堿和二鹽酸鹽兩種方式表示劑量。二鹽酸鹽轉化為堿的轉化系數為0.854(例如，400mg二鹽酸鹽×0.854=342mg游離堿等價物)。
(4)所有血漿水平和藥物動力學參數均以游離堿的水平表示。
實施例l本實施例描述了一種制備即時釋放(IR)雷諾嗪制劑的方法。將雷諾嗪二鹽酸鹽(4000g)、微晶纖維素(650g)、聚乙烯吡咯烷酮(100g)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(100g)粉末在Fielder PMA 65混合制粒機中緊密混合在一起，然后加入足量的水，混合形成顆粒。將該顆粒在AeromaticStrea-5流化床干燥器中干燥、過篩、并與硬脂酸鎂(100g)混合。將該混合物填加在明膠硬膠囊中使每個膠囊的填充重量為如500mg，以達到每個膠囊含劑量為400mg的雷諾嗪二鹽酸鹽(與342mg雷諾嗪游離堿等量)，但是也可以填加至填充重量為30-400mg雷諾嗪二鹽酸鹽。
實施例2本實施例描述了一種制備雷諾嗪持續(xù)釋放(SR)制劑的方法。
通過將雷諾嗪(2500g)、甲基丙烯酸共聚物C型(EudragitL 100-55-R hm Pharma)(1000g)、微晶纖維素(Avicel)(100g)(710g)、和聚乙烯吡咯烷酮粉末在Fielder PMA 65混合制粒機中緊密混合在一起制備一種叫做SR制劑A、它包括pH依賴性和pH非依賴性粘合劑的持續(xù)釋放(SR)制劑。用氫氧化鈉(40g)水溶液將該混合物制成顆粒、再將甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物(EudragitNE 30D-R hm Pharma)(1667g)的30％水懸浮液加入濕物質中。將所得到的顆粒在Aeromatic Strea-5流化床干燥器中干燥、過篩、然后與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(100g)和硬脂酸鎂(50g)混合。用Manestry B壓片機將該混合物壓成684mg片劑、以使每個片劑含劑量為342mg的雷諾嗪游離堿。這種制劑叫做SR制劑A。
除了將EudragitL 100-55減至500g、用甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物(EudragitNE 40D-R hm Pharma)(2500g)的40％水懸浮液代替EudragitNE 30D外，按照與SR制劑A相同的方法制備SR制劑B。所得到的(SR)制劑每片包含342mg雷諾嗪游離堿。
在SR制劑C中，將雷諾嗪游離堿(342mg)與微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮K25混合、用水制粒、干燥、并與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合。將混合物壓成片劑并用腸衣進行包覆。
僅包含pH依賴性粘合劑的SR制劑D是通過將雷諾嗪(7500g)、EudragitL 100-55(1000g)、羥丙基甲基纖維素(MethocelE5-來源)(200g)、和微晶纖維素(Avicel)(1060g)緊密混合在一起而制備的。用氫氧化鈉(40g)的水(1900-2500g)溶液將該混合粉末制粒。將顆粒干燥、過篩、并與硬脂酸鎂(200g)混合、并壓成例如重667mg的片劑、以使每片劑量含500mg雷諾嗪游離堿。在24英寸Accelacota圓盤式涂布機中用OPADRY膜涂漬溶液噴涂片劑、增重2-4％。從Colorcon、WestPoint,PA可得到各種顏色的OPADRY膜涂漬溶液。
