專利名稱：法舒地爾鹽酸鹽緩釋口服制劑的制作方法
背景技術(shù)：
通過(guò)使用本發(fā)明的緩釋口服制劑，可以安全地控制法舒地爾鹽酸鹽從制劑中的釋放，以便可從制劑中長(zhǎng)時(shí)間地連續(xù)釋放所需量的法舒地爾鹽酸鹽，并且使法舒地爾鹽酸鹽的作用持續(xù)相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間。因此，減少了制劑施用的次數(shù)，從而可以減輕服用該制劑的患者的負(fù)擔(dān)并且可以改進(jìn)制劑施用的適應(yīng)性。結(jié)果，可以使法舒地爾鹽酸鹽的治療效果變得可靠。因此，本發(fā)明的緩釋口服制劑是極其有用的。
法舒地爾鹽酸鹽常規(guī)上已知有兩種不同類型的晶體，即不含結(jié)晶水的晶體(以下稱作＂無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽＂)和含結(jié)晶水的晶體(以下稱作＂法舒地爾鹽酸鹽水合物＂)(參見(jiàn)國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/02260(相應(yīng)于EP 0 870 767 A1))。
例如，由于優(yōu)異的血管舒張活性，法舒地爾鹽酸鹽可以用作治療局部缺血疾病(特別是心絞痛)的藥物。對(duì)含有法舒地爾鹽酸鹽作為活性成分的制劑而言，用作治療局部缺血疾病的藥物，口服制劑可以由患者自己在家里服用，而非腸道制劑必須要由醫(yī)生在醫(yī)院施用。因此，口服制劑可以大大減少患局部缺血疾病的患者必需在醫(yī)院進(jìn)行照料治療疾病的負(fù)擔(dān)。
出于上述觀點(diǎn)，本發(fā)明者嘗試開(kāi)發(fā)了一種含有法舒地爾鹽酸鹽作為活性成分的口服制劑，其可用作治療局部缺血疾病(特別是心絞痛)的藥物。
在開(kāi)發(fā)該口服制劑的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)常規(guī)的口服制劑(含有法舒地爾鹽酸鹽作為活性成分)為達(dá)到滿意治療效果需要每天服用3次。然而，對(duì)應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期通過(guò)施用藥物進(jìn)行治療的疾病(例如局部缺血疾病)來(lái)說(shuō)，當(dāng)用作治療疾病的制劑不得不頻繁施用時(shí)，在很多情況中，關(guān)于施用制劑的所謂“適應(yīng)性”較差。適應(yīng)性較差的原因是由于當(dāng)不得不頻繁施用制劑時(shí)，在很多時(shí)候，患者忘記了服用制劑。結(jié)果，不能保證達(dá)到制劑的治療效果。
出于此原因，為確保達(dá)到制劑的治療效果，據(jù)認(rèn)為優(yōu)選降低制劑的施用次數(shù)，以便改進(jìn)適應(yīng)性和減輕服用該制劑的患者的負(fù)擔(dān)。
作為有效降低制劑施用次數(shù)的方法，可以提及將制劑制備成緩釋形式的方法。因此，本發(fā)明者嘗試開(kāi)發(fā)了一種含有法舒地爾鹽酸鹽作為活性成分的緩釋制劑。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)這類制劑，應(yīng)當(dāng)解決以下提及的兩個(gè)問(wèn)題。
兩個(gè)問(wèn)題之一是如何實(shí)現(xiàn)法舒地爾鹽酸鹽的控制溶解。
通常來(lái)說(shuō)，當(dāng)藥物從制劑中的溶解率受到適當(dāng)控制時(shí)，藥物會(huì)在一段相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)(以下簡(jiǎn)單稱作＂長(zhǎng)時(shí)間＂)逐漸地從制劑(含有相對(duì)大量的藥物)中釋放出來(lái)。當(dāng)將這種制劑(緩釋制劑)給患者施用時(shí)，會(huì)從制劑中長(zhǎng)時(shí)間地逐漸釋放出所需量的藥物。結(jié)果，可使患者血液中的藥物濃度維持在所需的范圍內(nèi)，從而可長(zhǎng)時(shí)間地保持藥物的效果。此外，憑借長(zhǎng)時(shí)間地保持效果，可以降低制劑的施用次數(shù)。
