專利名稱：一種新的止痛、抗炎和創(chuàng)傷治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有亞葉酸、其鹽或其混合物以及載體的組合物和制劑，其中選擇性地含有其它治療制。所述產(chǎn)物適用于例如下述各種疾病和失調(diào)的治療失眠、失眠癥、炎癥、疼痛、缺血、創(chuàng)傷、燒傷、心境障礙、絕經(jīng)期癥狀和后遺癥以及各種心臟疾病，減少心臟梗塞和腦卒中的次數(shù)和強度，誘導意識喪失、睡眠和感覺缺失。此外，其中還包括將這些產(chǎn)品用于評價心臟功能，保護、治愈和再灌輸于身體組織。該藥劑還可制成可食用的產(chǎn)品和其制劑的藥盒。
亞葉酸是葉酸代謝的中間產(chǎn)物，確信其是葉酸在身體中轉(zhuǎn)化成的活性形式。已經(jīng)知道，在葉酸轉(zhuǎn)化成亞葉酸的過程中，抗壞血酸或維生素C是必須的?，F(xiàn)亞葉酸已經(jīng)作為葉酸拮抗劑如氨甲蝶呤的解毒劑用于治療，氨甲蝶呤可阻斷葉酸向亞葉酸的轉(zhuǎn)化。亞葉酸還可以用作抗貧血劑，因為它具有克服葉酸鹽缺少的能力。但是，亞葉酸既沒有用于由于腺苷缺失造成痛苦的患者，也沒有用于提高腦、心臟或其它器官中腺苷水平的治療方法。
情感障礙如臨床上的抑郁癥和憂悶有很大的不同，每個人曾經(jīng)有感覺，并且甚至喪失悲痛。他們是很衰弱和危險的，在很多情況下，不可抗拒的悲傷和其它各種癥狀結(jié)合在一起。某些人會一心一意地要自殺，而其它一些人情緒(experience)極高，可能會導致危險的行為，以及很多人被罪惡感和毫無意義的感覺所困擾。某些人常常很難清楚地思考、記憶或很難愉快地對待每一件事。他們會感到焦慮和體能減弱，進食和睡眠困難，或者反過來，感到特別高興和過分地吃和睡。各種類型的情感障礙的傳播率驚人的高。在美國，男性有5-12％，女性有10-20％患有此病，在其生活的某些時間里主要表現(xiàn)為情緒低下。除了抑郁患者以外，在這些人中有一半(大約是美國人的1-1.5％)會變得比以前更加壓抑，并且有高達10％(大約是美國人的1.0-1.5％)的人有狂燥的表現(xiàn)，和已知是狂燥-抑郁疾病或雙極情感障礙的癥狀。燥狂癥的特征是對睡眠的需要減少、快速的講話、夸大妄想、活動過強和進行一些有混亂性別的自毀傾向的活動、酗酒或鹵莽開車。除疼痛和失能情感障礙以外，他們還是潛在的謀殺者。統(tǒng)計學表明每年他們之中有多達15％患有抑郁癥或雙極情感障礙癥自殺。1996年，疾病預(yù)防和控制中心(Centers for Disease Control and Prevention)在30,862人中，列出了美國有9例由自殺導致的死亡，僅略低于AIDS病毒感染。而且確信此數(shù)字被低估了，因為至少有某些死亡被歸于其它疾病和在某些交通事故中隱藏著自殺的情況。
有足夠的證據(jù)表明，不管最初的起點是什么，造成抑郁的最后途徑涉及大腦中的生物化學變化。這些變化最終導致容易陷入深深的悲痛和其它抑郁癥的顯著特征。所有這些各種不同的內(nèi)容仍然在探索之中，但是在最近的幾十年里，特別是在最近幾年，對其進行鑒定的努力有了很達的進步。心理療法和抗抑郁劑被廣泛使用，其它的治療方法如電休克不再被采用。雖然目前使用的抗抑郁劑比以前使用的副作用更小，并且在很多情況下是很有效的，但是抑郁癥依然造成巨大的痛苦、喪失生活能力和降低生產(chǎn)力。遺傳學者已經(jīng)提供了在很多人中產(chǎn)生抑郁癥的生物組分的最原始的證明，抑郁癥和狂燥型抑郁癥常常是家族性的。正如遺傳學者對罪犯基因的連續(xù)研究所表明的，其它的集中在神經(jīng)化學途徑，特別是集中在神經(jīng)遞質(zhì)。更具體地說，在很多情況下抑郁癥明顯地是由于腦循環(huán)至少有部分失調(diào)而產(chǎn)生的，該循環(huán)通過某些單胺類的神經(jīng)遞質(zhì)傳輸信號。這些生物化學品，即所有氨基酸的衍生物包括5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺。其中，僅有的，與去甲腎上腺素和5-羥色胺有關(guān)的證據(jù)很多，此外，還有證據(jù)表明抑郁癥與下丘腦的垂體腎上腺(HPA)軸的調(diào)節(jié)障礙，以及和控制身體對緊張的響應(yīng)的系統(tǒng)有關(guān)。在對身體或心理健康出現(xiàn)威脅時，丘腦下部使其放大而產(chǎn)生促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)，它誘導垂體的ACTH分泌，然后ACTH對每個腎的腎上腺頂部發(fā)出指令以釋放皮質(zhì)醇。所有這些變化使身體做出反抗或逃避的反應(yīng)，并且導致停止干擾自身保護的活動。例如，皮質(zhì)醇能夠增加營養(yǎng)物向肌肉的傳送。同時，CRF可降低食欲和性欲，并提高機敏性。但是，HPA軸的慢性活性低下會造成生病，并可能會是抑郁癥。值得注意的是，研究表明，與對照者或患有其它精神疾病的病人相比較，抑郁癥患者的腦脊液中CRF的濃度提高。而且，觀察實驗動物CRF向腦部的傳輸時發(fā)現(xiàn)其所產(chǎn)生的行為響應(yīng)與有抑郁癥，即失眠、食欲下降、性欲下降和焦慮的人類似。累計材料顯示嚴重的抑郁癥還會提高心臟梗塞和中風后瀕死的危險性。并且會降低癌癥病人的生活質(zhì)量和生存時間。
心臟是一個四心室的泵，在心臟跳動的每個循環(huán)的準確時間，通過一系列的瓣膜的開和閉控制血液的流動。對大多數(shù)人來說，這些瓣膜的功能在人的這個生命過程中是無問題的。在一小部分人中心臟瓣膜會出現(xiàn)問題，最常見的是二尖瓣脫垂，此問題在女人中出現(xiàn)的比男人更多。左房室瓣控制心臟的左上和下心房的血流，較上的心房(左心房)從肺接受新鮮的含氧血液并通過左房室瓣輸送至左心室(心臟的主要抽吸室)。接著，左心室收縮，通過動脈系統(tǒng)將新鮮血液送出，把氧和各種營養(yǎng)物輸送到全身。在二尖瓣脫垂的情況下，有一或二個瓣膜左房室瓣增大，結(jié)締組織串太長或太容易伸長，在室收縮時將瓣膜向上推向心室。在更嚴重的情況下，瓣膜的不適當關(guān)閉使部分血液不能完全返回心室，即二尖瓣回流。但是，一般來說，左房室瓣脫垂還不足以嚴重到引起很大的問題。但是，如果上述問題沒有造成什么癥狀時，最常見的是出現(xiàn)心悸或“過跳”，或其它的心臟節(jié)律不規(guī)則。第二種最常見的問題是胸痛、呼吸急促或容易疲勞。
統(tǒng)計學表明35％的美國人死于心臟疾病，在潛在有心臟問題的人中發(fā)現(xiàn)其危險因素的特征是年齡、家族病史、性別、體重、吸煙、膽固醇水平和糖尿病。心臟疾病在老人中是非常普遍的，在45至55歲之間常常被診斷出來。如果雙親在50歲以前有心臟疾病則發(fā)病率增加。在50歲之前男人比女人更容易出現(xiàn)心臟疾病。在此之后，女人有心臟病的機會相同。就身高來說，如果體重超過正常值的20％，而且超重的部分集中在身體的中部，則有心臟病的可能性增加。吸煙者患有心臟病的危險是正常人的二倍，比正常血壓稍高的中風的危險是二倍。膽固醇的量小于200是理想的，在200至240之間的界限，大于240就高了，最后，糖尿病潛在有心臟病的危險是正常的二倍，或者是年齡越小的越容易出問題。
當心肌(心肌層)部分的血液供應(yīng)嚴重不足或停止時，發(fā)生心臟梗塞，此時給心肌(冠狀動脈)供應(yīng)血液的動脈之一發(fā)生梗阻或堵塞。這種堵塞可能是由于動脈粥樣硬化(脂肪類物質(zhì)沉積物累積)，血塊(冠狀動脈血栓形成)，或與附近的梗阻結(jié)合發(fā)生的冠狀脈管痙攣。如果心臟部分的血液供應(yīng)停止，這部分將不會再收到完成其功能所必須的氧氣和營養(yǎng)，從而造成死亡。如果有足夠大的部分受到損害，不可逆性的損傷會導致死亡。心臟梗塞時疼痛是嚴重的、銳利的和穿孔式的，它會導致心臟組織缺血(減少血液供應(yīng))。正常的感覺是胸悶并輻射至頸部、頜部、一側(cè)或兩側(cè)的手臂和肩胛骨之間。這些癥狀通常會持續(xù)很長時間，并且用硝酸甘油不能緩解，如心悸或“過跳”，或其它的心臟節(jié)律不規(guī)則。另一個最常見的問題是胸痛、呼吸急促或容易疲勞。國家的長期心臟研究認為在四次心臟梗塞中大約有一次是沒有癥狀的，或至少是沒有死亡者與心臟問題有關(guān)。這些就是所謂的似無癥狀心臟梗塞(Asilent heart attacks@)，較常見的癥狀中僅有最極端的情況被稱為似無癥狀缺血(Asilent ischemia@)，是血液給心臟輸送的氧和營養(yǎng)慢性不足。這兩種情況使受害者有極大的危險。在很多情況下缺血、無癥狀或其它情況的原因是動脈粥樣硬化，由于膽固醇塊的累積造成心臟動脈漸進性的狹窄。這種血液供應(yīng)的減少引起心臟的反應(yīng)是痙攣性的疼痛即心絞痛。但是，有25-30％的心臟梗塞患者沒有這些明顯的逐漸栓塞癥狀，F(xiàn)ramingham對麻薩諸塞州的4,000個40歲以上的男人進行的研究發(fā)現(xiàn)，其中有25％的人在每年對他們的反應(yīng)后EKO檢測之前沒有注意到他們的心臟梗塞。但是，沒有疼痛并不意味沒有損傷。心臟具有一定的貯備能力再建功能，使其能夠在結(jié)瘢和能力減弱的情況下也能滿足身體的需要。但是，再一次的缺血或心臟梗塞，即使是輕的中度的也可能有生命危險，因為缺乏貯備能力。即使他們在另一次心臟梗塞中生還，他們成為心臟病患者的危險增加，會出現(xiàn)充血性心力衰竭或心律失常，即脈搏不規(guī)則。沒有辦法可以肯定地預(yù)言他們是無癥狀的缺血患者，但是，從統(tǒng)計學上說，冠狀動脈疾病是很大的危險因素，他們更象是后選者。這些危險因素包括一些無法控制的因素如年齡、性別和動脈粥樣硬化的遺傳素質(zhì)，以及可以控制的如糖尿病、高血壓、高膽固醇、吸煙、缺乏鍛煉和肥胖癥。對未被發(fā)現(xiàn)的缺血進行篩選是通過病史、身體檢查和心臟負荷試驗進行的在踏車中檢測心臟功能。