分步制備SR制劑D的方法如下a)用適當的摻合機將雷諾嗪、微晶纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物(C型)和羥丙基甲基纖維素混合在一起；b)將氫氧化鈉溶解在凈化水中；c)使用適當的制粒設備，在混合物中緩慢加入氫氧化鈉溶液并連續(xù)攪拌。如需要，再加入等份水；
d)繼續(xù)混合以增加聚集。如需要，再加入等份水；e)在流化床干燥器中干燥制粒；f)通過適當碾磨機過篩干燥的顆粒；g)在過篩的顆粒中加入硬脂酸鎂并混合在一起；h)如需要，將顆粒物通過chilsonator；i)用適當大小的刀具將顆粒壓制成片；j)將OPADRY粉末分散在水中，并用適當大小的涂布設備涂膜至重量為2-4％的典型含量；k)使用重量為0.002-0.003％的典型含量，用巴西棕櫚蠟上光。
實施例3本實施例概述了出版在《循環(huán)》(circulation)90:726-734(1994)中的研究(study)，它證實了當給予實施例1的IR制劑時，雷諾嗪作為抗心絞痛劑和抗局部缺血劑是無效的。
患有穩(wěn)定的心絞痛的患者參加了該研究。在醫(yī)療監(jiān)督下，停用患者以前所用的任何抗心絞痛藥。319位患者接受了單盲安慰劑治療達18天，由于中度心絞痛、證實有心肌局部缺血(≥1-mm ST段壓低)的318人停止了運動，將它們隨機分成四個給藥研究組；雷諾嗪·2HCl 30mg，每天三次(n=81)；雷諾嗪·2HCl 60mg，每天三次(n=81)；雷諾嗪·2HCl 120mg，每天三次(n=78)；和安慰劑，每天三次(n=79)。每天三次給予30-、60-和120-mg劑量后，在給予該劑量后1小時雷諾嗪游離堿的平均血漿峰值濃度分別為94、219和510ng/mL，給予該劑量后8小時的平均血漿谷值濃度分別為18、37和90ng/mL。
4周雙盲期后，在給予研究藥物后1小時(峰試驗)和8小時(谷試驗)重復癥狀限制性運動試驗。安慰劑組在基線的總運動時間(±SEM)是5.9±0.2分鐘，雷諾嗪30、60、和120mg組分別為6.4±0.3、5.9±0.3和6.6±0.2分鐘(P=NS)。雙盲治療4周后，比較基線值，給予研究藥物1小時(峰效果)，安慰劑組的總運動時間(±SEM)增加了0.45±0.2分鐘，雷諾嗪30、60、和120mg組分別增加了0.3±0.2、0.6±0.2和0.5±0.2分鐘(安慰劑對雷諾嗪，P=NS)。四組中在基線時至1-mmST段壓低的時間類似，每組治療4周后，給予藥劑后1小時顯著增加了相似數量。心絞痛發(fā)作的時間可見相似的改變。給藥后8小時(谷效果)，在安慰劑和雷諾嗪組之間沒有觀察到總運動時間或任何其它運動變量的不同。對比基線值，在安慰劑和雷諾嗪組中，Holter監(jiān)視期間每周的心絞痛發(fā)作次數以及每48小時局部缺血發(fā)作的次數和時間明顯降低了相似數量。
這些結果表明每天用30、60和120mg雷諾嗪·2HCl治療三次并不優(yōu)于安慰劑。該研究也顯示患有心絞痛的患者的日常生活中，相似劑量的雷諾嗪對心肌局部缺血或運動能力或心絞痛發(fā)作沒有有益作用。
實施例4在本實施例中，評價了大組心絞痛患者中高血漿水平雷諾嗪的安全性和抗局部缺血作用，并評定了每天兩次和每天三次穩(wěn)態(tài)給藥方案期間的任何效果的持續(xù)時間。在本實施例中，用如下3種雷諾嗪·2HCl給藥方案對敏感于常規(guī)抗心絞痛藥的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者進行治療實施例1的IR制劑，267mg，每天三次；400mg，每天兩次；和400mg，每天三次。測定運動試驗參數和雷諾嗪游離堿濃度的血漿水平的峰值和谷值。