緩釋制劑的生產(chǎn)技術(shù)已有很多報(bào)導(dǎo)。這些技術(shù)已應(yīng)用于很多藥物，并業(yè)已開(kāi)發(fā)了各種類型的有用緩釋制劑。
然而，通過(guò)常規(guī)方法，從含有法舒地爾鹽酸鹽的制劑中釋放法舒地爾鹽酸鹽是極其難以控制的。事實(shí)上，本發(fā)明嘗試使用了迄今報(bào)導(dǎo)的各種技術(shù)來(lái)開(kāi)發(fā)了含有法舒地爾鹽酸鹽作為活性成分緩釋制劑，但法舒地爾鹽酸鹽很快從制劑中釋放出來(lái)，并且不可能控制法舒地爾鹽酸鹽的釋放。這個(gè)問(wèn)題主要是由于法舒地爾鹽酸鹽在水中的極大的溶解性引起的。
另外，為長(zhǎng)時(shí)間地維持法舒地爾鹽酸鹽的效果，應(yīng)當(dāng)使法舒地爾鹽酸鹽的活性代謝物的濃度(以下提及)長(zhǎng)時(shí)間地保持在所需的范圍內(nèi)。為達(dá)到此目的，要求使用的制劑，在消化道的上部(其中消化道的內(nèi)液量較大)，法舒地爾鹽酸鹽不很快地從制劑中釋放，并且在消化道的下部(其中消化道的內(nèi)液量較少)，從制劑中釋放出令人滿意數(shù)量的法舒地爾鹽酸鹽。
為此原因，含法舒地爾鹽酸鹽作為活性成分的緩釋制劑應(yīng)當(dāng)顯出如下兩個(gè)對(duì)立的功能i)確保防止法舒地爾鹽酸鹽的快速釋放，即使是在大量水的存在下，并且ii)確保長(zhǎng)時(shí)間地釋放令人滿意數(shù)量的法舒地爾鹽酸鹽即使是在少量水的存在下。
通過(guò)常規(guī)方法，極難以開(kāi)發(fā)這種制劑。
兩個(gè)問(wèn)題中的另一個(gè)問(wèn)題是如何控制法舒地爾鹽酸鹽在活體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)。
大部分法舒地爾鹽酸鹽(口服施用給人)被代謝并且轉(zhuǎn)移至循環(huán)血中。僅有少量的法舒地爾鹽酸鹽沒(méi)被代謝而轉(zhuǎn)移至循環(huán)血中。法舒地爾鹽酸鹽產(chǎn)生的主要代謝物是1-羥基衍生物(其中羥基被引入法舒地爾鹽酸鹽異喹啉骨架的1-位)，并且該1-羥基衍生物在活體內(nèi)顯出藥學(xué)活性。換句話說(shuō)，事實(shí)上，法舒地爾鹽酸鹽的藥學(xué)活性是由該1-羥基衍生物表現(xiàn)的(此后將該1-羥基衍生物，得自法舒地爾鹽酸鹽的活性代謝物，簡(jiǎn)單稱作＂活性代謝物＂)。因此，為長(zhǎng)時(shí)間地保持法舒地爾鹽酸鹽的藥學(xué)活性，應(yīng)當(dāng)使該活性代謝物(不是法舒地爾鹽酸鹽本身)在血液中的濃度長(zhǎng)時(shí)間地保持在所需的范圍內(nèi)。
然而，該活性代謝物很快從血液中消失。因此，為使活性代謝物在血液中的濃度長(zhǎng)時(shí)間地保持在所需的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)可使活性代謝物連續(xù)地轉(zhuǎn)移至循環(huán)血中。為實(shí)現(xiàn)此目的，據(jù)認(rèn)為在含有法舒地爾鹽酸鹽作為活性成分的制劑(口服施用)通過(guò)消化道入口轉(zhuǎn)移至消化道下部的過(guò)程中，需要連續(xù)地從制劑中釋放出所需量的法舒地爾鹽酸鹽、在整個(gè)消化道中吸收并且代謝成活性代謝物，并且活性代謝物也同樣連續(xù)轉(zhuǎn)移至循環(huán)血中。
然而，傳統(tǒng)上已知對(duì)很多藥物來(lái)說(shuō)，吸收速率、代謝速率等等因藥物吸收、代謝等發(fā)生的消化道部位而不同。在某些情況中，藥物代謝的方式取決于藥物代謝發(fā)生的消化道部位。出于此原因，設(shè)計(jì)在代謝后顯出藥學(xué)活性的含有藥物緩釋制劑(特別是緩釋口服制劑)，例如法舒地爾鹽酸鹽，是極其困難的。換句話說(shuō)，為使活性代謝物在血液中的濃度長(zhǎng)時(shí)間地保持在所需范圍內(nèi)，選擇法舒地爾鹽酸鹽從制劑中釋放的模式是極難的。