有時患者出現(xiàn)心臟性猝死，但是沒有解剖學和電生理學的心臟病證據(jù)。在這些患者中由冠狀動脈痙攣引起的無癥狀(asymptomatic)缺血可能由于觸發(fā)心室顫動而引起心臟停搏。無癥狀心肌缺血通常出現(xiàn)在已經(jīng)確定有冠狀動脈疾病的患者中。在常常有心絞痛和已經(jīng)有過心肌梗塞的患者中無癥狀心肌缺血是經(jīng)常發(fā)生的，與此伴隨的是發(fā)生心臟病，包括突然死亡的危險增加。但是，無癥狀心肌缺血也可以發(fā)生在冠狀動脈正常的患者身上，并且可嚴重到足以使ST波提高和觸發(fā)嚴重的心律失常。嚴重的ST波提高和嚴重的心律失常，并伴隨多次心絞痛時預(yù)后不良。心室顫動是電活動失調(diào)的癥狀，它會以快速、不同步、共濟失調(diào)的形式引起心室收縮。發(fā)生這種情況時，沒有或很少有血液從心臟流出，在沒有及時的醫(yī)療救助的情況下會出現(xiàn)虛脫或突然死亡。如果處理的及時，在電擊的情況下，室心動過速和心室顫動可轉(zhuǎn)化成正常的節(jié)律。心搏動過快可通過檢測或破壞心率失調(diào)進行藥物治療。最近，一種有效的方法是通過使用稱為植入式除顫器矯正對生命有威脅的心律。繼續(xù)研究表明有室顫的患者有時沒有限制流動的冠狀動脈損害、沒有心絞痛、沒有心肌梗塞(MI)的前兆和沒有心臟組織異常的情況下也可以發(fā)生心臟停搏。但是，短暫發(fā)作的頻率與自發(fā)的或麥角新堿誘導的冠狀動脈痙攣引起的ST波改變有關(guān)。在很多情況下，是反灌輸而不是自身的缺血與心律失常的產(chǎn)生有關(guān)。反灌輸誘導的心律失常可能是由于在缺血之后的鈣超載，它可能引起短時間的心臟停搏，由于運動時可能引起無癥狀缺血和冠狀動脈痙攣，因此出現(xiàn)此情況是不奇怪的。按照一些臨床醫(yī)生的觀點，即使沒有早期的胸痛和確定有冠狀動脈疾病，由于冠狀動脈痙攣引起的短暫缺血在診斷評價患者的心臟停搏時也是應(yīng)該考慮的。在這些患者中，心肌缺血可嚴重到足以誘發(fā)危及生命的心律失常。抗缺血治療可保護患者避免無癥狀心律失常和室性心律失常。心肌結(jié)瘢造成的室性心動過速患者通常需要附加進行藥理學或非藥理學的抗心律失常治療。
中風，也稱為“腦中風”，是在血流不充分而造成腦細胞死亡時發(fā)生的。腦梗塞是給腦輸送氧氣和營養(yǎng)的血管破裂或是血管被血塊或其它顆粒物堵塞時發(fā)生的。由于這樣的破裂或堵塞，部分腦得不到其所需要的血流。在喪失氧氣之后，受到影響的腦面積內(nèi)的神經(jīng)細胞無法發(fā)揮其功能，并在數(shù)分鐘死亡。在這些神經(jīng)細胞不能發(fā)揮其功能之后，被這些細胞控制的相應(yīng)的部分身體也就失去了功能。中風的破壞性作用常常是永久性的，因為死亡的腦細胞不可能恢復。每年中風使大約150,000美國人死亡，并且是成年人癱瘓的原因。
陣發(fā)性室上性心動過速(SVT)是懷孕婦女最常見的心律失常。其中將近50％的過速室性快速心律失常用迷走神經(jīng)的治療方法沒有效果，而采用其它方法，包括電心律轉(zhuǎn)復術(shù)和藥物治療方法。普萘洛爾、異搏定和有食品和藥品許可標志的腺苷對室上性心動過速有緊急治療作用。異搏定是一般人最常用的藥物，但是它有某些缺點，如有可能造成或加劇低血壓、充血性心力衰竭、心動過緩伴心律不規(guī)則和室顫。此外，異搏定容易穿過胎盤，并顯示出可引起胎兒心搏徐緩、心臟傳導阻滯、收縮抑制和低血壓。此外，在對過速心律失常的影響中，實驗表明在心肌缺血之后腺苷能夠減少再灌輸?shù)膿p害，并且能減少栓塞的大小和防止“未復流現(xiàn)象”("no-reflow phenomenon")。因此，在MI期間，它可用于保護心臟。腺苷現(xiàn)已被用于心肌缺血的非損害性評價，因為它能夠增加冠狀動脈血流。在腺苷輸液后可用鉈的吸收和再分配進行評價，由此可鑒定缺血和心肌的損害面積。其靈敏度、特異性和再現(xiàn)性與運動-負荷實驗(exercise-stress testing)或潘生丁介導的血管舒張效果類似。最后，有證明腺苷可用于癲癇發(fā)作。普萘洛爾、異搏定和腺苷有緊急治療室上性心動過速(SVT)的食品和藥品許可證。標志的腺苷對室上性心動過速有緊急治療作用。異搏定是一般人最常用的藥物，但是它有某些缺點，如有可能造成或加劇低血壓、充血性心力衰竭、心動過緩伴心律不規(guī)則和室顫。此外，異搏定容易穿過胎盤，并顯示出可引起胎兒心搏徐緩、心臟傳導阻滯、收縮抑制和低血壓。和異搏定相比，腺苷有一些優(yōu)點，包括快速發(fā)揮作用、短暫的副作用、理論上的安全性和可能沒有胎盤的轉(zhuǎn)移。最終證明腺苷是對妊娠婦女突發(fā)性的室上性心動過速(SVT)的優(yōu)選治療劑。但是，由于其極短的半衰期(大約以秒計)和有可能引起心絞痛似的疼痛，對治療上述任一疾病和癥狀，以及對各種與情感障礙疾病和癥狀有關(guān)的身體和精神癥狀治療而言，腺苷并不是好的選擇。
顯然，在高死亡率的心臟疾病中，對有危險性的個體進行檢測是非常重要的，因為早期診斷可以早期治療。為此目的可進行個體鍛煉時的心電圖負荷試驗，但是此方法缺乏高靈敏度和特異性。特別是在無癥狀和非典型性胸痛的心絞痛的患者的情況下更是如此。在此情況下，除了進行運動負荷試驗以外，還應(yīng)該用射線如201Th和99mTc進行動脈造影。但是，有相當數(shù)量的冠狀動脈患者不能在可接受的水平運動以得到有效的試驗結(jié)果，例如嚴重的關(guān)節(jié)炎和有外周血管疾病和癥狀的病人，以及其它情況。就運動時測定適當?shù)拿}搏和進行有效的負荷試驗而言，應(yīng)用阻斷劑和鈣通道拮抗劑的高血壓病人也有問題。對于這些不能運動的病人來說，藥物負荷試驗是最有用的。在美國，大約有三分之一的病人的心肌灌輸試驗是通過藥物試驗進行的。為此，對參加一般性鍛煉的病人，可以使用兩種藥物冠狀動脈血管舒張藥和對肌收縮力有正影響的藥劑。
被FDA證明可用于此試驗的僅有的兩種冠狀動脈擴張劑是二嘧啶醇(dipyrimidol)和腺苷，兩者均能夠通過提高腺苷在血液中的水平和使冠狀動脈的血流速度提高4或5倍來擴張冠狀動脈。給病人靜脈內(nèi)施用放射性試劑如201Th和99mTc進行放射性造影可知道此變化。雖然正常人放射性標記物的分布均勻，在冠狀動脈中有一處或多處狹窄和堵塞的受試者在以不同強度的放射性標記物通過的動脈顯示出區(qū)域和Adefects@，它可說明缺血或心肌壞死。與運動時觀察到的相反，在給腺苷類的藥物制劑后觀察到的血液動力和心電圖的變化很小。通常脈搏會提高10％至20％，系統(tǒng)動脈壓提高5％至10％，在心動電流圖(ECG)的CT段心動電流圖抑制指出了冠狀動脈疾病的特定的和嚴重的信號。因此，對很多患者來說，承受藥理學負荷試驗的能力是非常重要的。但是有很多患者有第二作用(副作用)，這在很多情況下會導致嚴重的支氣管痙攣、心肌梗塞和死亡。就個體而言，在進行藥理學負荷試驗時腺苷用藥不當會使患者發(fā)生支氣管收縮、包括不明原因的哮喘、低血壓和二度或三度的房室堵塞。很多SVT患者和其它接受過腺苷藥物以評價其心血管功能的受試者在氣道中有過高的響應(yīng)，因此在施用腺苷后有支氣管收縮的傾向。為了避免對生命有威脅的支氣管收縮，應(yīng)不讓他們使用腺苷。
綜上所述，腺苷水平的大幅度下降或腺苷的缺失會使CNS、心臟和其它組織產(chǎn)生一系列有害的癥狀，治療、反轉(zhuǎn)和預(yù)防這種缺失是極有用的治療干預(yù)手段。比腺苷有更長的半衰期的藥劑在治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病時有很大的優(yōu)點，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如是包括抑郁癥、精神分裂癥、兩極疾病和其它情緒異常的情感障礙，治療和控制絕經(jīng)期癥狀和后遺癥，以及疼痛和炎癥。而且，能夠同時防止或逆轉(zhuǎn)腺苷水平降低或腺苷缺失，又比腺苷有更長的半衰期的藥劑的使用對于預(yù)防和治療各種諸如失眠、睡眠剝奪、失眠癥和其它睡眠異常的疾病和癥狀，以及評價心臟功能有很大的優(yōu)點。此外，這樣的組合物還應(yīng)該可以用于意識喪失和感覺缺失。
發(fā)明的綜述本發(fā)明涉及預(yù)防和治療疼痛和炎癥、心臟病、CNS疾病、創(chuàng)傷和創(chuàng)傷損害，涉及睡眠和感覺缺失的誘導，和心臟功能的評價。CNS介導的疾病的實例是情感障礙，包括抑郁癥、精神分裂癥、兩極疾病、強迫性精神障礙(COD)、譫語、注意力缺陷(ADD)、過度的攻擊行為和其它情緒異常，和絕經(jīng)期癥狀和后遺癥如易怒和情緒不穩(wěn)，這些會干擾，在大多數(shù)情況下會妨礙患者的日常生活功能，大大降低她/他的生生活的歡樂。心血管疾病如缺血或缺氧、心臟梗塞、中風、心律失常、室上性心動過速(SVT)、ARDS、心力衰竭和其它疾病。不管這些癥狀是原發(fā)的，或是伴隨著腺苷水平的降低與否，也不管是內(nèi)源性異常，還是因為使用了藥物所引起的，這些癥狀可用現(xiàn)在的治療方法和其它方法處理。還可以利用組合物進行“負荷試驗”以評價受試者的現(xiàn)在功能。本發(fā)明的藥物組合物包括載體和選自亞葉酸、其藥用鹽和它們的混合物的第一藥劑，以及選擇性的包括表面活性劑和/或第二藥劑，例如其它情緒修正劑、抗焦慮劑、傷害感受劑、睡眠和感覺缺失誘導劑、抗炎劑、激素、心臟藥物、利尿劑和鎮(zhèn)痛藥，以及適合于各種不同途徑用藥的制劑組分。在組合物中通常有心血管系統(tǒng)保護劑量或心臟功能試驗劑量的第一藥劑是鎮(zhèn)痛、消炎、治療創(chuàng)傷或燒傷、穩(wěn)定情緒、誘導睡眠和感覺缺失的藥劑。