方法采用對敏感于已知抗心絞痛治療且有穩(wěn)定的運動時間的預定合格患者進行延長期拉丁方設計的方法，本研究包括采用4種治療(安慰劑，雷諾嗪·2HCl 400mg，每天兩次，雷諾嗪·2HCl 267mg，每天三次，和雷諾嗪·2HCl 400mg，每天三次)的雙盲、安慰劑對照的隨機治療期。
將患有慢性穩(wěn)定性心絞痛至少持續(xù)3個月、對常規(guī)抗心絞痛治療敏感的患者作為志原者。另外，患者必須具有基于水平或向下傾斜的ST段壓低≥1mm的運動性誘發(fā)局部缺血的心電圖(ECG)，該心電圖在運動應激試驗期間的3次連續(xù)心跳中持續(xù)存在、并且ECG圖型不受ST段變化表現(xiàn)的干擾。后一標準特別排除了左心室肥大、預激綜合征、傳導異?；蚱鸩鞴?jié)律的患者。其它除外的標準包括不穩(wěn)定心絞痛或前面3個月內的心肌梗塞、紐約心臟委員會確定的Ⅲ或Ⅳ級心衰、未校正的需要地高辛或長效硝酸鹽治療的嚴重瓣膜或先天性心臟病、不穩(wěn)定的糖尿病、或其它會使后續(xù)評價混亂的嚴重疾病。
治療期間給予這些即時釋放雷諾嗪·2HCl劑量方案(267mg，每天三次，400mg，每天兩次，400mg，每天三次)和安慰劑?；颊咴谏衔?:00、下午4:00、下午8:00和上午12:00服用含267mg或400mg雷諾嗪二鹽酸鹽的膠囊或服用安慰劑。所有膠囊外觀完全相同。將患者隨機分于4種治療過程中的一種，每一治療過程分配25％的患者。每種治療給藥進行1周、第5個1周期間重復一種治療。
為了使接受其常用抗心絞痛藥物治療的患者合格，進行了采用Sheffield改進的Bruce方案的踏車運動篩選試驗(ETT-1)。如果心絞痛發(fā)作時間≥3分鐘且≤13分鐘，則停用抗心絞痛藥物，開始用單盲安慰劑治療。1-2周后，患者回來進行另一次ETT(ETT-2)。如果與ETT-1比較，心絞痛發(fā)作的時間減少了1分鐘，則認為該患者已完成了第一次限定性ETT。如果心絞痛發(fā)作的時間減少不≥1分鐘，則停用第二種抗心絞痛藥物，并重復上述過程。如需要，為了使患者合格，按照此方法可停用第三種抗心絞痛藥物?？偸鞘紫韧Ｓ瞄L效硝酸鹽；從不接受長效硝酸鹽的患者中可按任意順序停用β阻斷劑和鈣拮抗劑?；颊呓邮艿谝淮蜗薅ㄐ訣TT(ETT-2)后，進行第二次限定性ETT(ETT-3)，其間心絞痛發(fā)作的時間應在ETT-2中所出現(xiàn)的時間的±15％范圍內。另外，每一次限定性ETT必須具有局部缺血的ECG跡象(3次連續(xù)心跳中的≥1mm水平或向下傾斜的ST段壓低)。符合此標準的患者可用于本研究。
每1周后，患者早晨回到運動實驗室，進食少量早餐后至少1小時，進行ETT。這叫做初級ETT；每個患者在同一時間進行初級ETT。完成初級ETT后，患者接受從那周使用的泡狀包裹(blister pack)的下一個計劃的盲藥物劑量。給藥后1小時進行另一此ETT。這叫做高級ETT。從初級(給藥后約8小時)和高級(給藥后1小時)獲得血樣。整個研究過程中按常規(guī)監(jiān)視其它標準實驗室試驗。
所有ETT之前、ETT期間、試驗每個階段的最后一分鐘、心絞痛發(fā)作時、最大運動點時、以及恢復期間(每4分鐘停1分鐘，然后每5分鐘停1分鐘，直至值回到基線)對血壓(通過護腕)和心率進行監(jiān)視。在站在踏車上的患者運動之前、在運動的每個階段末、在最大耐受運動負荷時和在運動結束時，也連續(xù)監(jiān)視心率、并立即進行標準的12根導線ECG記錄。
所有患者在安慰劑和不同雷諾嗪給藥方法(雷諾嗪-安慰劑)期間3個有關運動變量的平均踏車運動時間的峰值和谷值總結于下表2。
表2所有患者在峰值和谷值時的運動試驗數據