在此情形下，本發(fā)明者為解決上述兩個(gè)問(wèn)題作了廣泛而深入的研究，并且開(kāi)發(fā)了一種含有法舒地爾鹽酸鹽作為活性成分的緩釋口服制劑，該制劑可長(zhǎng)時(shí)間地釋放所需量的法舒地爾鹽酸鹽并且能夠長(zhǎng)時(shí)間地維持法舒地爾鹽酸鹽的效果。結(jié)果，意想不到地發(fā)現(xiàn)當(dāng)緩釋口服制劑(含有法舒地爾鹽酸鹽作為活性成分)含有至少一個(gè)緩釋包衣顆粒，并且該顆粒含有具有一表面的藥心和在藥心表面上形成的包衣，其中藥心含有活性成分并且包衣含有包衣基質(zhì)材料和特定的不溶性輔助材料時(shí)，的確可以控制法舒地爾鹽酸鹽從制劑中的釋放，并且在上述制劑周圍存在的水幾乎對(duì)法舒地爾鹽酸鹽從制劑中的釋放沒(méi)有影響。
此外，還意想不到地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)含有法舒地爾鹽酸鹽作為活性成分的制劑顯出一定的活性成分的溶解率時(shí)(通過(guò)溶解試驗(yàn)測(cè)定)，使活性代謝物在血液中的濃度長(zhǎng)時(shí)間地保持在所需的范圍內(nèi)便成為可能。
基于這些新的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明得以完成。
本發(fā)明的首要目的是提供一種含有法舒地爾鹽酸鹽作為活性成分的緩釋口服制劑，其可長(zhǎng)時(shí)間地釋放所需量的法舒地爾鹽酸鹽并且能夠長(zhǎng)時(shí)間地維持法舒地爾鹽酸鹽的效果(其實(shí)是法舒地爾鹽酸鹽1-羥基衍生物的效果)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種對(duì)含有法舒地爾鹽酸鹽作為活性成分的緩釋口服制劑的評(píng)價(jià)方法，該評(píng)價(jià)是針對(duì)制劑緩釋含在其中的法舒地爾鹽酸鹽的能力而進(jìn)行的。
本發(fā)明的前述和其它目的、特點(diǎn)以及優(yōu)點(diǎn)將從以下的詳細(xì)描述和參考附圖以及所附的權(quán)利要求書(shū)中變得顯而易見(jiàn)。
圖2顯示了活性代謝物在大鼠中的血漿濃度的變化(隨時(shí)間的流逝)，其通過(guò)口服施用實(shí)施例3生產(chǎn)的緩釋口服制劑而獲得。
圖3顯示了活性代謝物在大鼠中的血漿濃度的變化(隨時(shí)間的流逝)，其通過(guò)口服施用實(shí)施例4生產(chǎn)的緩釋口服制劑而獲得。
圖4顯示了活性代謝物在大鼠中的血漿濃度的變化(隨時(shí)間的流逝)，其通過(guò)口服施用實(shí)施例8生產(chǎn)的緩釋口服制劑而獲得。
圖5顯示了活性代謝物在大鼠中的血漿濃度的變化(隨時(shí)間的流逝)，其通過(guò)口服施用實(shí)施例10生產(chǎn)的緩釋口服制劑而獲得。
圖6顯示了活性代謝物在大鼠中的血漿濃度的變化(隨時(shí)間的流逝)，其通過(guò)口服施用對(duì)比實(shí)施例3生產(chǎn)的緩釋口服制劑而獲得。
圖7顯示了活性代謝物在大鼠中的血漿濃度的變化(隨時(shí)間的流逝)，其通過(guò)口服施用對(duì)比實(shí)施例4生產(chǎn)的緩釋口服制劑而獲得。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，提供一種含有至少一種活性成分的緩釋口服制劑，所說(shuō)的活性成分選自法舒地爾鹽酸鹽及其水合物，其中法舒地爾鹽酸鹽由下式表示 該制劑含有至少一個(gè)緩釋包衣顆粒，該顆粒含有具有一表面的藥心和在藥心表面上形成的包衣，其中藥心含有活性成分并且包衣含有包衣基質(zhì)材料和不溶性輔助材料，所說(shuō)的輔助材料是可藥用的并且不溶于水或乙醇。
通過(guò)日本藥典第13版中描述的溶解試驗(yàn)方法2(槳式法)測(cè)定，該制劑顯出以下的活性成分溶解率(1)，(2)和(3)(1)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后3小時(shí)的時(shí)候，含在該制劑中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，(2)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后6小時(shí)的時(shí)候，含在該制劑中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，(3)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后15小時(shí)的時(shí)候，含在該制劑中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)。