本發(fā)明能有效治療的其它癥狀的實例是COPD、過敏性鼻炎、肺氣腫、肺泡囊腫(pulmonary vesocoustiction)、慢性支氣管炎和高血壓、由某些藥物和影象物質(zhì)引起的腎損傷和腎衰竭、癌癥、燒傷、瘡和其他組織損傷，以及對于用其他中藥無效的人、無能力進行正常生活的人改善個人的一般生活質(zhì)量，和有增加生活情趣的可能性。第二種作用是改善患者家庭的生活質(zhì)量，其結(jié)果是改善健康狀況、提高活動能力、誘導情緒高漲階段的延長和恢復患者對生活的希望?？蓪⒔M合物制成各種制劑，可以是大體積或單位劑量形式，可以是與其他食品組分制成食品的形式，例如能量棒、口香糖、糖果、飲料、餅干、混合成沙拉、調(diào)味品、生面團等。優(yōu)選實施方案的詳細描述發(fā)明者希望本發(fā)明能夠改進以前所用的預(yù)防和治療下述疾病的方法情緒障礙，單極或雙極的情緒障礙、心血管疾病如心臟病，特別是與氧缺乏有關(guān)的心臟病、睡眠剝奪、小睡、失眠癥、任何原因造成的急和慢性疼痛和炎癥和誘導意識喪失，評價心臟功能。許多可治療的癥狀與腺苷水平的變化或腺苷缺失有關(guān)，并且不論其是如何形成的。后者的實例是遺傳疾病、腺苷缺失藥物的使用、腺苷合成的不足、腺苷受體靈敏度或神經(jīng)元傳播的下降、高腺苷代謝和許多其它原因。
已知腺苷是由心臟、肺、腎和腦產(chǎn)生的，特別是隨情緒和穩(wěn)定的活動所產(chǎn)生的天然試劑。但是，由于其極短的半衰期(大約以秒計)和可能引起類似心絞痛的疼痛，因此對于上述疾病和癥狀的治療，以及和疼痛、炎癥、創(chuàng)傷、燒傷、氧剝奪、失眠和其它疾病，和心臟功能試驗有關(guān)的精神癥狀的治療中腺苷是一個不好的選擇。
發(fā)明人認為諸如亞葉酸的試劑能夠引起腺苷的合成，并且比腺苷的半衰期長，不會產(chǎn)生類似心絞痛的疼痛，能夠適合于給承受這些疾病和其它癥狀折磨的患者用藥。出乎意料地，通過這些研究，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)亞葉酸還具有可忍受的情緒、心臟穩(wěn)定和調(diào)節(jié)活性，減少疼痛和炎癥，不管它們是與創(chuàng)傷、外科手術(shù)、關(guān)節(jié)炎或是由其它原因造成的疼痛，誘導意識喪失、波樣變化的睡眠和感覺缺失，因此，可用于治療疼痛、炎癥、皮膚撕裂、器官和組織創(chuàng)傷、燒傷、失眠癥、無休息的睡眠、心臟纖維性顫動、SVT、RDS，緩解心臟梗塞和中風、慢性支氣管炎、COPD、變應(yīng)性鼻炎、自身免疫病和各種其它疾病和癥狀的嚴重程度。他有理由相信，由于亞葉酸和其鹽能夠達到皮膚、腦和心臟，提高腺苷水平，它們還具有和腺苷類似的活性。因此，發(fā)明人提出亞葉酸可用于治療上述疾病。后者的工作不僅確認了上述建議，而且還指出亞葉酸比腺苷有更長的持續(xù)性。因此，亞葉酸和其鹽可用于治療情緒變化和障礙如抑郁癥(提高情緒藥劑)、兩極情緒疾病、強迫性行為、妄想、發(fā)狂、注意力缺陷和其它精神病理癥狀。亞葉酸還可用于治療伴隨絕經(jīng)期和其后遺癥的情緒變化如疲勞、失眠和/或嗜睡、易怒、抑郁、缺少食欲和/或進食過量、睡眠時過早醒來和/或波樣變化的睡眠、對一般生活沒興趣和特別是對性生活無興趣。
發(fā)明人指出亞葉酸用藥后可誘導心臟中腺苷的從頭合成，并且在口服時能引起動物模型的心臟、肺和腦中腺苷水平的急劇增加。由于亞葉酸比腺苷的半衰期長，不會誘導類似心絞痛的疼痛，在作為下述疾病的治療劑使用時，其表現(xiàn)出出人意料的改善鎮(zhèn)痛、抗炎、心臟藥物(如抗纖維性顫動、抗缺血、預(yù)防和治療中風、心力衰竭、心臟梗塞、SVT,ARDS，心律失常等)，在用于治療創(chuàng)傷、其它心臟、肺和維管系統(tǒng)病理癥狀，以及治療焦慮癥時也表現(xiàn)出出人意料的改善，在外科手術(shù)、關(guān)節(jié)炎或是由其它原因造成的疼痛，誘導意識喪失、波樣變化的睡眠和感覺缺失，因此，可用于治療疼痛、炎癥、皮膚撕裂、器官和組織創(chuàng)傷、燒傷、失眠癥、無休息的睡眠、心臟纖維性顫動、SVT、RDS，緩解心臟梗塞和中風、慢性支氣管炎、COPD、變應(yīng)性鼻炎、自身免疫病和各種其它疾病和癥狀的嚴重程度。有理由相信，由于亞葉酸和其鹽能夠達到皮膚、腦和心臟，提高腺苷水平，它們還具有和腺苷類似的活性。它還有能夠誘導、延長和加深睡眠類型的活性，因此可用作安眠藥(睡眠誘導劑)以及用于治療和預(yù)防失眠、睡眠失調(diào)、無休息睡眠、睡眠短暫、失眠癥、睡眠時過早醒來和低波睡眠，和作為情緒控制藥劑(提高情緒，和在雙極疾病時撫平過高和過低的情緒)，控制易怒性，治療強迫性的行為(COB)、偏執(zhí)狂、精神分裂癥、抑郁癥、雙極情緒障礙疾病等，誘導感覺缺式和用于評價心臟功能。亞葉酸、其鹽和它們的混合物在預(yù)防和治療這些疾病和需要其它提高腺苷水平的疾病和癥狀時的有效性是具有治療價值的。在下文中有時被稱為“活性化合物”的亞葉酸和它的藥用鹽是已知的，并可按照已知的方法制備一般可參見The Merck Index,MonographNo.4141(11版，1989)；和USP 2,741,608。
本發(fā)明的藥劑可以僅僅是藥物組合物，或選擇地和其它常用于治療上述疾病、情況、癥狀的藥劑和其它藥劑結(jié)合，其中一些下文列出。本發(fā)明的產(chǎn)物對現(xiàn)有的治療完全無效或是部分有效的接受者，或是雖然在開始時有效，但隨著時間的推移其效率降低的情況是極有價值的。本發(fā)明的方法在刺激腺苷的合成，并由此直接或間接地通過腺苷作用于其它神經(jīng)通路和/或神經(jīng)遞質(zhì)，以對例如患有和用藥和酒精有關(guān)的疾病和癥狀的患者進行治療，以及對缺乏深睡眠、有反常的攻擊行為、進食過少或過多、無鍛煉的過長臥床休息、情緒障礙進行治療，所述的情緒障礙不論是內(nèi)在原因引起的，還是由其它身體原因如陽痿、外科手術(shù)、創(chuàng)傷引起的傷害引起的，以及是其它疾病如癌癥、創(chuàng)傷疼痛、外科手術(shù)、病毒感染、微生物感染、充血、炎癥、自動免疫疾病、絕經(jīng)期、失眠、手術(shù)后長期臥床、貪食癥、神經(jīng)性厭食、消耗疾病、遺傳疾病和其它與情緒反常有關(guān)的癥狀所引起的。而且，本發(fā)明的組合物對治療患有心血管系統(tǒng)的疾病和癥狀的患者是有效的，例如治療和控制心臟梗塞的強度和頻率、心力衰竭、心臟的纖維性顫動、SVT、ARDS、COPD、一般的心臟功能障礙和評價心臟功能，以及治療其它與腺苷水平下降有關(guān)的病理癥狀，這些是由于其它的精神失調(diào)，如微生物感染、癌癥、創(chuàng)傷、手術(shù)、慢性疼痛、充血、炎癥、自身免疫疾病和先天性疾病所引起的，所述患者的疾病和癥狀不論是由于抑創(chuàng)傷、手術(shù)、用藥所帶來的外源性物質(zhì)還是由其它原因所引起的。本發(fā)明的藥劑可以是藥物組合物，可以單獨使用，或是與治療和任何其它疾病、癥狀和綜合癥有關(guān)的疼痛和炎癥的常用藥劑混合使用。和本發(fā)明的藥劑要治療的疼痛和炎癥有關(guān)的所述的疾病、癥狀和綜合癥的實例是關(guān)節(jié)炎、頭疼、耳疼、頭和外周身體損害、手術(shù)前和后的疼痛、背疼、與嬰兒出生有關(guān)的疼痛和產(chǎn)前產(chǎn)后疼痛(partum pain)、運動損傷、與鍛煉有關(guān)的肌肉疼痛和用力過度、與攝入類固醇有關(guān)的疼痛、骨質(zhì)疏松、創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷、傷口、慢性支氣管炎、肺的慢性梗阻性疾病(COPD)、變應(yīng)性鼻炎、炎性腸病如Chron癥和潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫病和其它許多疾病。再則，亞葉酸對誘導、延長和加深睡眠類型也有持續(xù)活性，因此可用作安眠藥(睡眠誘導劑)和用于治療和預(yù)防睡眠、無休息睡眠、貓覺、失眠癥、睡眠時過早醒來和低波睡眠，和其它睡眠的病理癥狀。還發(fā)現(xiàn)亞葉酸對誘導意識、睡眠和感覺缺失有效。
術(shù)語“腺苷缺失”涉及的疾病和癥狀例如心臟梗塞、中風、心力衰竭、纖維性顫動、SVT、ARDS、燒傷、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒障礙、疼痛和炎癥、缺少睡眠或無休息睡眠和心臟、肺和腦功能障礙所引起的疾病，和同一患者以前的腺苷水平相比，或是與同類人群的標準平均水平(邊界點)相比，這些疾病與腺苷水平在一個或多個組織中降低和缺失有關(guān)，當患者的腺苷水平與以前基本相同，但是有其它癥狀或情況改變時，通過使腺苷水平在以前的水平上增加而達到治療效果。本發(fā)明的方法是，優(yōu)選對其腺苷水平與以前相比降低了大約5％，大約10％，大約15％，大約20％，大約30％或更多至完全衰竭的患者進行治療。雖然，本發(fā)明主要涉及人類患者的治療，但也可用于脊椎動物，特別是用于哺乳動物。為了獸醫(yī)的目的，在這些被治療的動物中，它們可以是家養(yǎng)的和野生的，大的或小的，并且包括寵物(貓、狗等)、動物園動物、種馬、農(nóng)場動物(牛、羊等)和許多其它動物。
在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包括上述亞葉酸和/或其鹽，以及一種或多種表面活性劑。為了增加本發(fā)明反義寡核苷酸的攝取，適當?shù)谋砻婊钚詣┗虮砻婊钚詣┙M分包括合成的或天然的，以及完全和切去片段的表面活化蛋白A、表面活化蛋白B、表面活化蛋白C、表面活化蛋白D和表面活化蛋白E，二飽和的磷脂酰膽堿(不是二棕櫚?；?，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰絲氨酸，磷脂酸，泛醌，溶血磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂酰膽堿，棕櫚酰基-溶血磷脂酰膽堿，脫氫表雄酮，多萜醇，硫苷脂酸，3-磷酸甘油酯，二羥丙酮磷酸，甘油，甘油基-3-磷酸膽堿，二羥基丙酮，棕櫚酸鹽，胞苷二磷酸酯(CDP)二酰甘油，CDP膽堿，膽堿，膽堿磷酸酯；以及天然和人造的片晶(1amelar)體作為下述物質(zhì)的天然的載體表面活性劑組分、ω-3-脂肪酸，多烯酸，卵磷脂，棕櫚酸，非離子型環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，聚環(huán)氧丙烷的單體和聚合物，聚環(huán)氧乙烷的單體和聚合物，帶有葡聚糖和/或烷?；鶄?cè)鏈的聚乙烯胺，Brij 35,Triton X-100和合成的表面活性劑ALEC,Exosurf,Survan和阿托喹酮等。在制劑中，這些表面活性劑可以單獨使用，也可以多個表面活性劑組分的一部分，或在反義寡核苷酸(oligos)的5′和/或3′位端基上以共價鍵加成。