在雷諾嗪血漿峰值濃度時，安慰劑組的所有ETT局部缺血參數延長了，且最引人注意的是出現(xiàn)1-mmST段壓低的時間延長了。在對所有患者的分析中，安慰劑組的心絞痛發(fā)作時間從0.32分鐘增加到0.39分鐘(p≤0.01)，而3種雷諾嗪給藥方法的每一組和所有聯(lián)合方案組的1-mmST段壓低的時間從0.28增至0.41分鐘(p≤0.02)。同樣，所有聯(lián)合方案組的總的運動持續(xù)時間顯著增加了，并發(fā)現(xiàn)每個給藥方法組具有相似的方向和數量傾向。在每個方案分析中，所有聯(lián)合的雷諾嗪給藥方法組的每個3ETT參數延長了(p≤0.01)。所有單一雷諾嗪給藥方法組明顯延長了1-mmST段壓低的時間，未發(fā)現(xiàn)心絞痛發(fā)作的時間和運動持續(xù)時間具有明顯相似的方向和比例傾向。一般來說，除了作用大小外，每個方案分析的結果似乎稍強于單一療法。
在血漿谷值濃度時，雷諾嗪對ETT參數的作用較小。所有患者和每個方案分析的結果相一致，表明了運動時間增加的傾向。但是在所有患者分析中，僅所有聯(lián)合雷諾嗪給藥組的1-mmST段壓低的時間具有統(tǒng)計學意義。
考慮到用雷諾嗪單一療法所觀察到的運動參數的更顯著增加，分析了接受不同的伴隨抗心絞痛藥劑的患者對雷諾嗪的反應。當增加運動時間的作用最為顯著時，對雷諾嗪峰值數據進行了這些特定的在后(post-hoc)分析。由于單方案限制期間首先停用了長效硝酸鹽，沒有患者參加接受長效硝酸鹽的雙盲治療。功效數據達峰值的患者中，34％(107/312)患者在雙盲治療期間接受了β阻斷劑和24％(75/312)接受了鈣拮抗劑。
無論患者是否接受了β阻斷劑、雷諾嗪峰值濃度(雷諾嗪-安慰劑)時的運動試驗參數增加了。與接受β阻斷劑的107位患者相比，未接受β阻斷劑的205位患者的這些增加的數量稍大。但是那些接受β阻斷劑的患者與未接受β阻斷劑的患者的任何運動參數之間的不同沒有統(tǒng)計學意義。在未接受β阻斷劑的患者中，3種雷諾嗪給藥方法的每一組的所有運動參數顯著增加了，所有聯(lián)合雷諾嗪給藥組亦如此。在接受β阻斷劑的較少數患者中也觀察到類似的趨勢。對服用鈣拮抗劑患者與未接受鈣拮抗劑患者的運動數據的分析比較，得到類似的發(fā)現(xiàn)。
下表3總結了所有性別患者和每個給藥組的平均血漿雷諾嗪(有關雷諾嗪二鹽酸鹽堿)峰值和谷值濃度。
表3通過給藥的平均(±標準誤差)血漿雷諾嗪濃度
平均血漿雷諾嗪峰值濃度范圍為1346-2128ng雷諾嗪游離堿/mL。400mg每天三次給藥組具有最高的血漿雷諾嗪濃度。平均血漿雷諾嗪谷值濃度范圍為235-514ng/mL。女性的平均血漿雷諾嗪峰值濃度稍高于男性，但血漿谷值濃度沒有明顯的性別差異。
在血漿雷諾嗪峰值濃度時，任何雷諾嗪給藥組和雙倍產品的安慰劑組中沒有統(tǒng)計學顯著性差異。同樣，在血漿雷諾嗪谷值濃度時，在對標準或最大運動雙倍產品的每個方案的分析中，3種雷諾嗪給藥組和安慰劑組中沒有統(tǒng)計學顯著性差異。
這一研究的結果提示雷諾嗪是一種對慢性穩(wěn)定性心絞痛患者有效的抗心絞痛和抗局部缺血化合物。在血漿峰值濃度時，3個雷諾嗪給藥組的心絞痛發(fā)作時間和運動持續(xù)時間以及1-mmST段壓低時間與安慰劑組相比較，觀察到平均延長約0.33分鐘。在本研究中，不僅在接受伴隨抗心絞痛療法(例如β阻斷劑和鈣拮抗劑)的患者中觀察到運動參數增加，而且在僅接受雷諾嗪單一療法的一小部分患者中也可見。在后面患者中，治療效果在數量上稍大。這提示雷諾嗪也可用于慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的單一治療中。