為容易理解本發(fā)明，下面將列舉本發(fā)明的基本特點(diǎn)和各種優(yōu)選的
1、一種緩釋口服制劑，其含有選自法舒地爾鹽酸鹽及其水合物的至少一種活性成分，其中法舒地爾鹽酸鹽由下式表示 該制劑含有至少一個(gè)緩釋包衣顆粒，該顆粒含有具有一表面的藥心和在藥心表面上形成的包衣，其中藥心含有活性成分并且包衣含有包衣基質(zhì)材料和不溶性輔助材料，所說(shuō)的輔助材料是可藥用的并且不溶于水或乙醇，通過(guò)日本藥典第13版中描述的溶解試驗(yàn)方法2(槳式法)測(cè)定，該制劑顯出以下的活性成分溶解率(1)，(2)和(3)(1)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后3小時(shí)的時(shí)候，含在該制劑中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，(2)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后6小時(shí)的時(shí)候，含在該制劑中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，(3)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后15小時(shí)的時(shí)候，含在該制劑中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)。
2、根據(jù)上述1的緩釋口服制劑，其中藥心中所含的活性成分的量為制劑中所含活性成分重量的至少30wt％。
3、根據(jù)上述1的緩釋口服制劑，其中藥心中所含的活性成分的量為制劑中所含活性成分重量的基本上100wt％。
4、上述1至3任一項(xiàng)的緩釋口服制劑，其中包衣含有每重量份包衣基質(zhì)材料0.5-10重量份不溶性輔助材料。
5、上述1至4任一項(xiàng)的緩釋口服制劑，其中不溶性輔助材料是選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氧化鈦、輕質(zhì)無(wú)水硅酸中的至少一種。
6、上述1至5任一項(xiàng)的緩釋口服制劑，其中包衣基質(zhì)材料是乙基纖維素并且不溶性輔助材料是滑石。
7、上述1至5任一項(xiàng)的緩釋口服制劑，其中包衣基質(zhì)材料是乙基纖維素并且不溶性輔助材料是硬脂酸鎂。
8、上述1至5任一項(xiàng)的緩釋口服制劑，其中包衣基質(zhì)材料是丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基銨基乙基酯氯化物的共聚物并且不溶性輔助材料是滑石。
9、一種緩釋口服制劑，其含有選自法舒地爾鹽酸鹽及其水合物的至少一種活性成分，其中法舒地爾鹽酸鹽由下式表示 通過(guò)日本藥典第13版中描述的溶解試驗(yàn)方法2(槳式法)測(cè)定，該制劑顯出以下的活性成分溶解率(1)，(2)和(3)(1)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后3小時(shí)的時(shí)候，含在該制劑中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，(2)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后6小時(shí)的時(shí)候，含在該制劑中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，(3)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后15小時(shí)的時(shí)候，含在該制劑中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)。
10、一種緩釋口服制劑的評(píng)價(jià)方法，所說(shuō)制劑含有選自法舒地爾鹽酸鹽及其水合物的至少一種活性成分，其中法舒地爾鹽酸鹽由下式表示 該評(píng)價(jià)是針對(duì)制劑緩釋含在其中的法舒地爾鹽酸鹽的能力而進(jìn)行的。