本發(fā)明組合物的第二或附加的試劑可以是一種或多種各類治療和診斷劑，它們是適合于人或非人動物用藥的。某些類型的，適合于和本發(fā)明的組合物和制劑結(jié)合使用的試劑是止痛劑、經(jīng)前期藥物、抗絕經(jīng)藥劑如激素、抗衰老劑、抗焦慮劑、其它情緒改變劑、其它抗抑郁劑、其它抗雙極情緒障礙藥劑、抗精神分裂癥藥劑、抗癌劑、生物堿類、心臟藥物、生物堿類、抗焦慮劑、誘導睡眠劑、血壓調(diào)節(jié)劑、激素、抗感染劑、肌肉松弛劑、類固醇、安眠藥、抗局部缺血藥劑、抗心律失常藥、避孕劑、維生素、礦物質(zhì)、鎮(zhèn)靜劑、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑、創(chuàng)傷治療劑、抗血管生成素藥劑、細胞因子、生長因子、抗轉(zhuǎn)移劑、抗酸劑、抗組胺劑、抗菌劑、抗病毒劑、防毒氣劑、食欲低下、陽光保護劑、潤滑劑、降低皮膚溫度的產(chǎn)品、放射性磷光或熒光對照診斷和成象劑、性欲調(diào)節(jié)劑、膽酸、緩瀉劑、抗腹瀉劑、皮膚更新劑、生發(fā)劑等。
所述的激素是雌性和雄性激素如馬雌激素、黃體酮、雄甾酮和它們的類似物、甲狀腺素、糖皮質(zhì)素。性欲調(diào)節(jié)劑是偉哥(Viagra)和NO-水平調(diào)節(jié)劑。止痛藥是非處方用藥，如布洛芬、oruda、aleve、對乙酰基氨基酚和受控制的藥劑如嗎啡和可待因。抗抑郁藥是三環(huán)抗抑郁藥、MAO抑制劑和腎上腺素、氨基丁酸(GABA)、多巴胺和5-羥色胺水平提高藥劑如氟西汀、Amytryptilin、Wellbutrin和舍曲林。皮膚再生劑是全反維生素A酸，生發(fā)劑是Rogaine?？垢腥緞┦欠晴揞惪垢腥緞?NSAIDs)和類固醇。安眠藥是褪黑激素，睡眠誘導藥如安定，細胞保護劑，抗局部缺血和頭部損傷藥如依那多林和其它多種藥物。不同類藥劑的實例列于下文。止痛劑如對乙酰氨基酚、阿尼利定、阿司匹林、丁丙諾啡、Butabital、布托非諾、膽堿水楊酸鹽、可待因、地佐辛、二氯芬酸、二氟尼柳、雙氫可待因、依降鈣素(Elcatoninin)、依托度酸、非諾洛芬、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、類固醇、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、左啡諾、水楊酸鎂、甲氯滅酸鹽、甲芬那酸、度冷丁、美沙酮、左甲硫拉嗪、嗎啡、納布啡、萘普生、鴉片、氧可酮、二氫羥嗎啡酮、噴他佐辛、苯巴比妥、丙氧芬、雙水楊酯、水楊酸鈉、曲馬朵、和除了上述所列以外的麻醉止痛劑。參見Mosby′s Physician′sGenRx。所用的抗焦慮藥包括阿普唑侖、溴西泮、丁螺環(huán)酮、利眠寧、芬那露、氯氮卓、安定、哈拉西泮、安泰樂、Ketaszolam、勞拉西泮、眠爾通、去甲羥安定和普拉西泮等。和抑郁有關(guān)的抗焦慮藥如利眠寧、阿米替林、洛沙平、馬普替林和奮乃靜等?？寡讋┤绶秋L濕用阿司匹林、膽堿水楊酸鹽、二氯芬酸、二氟苯水楊酸、依托度酸、非諾洛芬、氟喹氨苯酯、氟布洛芬、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、水楊酸鎂、甲氯滅酸鹽、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、惡丙秦、保泰松、炎痛喜、雙水楊酯、水楊酸鈉、舒林酸、替諾昔康、噻洛芬酸、托美丁，用于治療眼睛的抗炎劑如二氯芬酸、氟布洛芬、消炎痛、酮咯酸、利美索龍(手術(shù)后的一般治療)，用于非感染性的鼻基本的治療的例如是氯地米松(Beelomethaxone)、布地奈德、地塞米松、氟尼縮松、曲安西龍等。安眠藥(抗失眠劑/睡眠誘導劑)例如是治療失眠所用的藥物，包括阿普唑侖、溴西泮、安定、苯海拉明、抗敏安、舒樂安定、氟安定、哈拉西泮、凱他唑侖、氯羥去甲安定、硝基安定、普拉西泮、夸西泮、替馬西泮、三唑侖、唑吡旦和Sopiclone等。鎮(zhèn)靜劑包括苯海拉明、安泰樂、甲氧異丁嗪、異丙嗪、普魯泊福、褪黑激素、異丁嗪等。在其它條件下，用于治療癲癇和震顫的鎮(zhèn)靜劑如鹽酸阿米替林、利眠寧、異戊巴比妥、司可巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、乙氯維諾(Ethchiorvynol)、格魯米特、L-色氨酸、甲苯比妥、甲己炔巴比妥鈉、鹽酸咪唑安定、去甲羥安定、戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴比妥鈉、硫戊巴比妥鈉等。在治療頭部創(chuàng)傷(腦傷/缺血)使用的藥劑如鹽酸依那多林、(例如治療嚴重的頭部創(chuàng)傷，毒癮發(fā)作，Warner Lambert)細胞保護劑和治療絕經(jīng)，絕經(jīng)齊綜合癥所使用的藥劑如麥角胺、顛茄生物堿和苯巴比妥，治療絕經(jīng)期血管舒縮綜合癥所使用的藥劑例如是可樂定、結(jié)合的雌激素(Conjugated Estrogens)和甲羥孕酮、雌二醇、Cypionate、雌二醇戊酸酯、雌激素、妊馬雌酮、酯化的雌酮、硫酸雌酮哌嗪和乙炔基雌二醇。治療經(jīng)前期綜合癥(PMS)的藥劑的實例是黃體酮、孕激素、促性腺細胞釋放的激素、口服避孕藥、達那唑、LuprolideAcetate、維生素B6。治療情緒/精神疾病的藥劑的實例例如是三環(huán)抗抑郁劑包括鹽酸阿米替林(Elavil)、鹽酸阿米替林、奮乃靜，(Triavil)和鹽酸多塞平(Sinequan)。安定劑、抗抑郁劑和抗焦慮劑的實例是安定(Valium)、氯羥去甲安定(Ativan)、阿普唑侖(Xanax)，SSRI′5(選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑)、鹽酸氟西汀(氟西汀)、Sertaline HCl(舍曲林)、鹽酸帕羅西汀(帕羅西汀)、氟伏沙明馬來酸鹽(Luvox)、鹽酸頑發(fā)克星(Effexor),、5-羥色胺、5-羥色胺激動劑(芬氟拉明)和其它非處方藥(OTC)?？蛊^疼藥是Imitrex等。
藥用鹽是藥理和藥學上可接受的鹽，這些藥理和藥學上可接受的鹽可制備成堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀或鈣鹽，或是亞葉酸的羧酸基的鹽。亞葉酸的鈣鹽是優(yōu)選的藥學上可接受鹽。有機鹽或酯也適用于本發(fā)明。本發(fā)明的活性化合物優(yōu)選以藥物組合物的形式給患者使用。本發(fā)明使用的藥物組合物包括系統(tǒng)和局部使用的制劑，其中優(yōu)選的是適合于吸入、口服、直腸、陰道、鼻、眼科、耳的、體腔內(nèi)、器官內(nèi)、局部(包括口腔、舌下、皮下和眼內(nèi))、腸胃外的(包括皮下、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi))和經(jīng)皮給藥等。組合物可制成單一劑量形式或多劑量形式，以及可以是大藥包，并且可用藥學領(lǐng)域的任何已知方法制備。本發(fā)明的組合物也可以制成試劑盒的形式，它們可以已經(jīng)是制劑，或者有制劑和用藥方式的說明書。所述的藥盒還可以包括如上文所述的其它藥劑，以及例如在腸胃外給藥時，載體可以在另一被消毒的容器中。也可以在使用前在無菌容器中加入液體載體來使用本發(fā)明的組合物，例如參見USP 4,956,355；UKP 2,240,472；EPO專利申請?zhí)?29,187；PCT專利申請?zhí)?1/04030，本文引用上述文件中有關(guān)的制備和化合物部分作為參考。另外，還可參閱Mortensen,S.A.，等，Int.J.Tiss.Reac.XII(3):155-162(1990)；Greenberg,S.，等，J.Clin.Pharm.30:596-608(1990)；Folkers,K.，等，Proc.Nat=l.Acad.Sci.87:8931-8934(1990)，本文引用上述文件中有關(guān)的制備和化合物部分作為參考。適合于口服和腸胃外給藥的制劑是優(yōu)選的，吸入的制劑是更優(yōu)選的。所有的方法都包括了將活性化合物引入與之相關(guān)的載體的步驟，所述的載體由一種或多種附加成分構(gòu)成。通常，制劑的制備是通過將活性化合物均勻和緊密地引入與之相關(guān)的液體載體、精細的固體載體、或在兩者之中，然后，如果需要，使產(chǎn)品成形為所需的制劑。
適合于口服的組合物可以是不連續(xù)的劑型，例如膠囊、扁囊劑、錠劑或片劑，每一劑含有預(yù)定量的活性化合物；又如粉劑和顆粒劑；在水或非水液體中的溶液或懸浮劑；如油包水或水包油乳劑。這些組合物可用藥學領(lǐng)域中任何適當?shù)姆椒ㄖ苽洌龇椒ò藢⒒钚曰衔锱c適當載體結(jié)合的步驟。通常，本發(fā)明的組合物的制備包括了將活性化合物與液體載體、精細的固體載體、或在兩者之中均勻和緊密地結(jié)合的步驟，然后，如果需要，使得到的混合物成形。例如，將含有活性化合物的粉或顆粒壓制或模壓成型可制得片劑，其中選擇地有一種或多種附加組分。壓制的片劑可以用適當?shù)臋C械壓制成形制備，其中化合物以自由流動的形式(free-lowing form)存在，例如與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑選擇性混合的粉劑或顆粒劑。模壓的片劑可以是把用惰性液體粘合劑濕潤的粉狀化合物用適當?shù)臋C械模壓成形制備?？诜盟幍慕M合物可選擇地包括在本領(lǐng)域已知的腸溶包衣，以防止組合物在胃中降解和使藥物在小腸中釋放。適合于口腔(舌下)用藥的組合物包括錠劑，其中活性化合物以加香料為基礎(chǔ)的，通常是蔗糖、阿拉伯膠或黃蓍膠；含有本發(fā)明化合物的藥片以惰性基質(zhì)為基，例如凝膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠。