血液動力學觀察顯示血漿雷諾嗪峰值濃度中的運動參數增加與血壓或心率的改變無關。因此，雷諾嗪的非血液動力學作用的機制不同于其它目前臨床使用的抗心絞痛藥物。
最重要的是，我們證明了所研究的即時釋放雷諾嗪制劑的抗心絞痛和抗局部缺血作用不會持續(xù)整個給藥間隔。雖然出現(xiàn)局部缺血型ST段壓低的發(fā)作時間明顯延長了，并且沒有觀察到其它ETT參數的相似方向趨勢，但是在血漿雷諾嗪谷值濃度時作用最小。平均血漿雷諾嗪游離堿峰值濃度范圍為1346-2128ng/mL，而平均血漿谷值濃度范圍為235-514ng/mL。這似乎證實了較高的平均血漿雷諾嗪濃度與臨床上意義的抗心絞痛和抗局部缺血作用有關，而所得到的谷值濃度與此無關。
根據本實驗結果，ETT期間所測定的抗局部缺血活性的血漿雷諾嗪游離堿濃度閾值可能為大于約550ng/mL。而且，整個給藥間隔中，血漿雷諾嗪濃度必須保持在閾值或閾值以上以確保整個間隔運動期間的抗心絞痛和抗局部缺血活性。
雷諾嗪對本研究所得到的血漿濃度極其耐受。雷諾嗪給藥組和安慰劑組中的副作用的產生速度不同，且在ECG間隔或復合波形態(tài)中沒有藥物相關性改變。另外，血葡萄糖濃度、脂類值或肝功能試驗沒有臨床顯著性改變，提示雷諾嗪的代謝影響不會延伸到系統(tǒng)的葡萄糖調節(jié)或脂類代謝。
雷諾嗪提高了慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的運動參數而對心率和血壓沒有可察覺到的影響?；蛟S雷諾嗪血漿濃度閾值必須達到約550ng/mL以上，以檢測其抗心絞痛和抗局部缺血作用。雷諾嗪對大范圍的血漿濃度極其耐受。使用較大劑量的持續(xù)釋放制劑的進一步研究是為了全面評價治療局部缺血的這一新的代謝觀點。
實施例5Ⅰ．體外比較IR制劑和SR制劑使用900mL 0.1M鹽酸作為溶解液體以刺激胃中的溶解，在USP裝置2溶解檢測器中測試了根據實施例1制備的IR制劑和根據實施例2A-2C制備的SR制劑。
表4時間 溶解的制劑的百分數制劑(小時) 制劑IR A B C0.2588.10.5 100.513.9 17.6 17.51 101.719.9 26.0 25.72 27.8 47.5 35.94 39.0 69.2 48.48 52.4 90.1 64.712 61.6 99.6 74.224 80.8 105.4 95.4
表中的結果顯示當IR制劑在不超過0.5小時完全溶解(如即時釋放制劑所預期的)時，SR制劑A、B和C顯示了低pH的溶解延長，這正是持續(xù)釋放制劑所需要的。
Ⅱ．體內比較IR制劑和SR制劑A、B和C給予11名健康志愿者單一劑量的根據實施例1制備的IR制劑和根據實施例2制備的SR制劑A和B，在給藥(僅SR制劑)后的0、20、40、60、90和120分鐘、每小時一次至6小時、每小時兩次至18小時、和24小時時測定他們的血漿雷諾嗪游離堿濃度。結果如表5所示。
表5制劑IR A B CCMAX(ISD)(ng/mL) 1940(807) 753(264)657(316)925(747)Ctrough(ISD)(ng/mL) 165(111) 158(114)182(110)290(163)TMAX(ISD)(小時) 1.27(0.5) 4.09(1.14) 4.05(1.31) 6.55(2.93)AUC0-24(ISD)(ng小時/mL) 6530 564052805820從表5顯然可見本發(fā)明的SR制劑A、B和C具有溶解特性，這一特性使得它們適于每天給予雷諾嗪兩次。
實施例6本實施例詳細描述了評定實施例2D的單一口服劑量的雷諾嗪堿SR制劑的安全性和藥物動力學圖形的單一上升劑量、交叉設計研究。將人受治療者分成3組。第1組使用500、750和1000mg雷諾嗪SR。第2組使用1250和1750mg雷諾嗪SR。第3組使用1500和2000mg雷諾嗪SR。每一組也有隨機的安慰劑時期。給予單一口服劑量的雷諾嗪SR后的平均藥物動力學參數詳見下表6表6