所說(shuō)的方法包括根據(jù)溶解試驗(yàn)方法對(duì)制劑進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試提供與根據(jù)日本藥典第13版中描述的溶解試驗(yàn)方法2(槳式法)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試獲得的評(píng)價(jià)基本上相同的評(píng)價(jià)，并且依據(jù)以下活性成分溶解率(1)，(2)和(3)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)測(cè)活性成分從制劑中的溶解性(1)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后3小時(shí)的時(shí)候，含在該制劑中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，(2)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后6小時(shí)的時(shí)候，含在該制劑中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，(3)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后15小時(shí)的時(shí)候，含在該制劑中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)。
以下，將詳細(xì)描述本發(fā)明。
本發(fā)明的緩釋口服制劑含有至少一種活性成分，所說(shuō)的活性成分選自法舒地爾鹽酸鹽及其水合物，其中法舒地爾鹽酸鹽由下式表示 法舒地爾鹽酸鹽(無(wú)水物)可以由常規(guī)方法來(lái)生產(chǎn)，例如，已審JP專利申請(qǐng)5-3851(相應(yīng)于U.S專利4,678,783)中描述的方法。
此外，法舒地爾鹽酸鹽水合物可以由常規(guī)的方法來(lái)生產(chǎn)，例如，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/02260(相應(yīng)于EP 0 870 767 A1)中描述的方法。法舒地爾鹽酸鹽水合物是已知的，例如，法舒地爾鹽酸鹽半水合物和法舒地爾鹽酸鹽三水合物。本發(fā)明中，可以使用任何已知的法舒地爾鹽酸鹽水合物。
在本發(fā)明的緩釋口服制劑中，優(yōu)選活性成分選自無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽和法舒地爾鹽酸鹽半水合物。
本發(fā)明中，當(dāng)有必要將法舒地爾鹽酸鹽水合物的重量換算成無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量時(shí)，使用無(wú)水物和水合物之間的分子量比，可以容易實(shí)現(xiàn)重量的換算，反之亦然(其中也考慮了水合物中水的分子量)。例如，通過(guò)法舒地爾鹽酸鹽半水合物的重量乘以0.9733，可以換算成無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量。
本發(fā)明的緩釋口服制劑含有至少一個(gè)緩釋包衣顆粒，該顆粒含有一具有表面的藥心和在藥心表面上形成的包衣。
以上所說(shuō)的術(shù)語(yǔ)＂顆粒＂是一總體術(shù)語(yǔ)，其含蓋各種粒度的各種顆粒，例如微粒、粉末和小丸。本發(fā)明中，優(yōu)選緩釋包衣顆粒是微粒。
本發(fā)明的緩釋口服制劑中可以僅含有一個(gè)緩釋包衣顆粒。然而，優(yōu)選本發(fā)明的緩釋口服制劑含有數(shù)個(gè)緩釋包衣顆粒。
上述的藥心中含有上述的活性成分。特別是，上述的藥心中含有上述活性成分的至少一部分。緩釋口服制劑含有多個(gè)緩釋包衣顆粒時(shí)，每個(gè)顆粒都含有藥心，多個(gè)藥心中總共含有上述活性成分的至少一部分。