適合于腸胃外給藥的組合物包括活性化合物的無菌水或非水注射溶液，優(yōu)選制成與接受者血液等滲。這些制劑可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和可使制劑與接受者血液等滲的溶質(zhì)。水或非水懸浮液可包括懸浮劑和增稠劑。組合物可放置于單位劑量或?qū)┝康娜萜髦?，例如密封的安瓿和小玻璃瓶中，并且可冷凍干燥貯存，在使用前只需要加入無菌液體載體如鹽水或水即可注射。即時注射用的溶液和懸浮液可由上文所述無菌粉末、顆?；蚱瑒┲苽?。
適合于皮膚局部應(yīng)用的組合物優(yōu)選采用下述形式乳膏、霜劑、洗劑、糊劑、膠體、噴霧劑、氣霧劑或油劑?？梢允褂玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類、經(jīng)皮增強劑和其中兩種或多種的結(jié)合。適合于經(jīng)皮給藥的本發(fā)明組合物可以是能與接受者的表皮密切接觸的不連續(xù)的斑貼，以延長使用時間。適合于經(jīng)皮給藥的本發(fā)明組合物也可以通過離子電滲釋放，具體地說是選擇性地經(jīng)過緩沖處理的活性化合物水溶液，例如參見Pharmaceutical Research 3:318(1986)。
在本發(fā)明的組合物中活性化合物存在量很寬，例如在組合物中亞葉酸，其鹽和它們的混合物的含量可以大約是組合物的0.001％，大約0.1％，大約1％，大約2％，大約5％至大約99.999％，大約98％，大約90％，大約40％，大約20％，大約10％，大約5％，優(yōu)選大約是組合物的1至99％，更優(yōu)選大約2至40％，和更優(yōu)選大約2％至大約10％。在添加或如果添加上文所討論的具有重疊活性的藥劑時，此量可以調(diào)整。
根據(jù)患者的年齡、體重和癥狀，活性化合物的劑量可以變化。治療可從小于本發(fā)明的第一種藥劑，葉酸或它的一種鹽的最佳劑量的小劑量開始，劑量可以增加，直到在所述的條件下達到最理想和/或最佳效果。一般來說，劑量是為大約1，大約5，大約20，大約50mg至大約100，大約200，大約500，大約1000mg/kg患者體重，優(yōu)選的劑量是大約5至500mg/kg體重，更優(yōu)選的劑量是大約10至200mg/kg體重，更為優(yōu)選的劑量是大約50至100mg/kg體重。更高或更低的劑量也是可以預(yù)計的，并且也在本專利權(quán)的范圍之內(nèi)。通常，活性藥劑優(yōu)選以能夠產(chǎn)生有益的效果而不會產(chǎn)生不適當?shù)膫陀泻Φ母弊饔玫臐舛认率褂茫⑶铱梢詥挝粍┝坑盟?，或在需要時，于一天中的適當?shù)臅r間以常規(guī)的多次劑量給藥。第二治療治療劑以本領(lǐng)域已知能夠產(chǎn)生預(yù)期效果的量用藥。在第二藥劑和原始藥劑如葉酸和其鹽具有重疊活性時它們可以本領(lǐng)域已知的量使用，其中的一種或兩種藥劑的量可以調(diào)整以得到理想的效果，而又不會超過應(yīng)該避免副作用的劑量范圍。因此，例如在組合物中加入止痛劑和抗炎劑時，它們可以本領(lǐng)域已知的應(yīng)用量加入，或以低于它們本身的使用量加入。
通常，本發(fā)明的組合物可以是各種系統(tǒng)和局部使用的制劑。本發(fā)明系統(tǒng)和局部使用的制劑選自口服、口腔內(nèi)、肺內(nèi)、直腸、真皮內(nèi)、局部、皮、腸胃外、腫瘤內(nèi)、顱內(nèi)、頰內(nèi)、舌下、鼻、肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、膜內(nèi)、可吸入、經(jīng)皮、關(guān)節(jié)內(nèi)、腔內(nèi)、可植入的、經(jīng)皮、離子電滲、眼內(nèi)、眼藥、陰道、關(guān)節(jié)內(nèi)、耳、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腺內(nèi)、器官內(nèi)、淋巴內(nèi)、可植入的、緩慢釋放的和腸溶包衣制劑。各種不同的這些制劑的制備和組合在本領(lǐng)域是已知的，在這里不需要詳細描述。本發(fā)明的活性化合物可在一天里一次或分幾次給藥。本申請公開的活性化合物可通過適當?shù)姆绞浇o患者的肺部給藥，但是優(yōu)選以形成包括有可吸入顆粒的氣霧劑的形式用藥，可吸入顆粒中含有本發(fā)明活性化合物，這些顆粒被患者所吸入，即吸入給藥?？晌氲念w粒可以是液體或固體。在本發(fā)明的實踐中，包括了活性化合物的顆粒應(yīng)該包括可吸入大小的顆粒即顆粒的大小足夠的小以便在吸入時能夠通過口和喉，并且進入支氣管和肺的肺泡。通常，可吸入的顆粒大小范圍是大約0.5至大約10微米，更特別地，其大小小于5微米。非可吸入的大小包括可貯存在喉部和可吞咽的氣霧劑，在氣霧劑中非可吸入的顆粒的質(zhì)量優(yōu)選是最小化的。對鼻內(nèi)給藥來說，優(yōu)選的顆粒大小范圍是10-500微米，以確保能停留在鼻腔內(nèi)。
適合于制備氣霧劑的本發(fā)明活性化合物的液體藥物組合物可通過將活性化合物和穩(wěn)定的載體例如無菌、無熱原的水相結(jié)合來制備。含有可吸入微粉化活性化合物的干顆粒的固體微粒子組合物可通過用研缽和杵研磨活性化合物和將微粉化的組合物過400目篩，以打碎和分離大的凝結(jié)塊來制備。含有活性化合物的固體顆粒組合物可選擇地含有有助于形成氣霧劑的分散劑。適當?shù)姆稚┦强梢匀魏芜m當?shù)谋壤c活性化合物混合的乳糖，所述的比例例如是1∶1重量比。
含有活性化合物的液體顆粒組合物可用任何適當?shù)姆椒ǎ鐕婌F器制備，參見USP 4,501,729。噴霧器通常是可以買到的設(shè)備，它可以把活性成分的溶液或懸浮液轉(zhuǎn)化成治療用氣霧劑，或者通過加速壓縮氣體，具體地是空氣或氧氣，使之通過狹窄的文丘里管的管口或通過超聲波震蕩處理。用于噴霧器的適當組合物由存在于液體載體中的活性成分組成，活性成分包括多達40％w/w的組合物，但是優(yōu)選小于20％w/w，典型的載體是水或用水稀釋的醇溶液，優(yōu)選例如加入氯化鈉制成與人的體液等滲的制劑。如果組合物沒有制成無菌的，則選擇性的添加劑包括例如羥基苯甲酸甲酯的防腐劑，抗氧化劑，芳香劑，揮發(fā)油，緩沖劑和表面活性劑。
含有活性化合物的固體顆粒的氣霧劑可類似地使用生產(chǎn)固體顆粒藥的煙霧發(fā)生器制備。給患者以固體顆粒給藥的煙霧發(fā)生器能夠產(chǎn)生如上所述的可吸入顆粒，并可產(chǎn)生含有預(yù)定藥物劑量的、適合于人體給藥速度的一定體積的氣霧劑。煙霧發(fā)生器的實例包括可計量的吸入器和吹入器。
第二藥劑可與活性化合物按照常規(guī)方式一起給藥以預(yù)防和治療情感障礙疾病，優(yōu)選在如上所述的同一組合物中使用。這里詞語“常規(guī)給藥(concurrent administration)”是指亞葉酸或其鹽和第二藥劑(一種或多種)以下述之一的方式給藥(a)同時給藥，優(yōu)選把兩者和常規(guī)藥用載體一起制劑，或(b)在一個療程中兩者在不同的時間給藥。在后一種情況下，兩種化合物多次給藥使它們的有效半衰期互補，從而以一化合物峰值的增加抵消另一化合物峰值的減少，以一化合物活性的增加平衡另一化合物活性的減少，就如同另一用藥療程?；钚曰衔锟梢允?，或者可以不是一次給藥，以使患者的腺苷水平足以能恢復到以前的水平。如果本發(fā)明的組合物或制劑一次用藥足以能補充腺苷水平(如果同一患者以前的水平降低)，將亞葉酸，其鹽或它們的混合物以及第二藥劑以足以能提高腺苷水平，使其達到預(yù)期水平的有效量給藥。然后，不管第二藥劑和活性化合物具有重疊的活性，還是具有不同的活性，都可減少上述兩種或多種藥劑的劑量，以保持腺苷水平，為了減少復發(fā)的危險，第二藥劑的劑量可隨活性化合物劑量的減少而減少。如果活性化合物一次用藥就足以補充腺苷水平，在達到此水平之后，是否繼續(xù)治療取決于在有或沒有繼續(xù)治療的情況下腺苷水平是不是能夠維持。而且，第二藥劑的劑量是否減少取決于患者是否需要繼續(xù)治療或病情是否穩(wěn)定。如果醫(yī)生認為需要避免復發(fā)，即腺苷水平降低，甚至缺失，和/或需要接受第二藥劑的繼續(xù)治療，則治療應(yīng)在嚴密的監(jiān)控下繼續(xù)進行。
上文所述附加的藥劑可以其本身給藥，或以藥用鹽的形式給藥。在用作藥物時，這些藥物的鹽應(yīng)該是藥理或生理上可接受的鹽，但是非藥用鹽可用來制備游離的活性化合物或其藥用鹽，這些都不能排除在本發(fā)明的保護范圍之外。這些藥理和生理上可接受的鹽包括，但不限于由下述酸制備的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘磺酸和苯磺酸等。
藥用鹽也可以制備成羧酸基團的堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀或鈣的鹽。本發(fā)明的藥用制劑可以是獸用的，也可以是人用的，除活性化合物和一種或多種附加藥劑以外，還可含有一種或多種藥用載體，并且可選擇地含有任何適合于特定疾病和癥狀的其它治療成分。載體必須是藥用載體，就是與制劑的其它成分可相容，并且不會對接受者有過分的不利作用。
發(fā)明適合于口服的制劑可以是不連續(xù)的單位，如膠囊、扁囊劑、片劑和錠劑，各含有預(yù)定量的粉末或顆粒的預(yù)定藥物；或在水性或非水液體中的懸浮液，如糖漿，酏劑、乳劑或飲劑。
片劑是選擇性地與一種或多種附加成分或模壓成型制備的。壓制的片劑可以用適當?shù)臋C械壓制成形制備，其中化合物以自由流動的形式如粉末和顆粒，選擇性的與粘合劑、崩解劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合。含有粉末狀活性化合物和適當載體的混合物的模壓片劑可以用適當?shù)臋C械模壓成形制備。
糖漿可以通過在濃縮的糖水溶液中加入活性化合物來制備，所述的糖例如是蔗糖，其中可以加入其它附加成分。這些附加成分可包括芳香劑、適當?shù)姆栏瘎?、延遲糖結(jié)晶的試劑、和增加其它成分溶解度的試劑如多元醇，例如甘油或山梨糖醇。