表6所示的藥物動力學結果表明雷諾嗪從SR制劑中緩慢釋放，因此雷諾嗪的吸收受到溶解速率的限制。這樣導致在所有劑量水平時所觀察到的血漿藥物濃度一時間圖延長，給藥后4-6小時達到血漿峰值水平。超過500-2000mg的劑量范圍，平均Cmax和AUC0-30小時以近似劑量成比例的方式增加，盡管這與第2組中的成比例性有一些偏差。
實施例7為了評價每天兩次給藥，本實施例詳細描述了雙盲、安慰劑對照、多種上升劑量、交叉設計志愿者研究。6個受治療者接受了根據實施例2D制備的雷諾嗪SR制劑4天給藥，以500、750和1000mg，每天兩次，然后在第5天早晨給藥。藥物動力學結果如下表7所示。
表7
根據表7，雷諾嗪從SR制劑中緩慢釋放，因此藥物動力學受到溶解速率的限制。這樣導致在所有劑量水平時的血漿藥物濃度一時間圖延長，給藥后2-4小時達到血漿峰值水平。
這些結果表明對人采用每天兩次給予這種SR制劑的方案可達到有用的血漿雷諾嗪水平。
實施例8本實施例評價了給予實施例2D中的外消旋雷諾嗪游離堿制劑的安全性和可耐受性。也測定了人血漿中的外消旋雷諾嗪及其對映異構體，即(R)-(+)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺、(S)-(-)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺的個體濃度和平均濃度。
用上升劑量的雷諾嗪持續(xù)釋放制劑進行研究。給藥前、給藥期間和給藥后，抽取血樣用于雷諾嗪測定、整個過程中監(jiān)視血壓、心率、ECG和癥狀。每個時期后、進入下一個研究時期之前，回顧總結數據。
8名受治療者全部年齡為18-40歲的健康男性志愿者參加并完成了研究，且可用于藥物動力學和安全性分析。給予每一位受治療者持續(xù)釋放片劑形式的不同劑量類型的雷諾嗪游離堿，包括500mg和750mg片劑，或者按需要給予匹配的安慰劑(2×750mg大小+1×500mg大小)，以產生1500和2000mg的單位口服劑量。
在每個時期每天兩次的劑量用4天、第5天用單一劑量。在第5天，做出每個志愿者的全面藥物動力學圖，包括仰臥和直立血壓(BP)以及心率、ECG數據、副作用、臨床化學和血液學結果、尿分析結果。
用C48h、C72h和C96h以及l(fā)og轉化數據，通過分析協(xié)方差和測試自0時間的系數是否顯著不同(稱作p＜0.05)，測定了每個劑量水平的穩(wěn)定態(tài)。用兩邊t-檢驗對這些試驗進行了檢驗，測定了ANOVA型的可變性。還通過采用混合ANOVA型作用以及無轉化數據和log轉化數據比較C48h、C72h和C96h的平均值來評定穩(wěn)定態(tài)。對于血液動力學參數，采用混合ANOVA型作用的可變性測定、通過兩邊t-檢驗的交叉處理比較了第1天預先劑量治療和第5天數據。計算治療比較的置信區(qū)間為90和95％。沒有對多種對比作出判斷。
下表8中詳細描述了第5天雷諾嗪游離堿的藥物動力學參數的平均和標準偏差，平均血漿圖形如圖所示。雷諾嗪游離堿的穩(wěn)態(tài)血漿水平在第4天得到。在給藥間隔期內，給藥后1-6小時TMAX值慢慢地升至最大水平。然后該水平慢慢下降，給藥間隔的血漿水平出現(xiàn)小范圍波動。使用多種劑量的該SR制劑后，似乎雷諾嗪的(+)R和(-)S對映異構體的藥物動力學參數沒有差別。
表85天外消旋(RS)、(+)R和(-)S雷諾嗪SR藥物動力學參數