就含在藥心中的活性成分與含在本發(fā)明緩釋口服制劑中的所有活性成分的重量比而言，沒(méi)有特別的限制。然而，從為使緩釋口服制劑質(zhì)量均勻和防止從制劑中釋放的活性成分的量和被人體吸收的量出現(xiàn)變化的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選上述的重量比盡可能地大。本發(fā)明中，優(yōu)選含在藥心中的活性成分的重量比，基于含在緩釋口服制劑中的活性成分的重量，為至少30wt％，更有利地為至少60wt％，更有利地為至少80wt％，最有利地為基本上100wt％。上述的術(shù)語(yǔ)＂基本上100wt％＂指通常為95wt％或更多，優(yōu)選100wt％。
就活性成分在藥心中的含量而言，沒(méi)有特別的限制。然而，優(yōu)選活性成分在藥心中的含量，基于藥心的重量，為30wt％或更多，更有利地為50wt％或更多。藥心可以僅由活性成分組成。
活性成分的量是以無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量定義的。也就是說(shuō)，當(dāng)使用法舒地爾鹽酸鹽水合物作為活性成分時(shí)，要將等摩爾量的無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量作為活性成分的量。
就藥心的粒度而言，沒(méi)有特別的限制。然而，優(yōu)選藥心的平均顆粒直徑為100μm或更多，更有利地為300μm或更多，特別有利地為500μm或更多。還優(yōu)選藥心的平均顆粒直徑為5,000μm或更小，更有利地為2,000μm或更小，更有利地為1,500μm或更小，特別有利地1,000μm或更小。
在藥心表面上形成的包衣含有包衣基質(zhì)材料和不溶性輔助材料，所說(shuō)的輔助材料是可藥用的并且不溶于水或乙醇。
就本發(fā)明所用的包衣基質(zhì)材料而言，沒(méi)有特別的限制，只要其是可藥用的并且能夠形成包衣。包衣基質(zhì)材料的實(shí)例包括疏水聚合物和親水聚合物。這些聚合物可以單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用。
當(dāng)包衣基質(zhì)材料由疏水聚合物組成時(shí)，在本發(fā)明的緩釋口服制劑給藥之后，消化道內(nèi)液滲入且滲過(guò)緩釋包衣顆粒的包衣，從而液體接觸到顆粒內(nèi)的藥心。據(jù)推測(cè)，結(jié)果藥心中的活性成分溶解在液體中并且所得的溶液滲過(guò)包衣，從而活性成分從緩釋包衣顆粒中釋放出來(lái)。
當(dāng)包衣基質(zhì)材料由親水聚合物組成時(shí)，在本發(fā)明的緩釋口服制劑給藥之后，消化道內(nèi)液接觸到并且逐漸溶解或分解緩釋包衣顆粒的包衣，從而顆粒中的藥心的一部分表面被迫與液體相接觸。據(jù)推測(cè)，結(jié)果藥心中的活性成分溶解在液體中并且從緩釋包衣顆粒中釋放出來(lái)。
疏水聚合物的實(shí)例包括纖維素醚，例如乙基纖維素和丁基纖維素；纖維素酯，例如纖維素乙酸酯和纖維素丙酸酯；聚乙烯酯，例如聚乙酸乙烯酯和聚丁酸乙烯酯；以及合成丙烯酸聚合物，例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基銨基乙基酯氯化物的共聚物。這些疏水聚合物可以單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用。這些疏水聚合物中，優(yōu)選乙基纖維素、纖維素乙酸酯和丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基銨基乙基酯氯化物的共聚物。
親水聚合物選自水溶性聚合物，可溶于腸的聚合物(腸聚合物)，可溶于胃的聚合物(胃溶性聚合物)和既可溶于腸又可溶于胃的聚合物(胃/腸溶性聚合物)。
水溶性聚合物的實(shí)例包括水溶性多糖，糊精，羥丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇和聚乙二醇。這些水溶性聚合物可以單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用。這些水溶性聚合物中，優(yōu)選羥丙基纖維素和羥基丙基甲基纖維素。