適合于腸胃外用藥的制劑通常包括活性化合物的無菌水制劑，優(yōu)選與接受者的血液是等滲的。
鼻的噴霧制劑包括活性化合物的純凈水溶液，其中含有防腐劑和等滲劑。優(yōu)選把這些制劑調(diào)節(jié)至pH，以及調(diào)節(jié)至和鼻粘膜相容的等滲狀態(tài)。
直腸或陰道用制劑可以是含有適當載體如可可脂或氫化脂肪或氫化脂肪酸的栓劑。
眼內(nèi)用藥可按與制備鼻噴霧劑類似的方法制備，只是其pH和等滲因素調(diào)節(jié)得和眼睛一致。如本領(lǐng)域已知，耳用制劑一般在粘稠載體如油和類似物中制劑，這樣就很容易滴入耳朵，但有不會溢出。
局部制劑含有溶解或懸浮于一種或多種介質(zhì)入礦物油、石油醚、多羥基醇或其他常用局部藥用制劑的基質(zhì)。加入如下文所述的附加成分是理想的。
除了上述成分外，本發(fā)明的制劑還可以包括一種或多種選自下述的附加成分稀釋劑、緩沖劑、表面活性劑、推進劑、芳香劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。本領(lǐng)域已知的其他成分也可以使用。
本發(fā)明的藥劑可以和其他治療方法，其它化學品結(jié)合使用，或不結(jié)合使用，這包括心理療法，其作用取決于機制的特殊治療，因此而提供了治療情感障礙發(fā)病多層次的治療方法。因此，本發(fā)明的藥劑可單獨使用，與載體一起使用，與其它治療方法或藥劑一起使用，以食物添加劑或以其它適合于人類消耗的組合物的形式使用。因此，本發(fā)明提供了可食用的情緒調(diào)節(jié)產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括食物或其成分；以及情緒調(diào)節(jié)有效量的第一藥劑。這些藥劑中的每一種可以單獨使用，或與一種或多種本文所述的第二藥劑結(jié)合使用，或進一步與食物或自用的食物補充劑結(jié)合使用。本發(fā)明的藥劑也可以藥盒的形式提供，在分割的容器中含有其它藥劑。它們包括，但不限于第二藥劑、維生素補充劑、礦物質(zhì)添加劑、其它營養(yǎng)添加劑、緩沖劑、鹽、芳香化合物、稀釋劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑和抗氧化劑，這些是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟悉的，在組合物中的加入量也是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟悉的。本發(fā)明組合物或產(chǎn)品也可含有粘合劑如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠，賦形劑如磷酸二鈣，抗凝聚劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻朊酸和其類似物，潤滑劑如硬脂酸鎂，甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精，芳香劑如薄荷、橘子、冬青油或櫻桃調(diào)味劑，以及其它已知的人造的或天然的芳香化合物。持續(xù)釋放的劑型或制劑也在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)，并可進一步含有本領(lǐng)域已知的組分。
本申請還包括了包衣組合物和不同的改進劑型形式，如紫膠、明膠、糖衣等包衣形式。加入此產(chǎn)品的任何材料都應(yīng)該是藥學上可接受的，并且在其使用量應(yīng)該是基本無毒的?？梢约尤胫苿┑钠渌x形劑如在可吸收的片劑、藥片、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿和薄脆餅等之中所使用的，并且所述產(chǎn)品可制成這些形式。本發(fā)明的藥劑可以是可食用產(chǎn)品的形式，其中的含量大約是產(chǎn)品的0.001-99.99wt％，優(yōu)選大約0.1-20.0wt％。但在可食用產(chǎn)品中也可有其它數(shù)量的藥劑。在藥物組合物和可食用產(chǎn)品中藥劑的數(shù)量是可以變化的，和/或根據(jù)患者癥狀的嚴重程度、一般健康狀況和營養(yǎng)狀況，以及是否有其它情緒調(diào)節(jié)藥物同時用藥的情況來增加或減少用藥的頻率。
本發(fā)明適用于作為情緒控制產(chǎn)品的食品是牛奶、果汁、谷類、口香糖、軟煎餅、糖果、肉、蔬菜和水果，混合的或衣其它方式作為嬰兒食品如餅干等。但本發(fā)明的藥劑也可在制備食用產(chǎn)品或在飯桌上加入沙拉、肉、魚和家禽菜肴，以及加入甜點心。
本發(fā)明的藥劑也可以作成情緒調(diào)節(jié)藥盒，其中有情緒調(diào)節(jié)劑，心臟、腦、肺和血管組織保護劑，消炎劑，安眠藥，麻醉劑和心臟功能測試組合物，其中含有第一藥劑和選擇性含有其它治療劑、載體和食品組分；以及在制備食品時將本發(fā)明組合物與其它組分混合的藥盒的使用說明書。此藥盒也可以一起提供烘烤或烹調(diào)的組分，這些是特定的食譜如餅、布丁、餅干、調(diào)味品、飲料等之中所需要的。在一特別優(yōu)選的實施方案中，藥盒的各個組分分別封裝在不同的容器中，并且有一個或多個配制特殊食品的食譜。此藥盒可用于有情緒障礙的患者或有此危險的患者的治療性處理，所述的情緒障礙與腺苷與水平有關(guān)。在食品中還可以加入其它組分，這包括維生素補充劑、礦物質(zhì)添加劑、其它營養(yǎng)添加劑、鹽、緩沖劑、芳香化合物、稀釋劑、增稠劑、乳化劑、表面活性劑、防腐劑和抗氧化劑，這些是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟悉的。在本發(fā)明的實施方案中所包括的上述組合物還進一步含有不同數(shù)量的其它組分，例如食品。適當?shù)氖撬械氖澄?，包括牛奶和牛奶添加劑。本發(fā)明的組合物和可食用產(chǎn)品還可進行改進，衣包括各種數(shù)量的水和適合于患者臨床需要的各種成分。
本發(fā)明組合物可與飲料(液體)或自用食物混合。組合物中也可以加入有效量的情緒控制劑，心臟、腦、肺和血管組織保護劑，止痛劑、消炎劑，安眠藥，睡眠誘導劑、麻醉劑等，而且可以制備成大藥包或單位劑量形式。特別適合于旅行使用的實施方案中，組合物是口香糖或糖果(硬或軟)的形式，或是在飲用前加入飲料的粉末的形式。
由于組合物的組分對人體是內(nèi)源性的，因此在治療上述各類癥狀時本發(fā)明的藥劑還顯示出其它的優(yōu)點。因此，本發(fā)明的藥劑對所治療的患者不太可能引發(fā)毒性、免疫和過敏反應(yīng)。因為這些藥劑是對人體無害，本發(fā)明藥劑還可以在無熟練的醫(yī)務(wù)人員在場的情況下使用，例如將其加入食物等，因此可在便利店中作為非處方藥出售，或在雜物店中作為食品補充劑出售。這對于需要治療的旅行者或藥品服務(wù)設(shè)施短缺的不發(fā)達國家的人們有特別的意義。
上文對本發(fā)明做了一般性的描述，參考某些特定的實施例可更好的理解本發(fā)明，本文給出的實施例只是為了說明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明或某個實施方案的范圍，除非另有說明。
本發(fā)明現(xiàn)已全部敘述完畢，在不背離本發(fā)明的精神和所確定范圍的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯然可以對此做出許多改變和改進。
權(quán)利要求
1．藥物組合物，該組合物含有調(diào)節(jié)情緒、飲食或攻擊性行為，誘導安靜睡眠、意識喪失和感覺缺失，心臟和血管保護，解熱、消炎或止痛有效量的第一藥劑，所述第一藥劑選自亞葉酸、其生理上可接受的鹽和其混合物，以及可藥用或獸用的載體。
2．權(quán)利要求1的組合物，該組合物還進一步含有選自下述藥劑的第二藥劑止痛劑、抗經(jīng)前期綜合癥(PMS)藥物、抗絕經(jīng)的藥物、抗衰老劑、抗焦慮劑、情緒控制劑、抗抑郁劑、抗雙極情緒障礙藥劑、抗精神分裂癥藥劑、抗癌劑、攻擊行為控制劑、抗注意力低下疾病藥物、抗譫妄藥物、抗強迫觀念與行為疾病(COD)的藥物、抗癲癇藥、生物堿類、血壓控制劑、激素、抗感染劑、肌肉松弛劑、類固醇、安眠藥、抗局部缺血藥劑、抗心律失常藥、避孕劑、維生素、礦物質(zhì)、鎮(zhèn)靜劑、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑、創(chuàng)傷治療劑、抗血管生成素藥劑、細胞因子、生長因子、抗轉(zhuǎn)移劑、抗酸劑、抗組胺劑、抗菌劑、抗病毒劑、防毒氣劑、食欲抑制劑、抗消耗性疾病藥、抗貪食癥藥物、抗神經(jīng)性厭食癥藥物、腦傷藥、心臟病發(fā)作藥物、腺苷、腺苷釋放劑和腺苷受體刺激劑、日光防護劑、潤滑藥、降低皮膚溫度的產(chǎn)品、放射性磷光或熒光對照診斷和成象劑、性欲調(diào)節(jié)劑、膽酸、緩瀉劑、抗腹瀉劑、皮膚更新劑、生發(fā)劑。
3．權(quán)利要求1的組合物，其中的載體選自固體或液體載體。
4．權(quán)利要求1的組合物，所述組合物是冷干或冷凍干燥的。
5．權(quán)利要求1的組合物，該組合物進一步含有選自下述的試劑抗氧化劑，調(diào)味劑，揮發(fā)油，緩沖劑，分散劑，防腐劑或選自表面活化蛋白A、表面活化蛋白B、表面活化蛋白C、表面活化蛋白D和表面活化蛋白E和其活性片段的活性劑，非二棕櫚酰基的二飽和的磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰絲氨酸，磷脂酸，泛醌，溶血磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂酰膽堿，棕櫚?；?溶血磷脂酰膽堿，脫氫表雄酮，多萜醇，硫苷脂酸、3-磷酸甘油酯，二羥丙酮磷酸，甘油，甘油基-3-磷酸膽堿，二羥基丙酮，棕櫚酸鹽，胞苷二磷酸酯(CDP)二酰甘油，CDP膽堿，膽堿，膽堿磷酸酯，作為表面活性劑的人造薄層體載體，ω-3-脂肪酸，多烯酸，多烯酸，卵磷脂，棕櫚酸，非離子型環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，聚環(huán)氧丙烷，聚環(huán)氧乙烷，帶有葡聚糖和/或烷?；鶄?cè)鏈的聚乙烯胺，Brij35,TritonX-100、ALEC,Exosurf,Survan和阿托喹酮。