通常給藥后2-6小時，雷諾嗪1500mg(n=3/8)和2000mg(n=2/8)中的一些接受治療者癥狀太重無法站立完成BP測定。第5天在1500mg(-9.8mmHg；給藥后4小時)和2000mg(-8.4mmHg；給藥后6小時)中觀察到直立收縮BP統(tǒng)計學上顯著性下降。雖然副作用的類型在雷諾嗪和安慰劑中相似，但雷諾嗪中的頭痛、頭暈和鼻塞更多見。
權利要求
1．一種包括至少約50wt％雷諾嗪和至少一種pH依賴性粘合劑的藥物劑型，其中當將持續(xù)釋放劑型用于具有胃的pH的含水環(huán)境時，該pH依賴性粘合劑抑制雷諾嗪從持續(xù)釋放劑型釋放，并且可促進pH大于約4.5的水溶液中的治療量雷諾嗪的釋放。
2．權利要求1的藥物劑型，其中每劑量包括不多于2片。
3．權利要求2的藥物劑型，其中該藥物劑型包括重量約50％至約95％的雷諾嗪。
4．權利要求2的藥物劑型，其中該藥物劑型包括重量約70％至約80％的雷諾嗪。
5．權利要求1的藥物劑型，其中該pH依賴性粘合劑選自甲基丙烯酸共聚物、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷鄰苯二甲酸酯、及其混合物。
6．權利要求1的藥物劑型，其中該pH依賴性粘合劑是甲基丙烯酸共聚物。
7．權利要求6的藥物劑型，其中該甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸共聚物C型USP。
8．權利要求6的藥物劑型，其中該藥物劑型包括約5至約12wt％甲基丙烯酸共聚物C型USP。
9．權利要求6的藥物劑型，其中該藥物劑型包括約10wt％甲基丙烯酸共聚物。
10．權利要求1的藥物劑型，其中該藥物劑型包括一種pH非依賴性粘合劑。
11．權利要求10的藥物劑型，其中該pH非依賴性粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚(甲基)丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。
12．權利要求10的藥物劑型，其中該pH非依賴性粘合劑是羥丙基甲基纖維素。
13．權利要求12的藥物劑型，其中該藥物劑型包括約1至約3wt％羥丙基甲基纖維素。
14．權利要求12的藥物劑型，其中該藥物劑型包括約2wt％羥丙基甲基纖維素。
15．權利要求1的藥物劑型，其中該劑型包括約650至約850mg雷諾嗪。
16．權利要求1的藥物劑型，其中該劑型包括約900至約1100mg雷諾嗪。
17．權利要求1的藥物劑型，其中該劑型包括約400至約600mg雷諾嗪。
18．權利要求1的藥物劑型，其中該劑型包括約300至約1000mg雷諾嗪。
19．權利要求2的藥物劑型，其中該藥物劑型為壓縮片劑。
20．一種包括約70至約80wt％雷諾嗪、至少一種pH依賴性粘合劑和至少一種pH非依賴性粘合劑的壓縮片劑，上述pH依賴性粘合劑選自甲基丙烯酸共聚物、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷鄰苯二甲酸酯及其混合物，其中該壓縮片劑包括約350至約800mg雷諾嗪。
全文摘要
一種雷諾嗪持續(xù)釋放制劑,它包含雷諾嗪的緊密混合物和一種部分中和形成一種極難溶于pH小于4.5的含水介質而溶于pH大于4.5的含水介質的膜的pH依賴性粘合劑。該制劑適于每天給予雷諾嗪兩次、以用于控制雷諾嗪的溶解速率,從而使人血漿雷諾嗪水平維持在550－7500ng堿/ml。
文檔編號A61K9/20GK1321088SQ99810835
公開日2001年11月7日 申請日期1999年9月9日 優(yōu)先權日1998年9月10日
發(fā)明者安德魯·A·沃爾夫, 費奧娜·貝克, 約翰·朗戈里杰 申請人:Cv治療公司, 新德克(美國)有限責任合伙公司