上述的＂腸聚合物＂是在pH小于5的酸性條件下呈不溶性或穩(wěn)定并且在pH為5或更高條件下溶解或分解的聚合物物質(zhì)。這種腸聚合物的實(shí)例包括羧基甲基乙基纖維素，纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，纖維素乙酸琥珀酸酯，甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥基甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯，聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯，聚乙烯丁酸鄰苯二甲酸酯，聚乙烯醇縮乙醛鄰苯二甲酸酯，乙酸乙烯酯/馬來(lái)酸酐共聚物，乙烯基丁基醚/馬來(lái)酸酐共聚物，苯乙烯/馬來(lái)酸單酯共聚物，丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物，苯乙烯/丙烯酸共聚物，丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物。這些腸聚合物可以單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用。這些腸聚合物，優(yōu)選羧基甲基乙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物。
上述的＂胃溶性聚合物＂是在pH大于6的弱酸性或弱堿性條件下呈不溶性或穩(wěn)定并且在pH為6或更低條件下溶解或分解的聚合物物質(zhì)。這種胃溶性聚合物的實(shí)例包括芐基氨基甲基纖維素，二乙氨基甲基纖維素，哌啶基乙基羥乙基纖維素，纖維素乙酸二甲基氨基乙酸酯，乙烯基二乙胺/乙酸乙烯酯共聚物，乙烯基芐基胺/乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯，乙烯基哌啶基乙酰乙縮醛/乙酸乙烯酯共聚物，聚二乙基氨基甲基苯乙烯，甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物和聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。這些胃溶性聚合物可以單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用。這些胃溶性聚合物中，優(yōu)選聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯和甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物。
上述的＂胃/腸溶性聚合物＂是在pH大于4.5至小于6的條件下呈不溶性或穩(wěn)定的并且在pH為4.5或更小或者在pH為6或更高的條件下溶解或分解的聚合物物質(zhì)。這種胃/腸溶性聚合物的實(shí)例包括2-甲基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物，2-甲基-5-乙烯基吡啶/丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物，2-乙烯基-5-乙基吡啶/甲基丙烯酸/苯乙烯共聚物，2-乙烯基-5-乙基吡啶/甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物，2-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物，2-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/丙烯腈共聚物，羧甲基哌啶基淀粉，羧甲基芐基氨基纖維素，聚(2-乙烯基苯基甘氨酸)和N-乙烯基甘氨酸/苯乙烯共聚物。這些胃/腸溶性聚合物可以單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用。
如上所述，本發(fā)明中所用的不溶性輔助材料是可藥用的并且不溶于水或乙醇的材料。這里，術(shù)語(yǔ)＂不溶于＂是指按日本藥典第13版General Notices第23項(xiàng)定義的＂幾乎(practically)不溶于＂的含義。即，術(shù)語(yǔ)＂不溶于＂是指在規(guī)定條件下將1g或1ml的某類物質(zhì)溶解于某類溶劑中必需10,000ml或更多的溶劑。