6．藥物制劑，該制劑含有權(quán)利要求3的組合物，該制劑是選自下述的系統(tǒng)和局部給藥使用的制劑口服、口腔內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸、子宮內(nèi)、真皮內(nèi)、局部、皮膚、腸胃外、腫瘤內(nèi)、顱內(nèi)、頰內(nèi)、舌下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、血管內(nèi)、鞘內(nèi)、吸入、經(jīng)皮、關(guān)節(jié)內(nèi)、體腔內(nèi)、植入體、經(jīng)皮、離子電滲療法、眼內(nèi)、眼、陰道、關(guān)節(jié)內(nèi)、耳的、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腺內(nèi)、器官內(nèi)、淋巴內(nèi)、植入體、緩慢或持續(xù)釋放的以及腸溶包衣制劑。
7．權(quán)利要求6的藥物制劑，其中口服制劑選自膠囊、扁囊劑、錠劑、片劑、粉劑、顆粒劑、溶液、懸浮液或乳劑。
8．權(quán)利要求7的口服制劑，其中的溶液和懸浮液選自水或非水溶液和懸浮液，乳劑選自油包水或水包油乳劑。
9．權(quán)利要求7的口服制劑，其中口腔和舌下用藥制劑選自錠劑和糖錠，其中的錠劑還進一步含有選自蔗糖、阿拉伯膠和黃蓍膠的調(diào)味劑，糖錠還含有選自凝膠、甘油、蔗糖和阿拉伯膠的惰性基質(zhì)。
10．權(quán)利要求7的口服制劑，其中進一步包括腸溶包衣。
11．權(quán)利要求6的藥物制劑，其中腸胃外給藥的制劑選自注射用溶液和懸浮液，其中進一步含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和可使制劑與可能接受者的血液等滲的溶液或懸浮液。
12．權(quán)利要求11的腸胃外給藥制劑，其中的溶液和懸浮液選自無菌的水或非水注射溶液懸浮液，其中還進一步含有懸浮劑和增稠劑。
13．無菌安瓿和小玻璃瓶，其中含有權(quán)利要求11的腸胃外給藥的制劑。
14．權(quán)利要求6的藥物制劑，所述制劑是單一劑量形式或多劑量形式。
15．權(quán)利要求6的藥物制劑，所述制劑是大藥包的形式。
16．權(quán)利要求6的藥物制劑，所述制劑是冷干或冷凍干燥的。
17．權(quán)利要求6的藥物制劑，其中局部制劑選自乳膏、霜劑、洗劑、糊劑、膠體、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
18．權(quán)利要求17的局部藥物制劑，所述制劑進一步含有選自下述的載體凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類、經(jīng)皮轉(zhuǎn)移增強劑。
19．權(quán)利要求6的制劑，所述制劑是經(jīng)皮的制劑。
20．權(quán)利要求19的經(jīng)皮的制劑，該制劑是第一藥劑的溶液或懸浮液形式，其中還進一步含有緩沖劑，以及一種或多種第二藥劑。
21．經(jīng)皮的給藥裝置，其中含有權(quán)利要求19的制劑。
22．權(quán)利要求21的給藥裝置，該裝置是斑貼。
23．權(quán)利要求6的藥物制劑，所述的制劑是可吸入制劑。
24．權(quán)利要求23的可吸入制劑，其中氣霧劑含有液體或固體顆粒狀的藥劑，并進一步含有選自下述防腐劑、抗氧化劑、調(diào)味劑、揮發(fā)油、緩沖劑、分散劑的試劑。
25．權(quán)利要求6的藥物制劑，所述的制劑含有可呼吸或可吸入顆粒。
26．權(quán)利要求25的藥物制劑，所述的制劑是氣霧劑。
27．權(quán)利要求6的藥物制劑，其中的載體包括疏水載體。
28．權(quán)利要求27的藥物制劑，所述制劑是膠囊。
29．權(quán)利要求6的藥物制劑，所述制劑是栓劑。
30．權(quán)利要求6的藥物制劑，所述制劑是植入體。
31．權(quán)利要求6的藥物制劑，所述制劑是緩慢或持續(xù)釋放的制劑。
32．權(quán)利要求6的藥物制劑，所述制劑是眼科用制劑。
33．權(quán)利要求6的藥物制劑，所述制劑是耳用制劑。
34．權(quán)利要求6的藥物制劑，所述的陰道用制劑選自乳膏、膠體、栓劑和植入體。
35．權(quán)利要求2的藥物組合物，該組合物含有第一藥劑，選自止痛劑、消炎劑、肌肉松弛劑、睡眠誘導劑、抗焦慮劑、利尿劑、其它情緒調(diào)節(jié)劑、維生素、礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)、激素類藥物的第二藥劑，以及生理上可接受的載體。
36．權(quán)利要求35的藥物組合物，其中的第二藥劑包括一種或多種不同于第一藥劑的情緒調(diào)節(jié)劑。
37．權(quán)利要求35的藥物組合物，其中的第二藥劑包括一種或多種利尿劑。
38．權(quán)利要求35的藥物組合物，其中的第二藥劑包括維生素和礦物質(zhì)。
39．權(quán)利要求35的藥物組合物，其中的第二藥劑包括一種或多種抗焦慮劑。
40．權(quán)利要求35的藥物組合物，其中的第二藥劑包括一種或多種止痛劑和/或消炎劑。
41．權(quán)利要求35的藥物組合物，其中的第二藥劑包括一種或多種激素類藥物。
42．權(quán)利要求35的藥物組合物，該組合物含有第一藥劑，具有雌激素和黃體酮活性的激素、利尿劑和止痛劑或消炎劑。
43．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中食品形式的組合物還含有其它可食用成分。
44．權(quán)利要求43的藥物組合物，其中的食品選自牛奶、果汁、谷類、能量棒、口香糖、糕點、糖果、軟煎餅、飲料、餅干、生面團、沙拉醬、蔬菜、肉、魚和水果。
45．權(quán)利要求6的藥物組合物，該組合物是采用離子電滲療法經(jīng)皮給藥裝置使用的離子電滲療法經(jīng)皮制劑形式，其中的載體選自水和醇溶液，油溶液，懸浮液，和水包油和油包水乳液，以及該制劑還含有經(jīng)皮轉(zhuǎn)移促進劑。
46．可植入的膠囊或軟片，其中含有權(quán)利要求45的經(jīng)皮制劑。
47．藥盒，其中在分開的容器中含有離子電滲療法經(jīng)皮給藥裝置；權(quán)利要求6的制劑；和加入載體及使用說明書。
48．權(quán)利要求4的藥物組合物，其中的載體包括選自脂質(zhì)體囊泡和顆粒的疏水載體。
49．權(quán)利要求48的藥物組合物，其中的體囊泡包括脂質(zhì)體，和其中的顆粒包括微晶。
50．權(quán)利要求49的藥物組合物，其中的脂質(zhì)體含有第一藥劑，并選擇性的含有一種或多種第二藥劑。
51．權(quán)利要求50的藥物組合物，其中的囊泡含有N-(1-[2,3-二油酰氧基])-N,N,N-三甲基甲基硫酸銨。
52．藥盒，其中在不連續(xù)的容器中含有權(quán)利要求1的第一藥劑；給藥裝置；和添加藥用或獸用可接受載體及用藥說明書；和選擇地含有選自表面活化蛋白A、表面活化蛋白B、表面活化蛋白C、表面活化蛋白D和表面活化蛋白E和其活性片段的活性劑，非二棕櫚?；亩柡偷牧字Ｄ憠A，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰絲氨酸，磷酸，泛醌，溶血磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂酰膽堿，棕櫚?；?溶血磷脂酰膽堿，脫氫表雄酮，多萜醇，磷酸、3-磷酸甘油酯，二羥丙酮磷酸，甘油，甘油基-3-磷酸膽堿，二羥基丙酮，棕櫚酸鹽，胞苷二磷酸酯(CDP)二酰甘油，CDP膽堿，膽堿，膽堿磷酸酯，作為表面活性劑的人造薄層體載體，ω-3-脂肪酸，多烯酸，多烯酸，卵磷脂，棕櫚酸，非離子型環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，聚環(huán)氧丙烷，聚環(huán)氧乙烷，帶有葡聚糖和/或烷酰基側(cè)鏈的聚乙烯胺，Brij 35,Triton X-100、ALEC,Exosurf,Survan和阿托喹酮。
53．權(quán)利要求52的藥盒，其中的組合物含有可吸入或可呼吸的制劑，和包括吸入器在內(nèi)的給藥裝置，該吸入器可以單個預(yù)定劑量將制劑給藥。
54．權(quán)利要求53的藥盒，其中吸入器包括噴霧器或吹入器，以及進一步包括裝有固體顆粒組合物的可修補或可打開的膠囊或藥筒。
55．權(quán)利要求52的藥盒，其中的給藥裝置包括壓力吸入器，以及包括下述制劑在水或非水液體中的懸浮液或溶液，或者是水包油或油包水的乳劑。
56．調(diào)節(jié)患者的情緒、心臟、腎或腦功能，疼痛，炎癥，睡眠，食欲或意識的方法，該方法包括在患者需要治療的時候給患者施用權(quán)利要求1的藥物組合物，這包括對患者的情緒、心臟、睡眠、腎、腦、食欲、意識、疼痛或炎癥調(diào)節(jié)有效量，或?qū)π呐K功能評價有效量的第一藥劑。
57．權(quán)利要求56的方法，其中第一藥劑的施用量是大約1至大約1000mg/kg體重。
58．權(quán)利要求57的方法，其中所述藥劑的施用量是大約5至大約500mg/kg體重。
59．權(quán)利要求56的方法，該方法還進一步包括給患者施用選自下述的第二藥劑止痛劑、抗經(jīng)前期綜合癥藥物、抗絕經(jīng)的藥物、抗衰老劑、抗焦慮劑、情緒控制劑、抗抑郁劑、抗雙極情緒障礙藥劑、抗精神分裂癥藥劑、抗癌劑、生物堿類、血壓控制劑、激素類藥劑、抗感染劑、肌肉松弛劑、類固醇、安眠藥、抗局部缺血藥劑、抗心律失常藥、避孕劑、維生素、礦物質(zhì)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、食欲抑制劑、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑、創(chuàng)傷治療劑、抗血管生成素藥劑、細胞因子、生長因子、抗轉(zhuǎn)移劑、抗酸劑、抗組胺劑、抗菌劑、抗病毒劑、防毒氣劑、食欲抑制劑、抗消耗性疾病藥、抗貪食癥藥物、抗神經(jīng)性厭食癥藥物、腦傷藥、心臟病藥物、腺苷、腺苷釋放劑和腺苷代謝抑制劑、日光防護劑、潤滑藥、降低皮膚溫度的產(chǎn)品、放射性磷光或熒光對照診斷和成象劑、性欲調(diào)節(jié)劑、膽酸、緩瀉劑、抗腹瀉劑、皮膚更新劑、生發(fā)劑。
60．權(quán)利要求59的方法，其中的第二藥劑包括其它情緒調(diào)節(jié)劑。
61．權(quán)利要求59的方法，其中的第二藥劑包括肌肉松弛劑和/或睡眠誘導劑。
62．權(quán)利要求56的方法，其中的組合物是系統(tǒng)給藥或局部給藥。
63．權(quán)利要求62的方法，其中的組合物是口服、吸入、局部、腸胃外或經(jīng)皮給藥。
64．權(quán)利要求63的方法，其中組合物是以下述方式給藥頰、舌下、經(jīng)皮、眼內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸、子宮內(nèi)、皮內(nèi)、局部、經(jīng)皮、腸胃外、腫瘤內(nèi)、顱內(nèi)、頰、鼻、血管內(nèi)、鞘內(nèi)、吸入、經(jīng)皮、體腔內(nèi)、植入體、經(jīng)皮、離子電滲療法、眼內(nèi)、眼、陰道、耳的、腺內(nèi)、器官內(nèi)、淋巴內(nèi)、植入體。
65．權(quán)利要求64的方法，其中的組合物以選自下述的制劑形式口服膠囊、扁囊劑、錠劑、片劑、粉劑、顆粒劑、溶液、懸浮液或乳劑。
66．權(quán)利要求65的方法，其中的口服制劑進一步包括腸溶包衣。
67．權(quán)利要求63的方法，其中的組合物以口腔和舌下制劑給藥，所述的制劑選自錠劑和糖錠，其中的錠劑還進一步含有選自蔗糖、阿拉伯膠和黃蓍膠的調(diào)味劑，其中的糖錠還含有選自凝膠、甘油、蔗糖和阿拉伯膠的惰性基質(zhì)。
68．權(quán)利要求63的方法，其中的組合物以腸胃外制劑給藥，所述制劑選自注射用溶液和懸浮液，其中進一步含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和/或可使溶液和懸浮液與可能接受者的血液等滲的溶質(zhì)。
69．權(quán)利要求68的方法，其中的制劑是冷干或冷凍干燥的；并且該方法還包括在使用前加入選自鹽水或水的無菌液體載體。
70．權(quán)利要求63的方法，其中的組合物以局部使用的制劑形式給藥，所述的制劑選自乳膏、霜劑、洗劑、糊劑、膠體、噴霧劑、氣霧劑或油劑；其中還可包括選自凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類和經(jīng)皮增強劑的載體。
71．權(quán)利要求63的方法，其中作為經(jīng)皮制劑給藥的組合物是斑貼的形式。
72．權(quán)利要求63的方法，其中的組合物以離子電滲療法的制劑給藥，該制劑包括所述藥劑的溶液或懸浮液，以及選擇地含有緩沖劑和第二藥劑。
73．權(quán)利要求63的方法，其中的組合物以吸入制劑的形式給藥。
74．權(quán)利要求73的方法，其中的吸入制劑是氣霧劑，所述的氣霧劑含有藥劑的液體或固體顆粒，并進一步含有選自防腐劑、抗氧化劑、調(diào)味劑、揮發(fā)油、緩沖劑、分散劑和表面活性劑的試劑。
75．權(quán)利要求63的方法，其中的組合物通過陰道或直腸給藥。
76．權(quán)利要求63的方法，其中的組合物通過眼或耳給藥。
77．權(quán)利要求63的方法，其中的組合物通過關(guān)節(jié)內(nèi)給藥。
78．權(quán)利要求56的方法，其中的組合物進一步包括選自下述的試劑生理上可接受的載體、防腐劑、抗氧化劑、調(diào)味劑、揮發(fā)油、緩沖劑、分散劑和表面活性劑劑。
79．權(quán)利要求56的方法，其中的患者是動物。
80．權(quán)利要求79的方法，其中的患者是人。
81．權(quán)利要求56的方法，其中情緒疾病與下述疾病或癥狀有關(guān)癌癥、創(chuàng)傷、疼痛、手術(shù)、病毒感染、細菌感染、充血、炎癥、自動免疫疾病、絕經(jīng)期、無法睡眠、長期臥床、手術(shù)、貪食、神經(jīng)性厭食、消耗性疾病和基因遺傳。
82．治療情緒疾病的方法，該方法包括權(quán)利要求56的方法，其中的第一藥劑以情緒疾病調(diào)節(jié)量給藥。
83．權(quán)利要求82的方法，其中的患者是傾向于，或者已有抑郁癥、精神分裂癥、過度的攻擊性、注意力低下疾病、妄想癥、強迫觀念與行為疾病或譫妄癥。
84．權(quán)利要求82的方法，其中的患者經(jīng)歷的手術(shù)或創(chuàng)傷性身體損傷，或患有慢性疼痛或癌癥。
85．權(quán)利要求82的方法，其中第一藥劑的施用量是大約1至大約1000mg/kg體重。
86．權(quán)利要求85的方法，其中所述藥劑的施用量是大約5至大約500mg/kg體重。
87．權(quán)利要求82的方法，該方法還進一步包括施用選自下述的第二藥劑止痛劑、抗經(jīng)前期綜合癥藥物、抗絕經(jīng)的藥物、抗衰老劑、抗焦慮劑、情緒控制劑、抗抑郁劑、抗雙極情緒障礙藥劑、抗精神分裂癥藥劑、抗注意力低下疾病藥物、抗癌劑、生物堿類、血壓控制劑、激素類藥劑、抗感染劑、肌肉松弛劑、類固醇、安眠藥、抗局部缺血藥劑、抗心律失常藥、避孕劑、維生素、礦物質(zhì)、鎮(zhèn)靜劑、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑、創(chuàng)傷治療劑、激素類藥物、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗強迫觀念與行為疾病藥物、攻擊水平下降藥物、抗血管生成素藥劑、細胞因子、生長因子、抗轉(zhuǎn)移劑、抗酸劑、抗組胺劑、抗菌劑、抗病毒劑、防毒氣劑、食欲抑制劑和激動劑、抗消耗性疾病藥、抗貪食癥藥物、抗神經(jīng)性厭食癥藥物、腦傷藥、心臟病發(fā)作藥物、腺苷、腺苷釋放劑和腺苷受體激動劑、日光防護劑、潤滑藥、降低皮膚溫度的產(chǎn)品、放射性磷光或熒光對照診斷和成象劑、性欲調(diào)節(jié)劑、膽酸、緩瀉劑、抗腹瀉劑、皮膚更新劑、生發(fā)劑。
88．權(quán)利要求87的方法，其中的組合物含有第一藥劑，有雌激素和黃體酮活性的激素、利尿劑、止痛劑或消炎劑。
89．食用產(chǎn)品，其中含有食品和情緒調(diào)節(jié)有效量的權(quán)利要求1的第一藥劑。
90．權(quán)利要求89的食用產(chǎn)品，其中還含有選自下述的第二藥劑止痛劑、抗經(jīng)前期綜合癥藥物、抗絕經(jīng)的藥物、抗衰老劑、抗焦慮劑、情緒控制劑、抗抑郁劑、抗雙極情緒障礙藥劑、抗精神分裂癥藥劑、抗癌劑、攻擊性的控制劑、抗注意力低下疾病藥物、抗譫妄癥藥物、抗強迫觀念與行為疾病藥物、抗攻擊性疾病藥物、抗癲癇藥、生物堿類、血壓控制劑、激素類藥劑、抗感染劑、肌肉松弛劑、類固醇、安眠藥、抗局部缺血藥劑、抗心律失常藥、避孕劑、維生素、激素類藥物、礦物質(zhì)、鎮(zhèn)靜劑、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑、創(chuàng)傷治療劑、抗血管生成素藥劑、細胞因子、生長因子、抗轉(zhuǎn)移劑、抗酸劑、抗組胺劑、抗菌劑、抗病毒劑、防毒氣劑、食欲抑制劑、抗消耗性疾病藥、抗貪食癥藥物、抗神經(jīng)性厭食癥藥物、腦傷藥、心臟病發(fā)作藥物、腺苷、腺苷釋放劑和腺苷受體激動劑、日光防護劑、潤滑藥、降低皮膚溫度的產(chǎn)品、放射性磷光或熒光對照診斷和成象劑、性欲調(diào)節(jié)劑、膽酸、緩瀉劑、抗腹瀉劑、皮膚更新劑、生發(fā)劑。
91．權(quán)利要求89的產(chǎn)品，其中第一藥劑的存在量為0.01-99.9重量％。
92．權(quán)利要求89的產(chǎn)品，其中的食品含有選自下述的二級產(chǎn)品牛奶、果汁、谷類、能量棒、糖果、口香糖、糕點、糖果、餅干、蔬菜、肉和水果。
93．權(quán)利要求89的產(chǎn)品，其中的食品選自兒童食品、牛奶、嬰兒食品、糕點和餅干。
94．治療和診斷用藥盒，該藥盒在分開的容器中裝有食物組分，權(quán)利要求1的第一藥劑；以及制備所述食物的說明和使用該藥盒的說明。
全文摘要
本發(fā)明公開了組合物和制劑,其中含有腦、心臟、肺和/或血管系統(tǒng)保護量的第一藥劑如亞葉酸,其藥用鹽或其混合物,以及載體,其中還選擇地含有第二藥劑,例如止痛劑,心臟病藥物,抗感染劑,安眠藥,肌肉松弛劑,解熱劑,抗心臟纖維性顫動劑,腦、心臟、肺和血管藥物、抗焦慮劑、情緒調(diào)節(jié)劑等。所述的產(chǎn)品適合用于治療早期情緒疾病,絕經(jīng)期癥和后遺癥,疼痛,炎癥,失眠,無休息睡眠,創(chuàng)傷,手術(shù),燒傷,可產(chǎn)生這些癥狀的條件和疾病,缺血,磺胺甲氧嗪室性心動過速(SVT),心臟疾病,和心力衰竭,急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS),COPS,過敏性鼻炎和其它疾病,減少心臟病發(fā)病的次數(shù)和嚴重的程度,以及緩解其它與心臟有關(guān)的疾病,并且,一般來說,可用于評價心臟功能。用本發(fā)明的制劑還可制造食品。
文檔編號A61K31/519GK1311665SQ99809298
公開日2001年9月5日 申請日期1999年8月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月3日
發(fā)明者喬納森·W·尼斯 申請人:新生制藥公司