不溶性輔助材料的實(shí)例包括滑石，氧化鈦，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣和輕質(zhì)無(wú)水硅酸。其中，優(yōu)選滑石和硬脂酸鎂。
就不溶性輔助材料的含量而言，沒(méi)有特別的限制。然而，優(yōu)選，每重量份包衣基質(zhì)材料中不溶性輔助材料的含量的下限為0.5重量份，更有利地為0.7重量份，再更有利地為1重量份。另一方面，優(yōu)選每重量份包衣基質(zhì)材料中不溶性輔助材料的含量的上限為10重量份，更有利地為7重量份，再更有利地為5重量份。
優(yōu)選，不溶性輔助材料的形式是細(xì)粉末或細(xì)顆粒。當(dāng)不溶性輔助材料為細(xì)粉末或細(xì)顆粒形式時(shí)，優(yōu)選不溶性輔助材料的平均顆粒直徑的下限為0.1μm，更有利地為0.3μm，再更有利地為0.5pm。另一方面，還優(yōu)選不溶性輔助材料的平均顆粒直徑的上限為300μm，更有利地為100μm，再更有利地為50μm。
就包衣基質(zhì)材料和不溶性輔助材料的類型組合而言，沒(méi)有特別的限制。然而，優(yōu)選以下組合其中包衣基質(zhì)材料為乙基纖維素而不溶性輔助材料為滑石的組合，其中包衣基質(zhì)材料為乙基纖維素而不溶性輔助材料為硬脂酸鎂的組合，以及其中包衣基質(zhì)材料為丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基銨基乙基酯氯化物共聚物而不溶性輔助材料為滑石的組合。
此外，優(yōu)選上述的包衣均勻形成在藥心的表面。上述的包衣的厚度沒(méi)有特別的限制，但優(yōu)選為5-100μm范圍，更優(yōu)選10-50μm。
本發(fā)明中，關(guān)于緩釋包衣顆粒的生產(chǎn)方法沒(méi)有特別的限制。然而，作為緩釋包衣顆粒生產(chǎn)方法的實(shí)例，可以提及的方法中包括制備含有選自法舒地爾鹽酸鹽及其水合物中至少一種活性成分的藥心，并且在所獲得的藥心的表面形成一包衣，所說(shuō)的包衣含有上述的包衣基質(zhì)材料和上述的不溶性輔助材料。就此緩釋包衣顆粒的生產(chǎn)方法而言，以下將作更具體的解釋。
就藥心的形狀而言，沒(méi)有特別的限制。然而，優(yōu)選藥心是球形。對(duì)藥心的大小也沒(méi)有特別的限制。然而，藥心的平均顆粒直徑下限優(yōu)選為100μm，更優(yōu)選300μm，特別優(yōu)選500μm，并且上限優(yōu)選5,000μm，更優(yōu)選2,000μm，再更優(yōu)選1,500μm，特別優(yōu)選1,000μm。
藥心的生產(chǎn)方法沒(méi)有特別的限制。然而，可以提及以下生產(chǎn)藥心的方法實(shí)例(a)使用離心滾筒式造粒機(jī)、滾筒式流化床造粒機(jī)、流化床造粒機(jī)等，在下述的成核賦形劑的表面涂敷含法舒地爾鹽酸鹽的溶液或懸浮液，同時(shí)通過(guò)熱空氣使成核賦形劑表面涂敷的溶液或懸浮液中所含的溶劑蒸發(fā)，由此形成涂布在成核賦形劑表面的法舒地爾鹽酸鹽并且進(jìn)行?；?，接著干燥獲得藥心；(b)使用上述的造粒機(jī)，在下述的成核賦形劑的表面涂敷粉末狀法舒地爾鹽酸鹽，由此形成涂布在成核賦形劑表面的法舒地爾鹽酸鹽并且進(jìn)行?；?，接著干燥獲得藥心；(c)使用流化床造粒機(jī)，擠出型造粒機(jī)等，不使用成核賦形劑而通過(guò)直接?；椒ㄊ狗勰罘ㄊ娴貭桘}酸鹽粒化，然后，如果需要使用球化機(jī)使所得的微粒球形化，由此獲得藥心。
上述的成核賦形劑通過(guò)用藥物涂布其表面，起形成微粒核心的作用。成核賦形劑為粒子的形式，并且通過(guò)?；伤幱觅x形劑而獲得?？缮藤?gòu)獲得的成核賦形劑的實(shí)例可以是含蔗糖、淀粉、晶體纖維素或其混合物的成核賦形劑。
此外，上述藥心的生產(chǎn)可以在粘合劑的存在下進(jìn)行。優(yōu)選的粘合劑的實(shí)例包括甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
關(guān)于在藥心的表面上形成含有上述包衣基質(zhì)材料和上述不溶性輔助材料的包衣的方法，沒(méi)有特別的限制。例如，使用離心滾筒式造粒機(jī)，滾筒式流化床造粒機(jī)，流化床造粒機(jī)等等，包衣可以如下形成。首先，將上述的包衣基質(zhì)材料溶解或分散在諸如水、乙醇、二氯甲烷或丙酮的溶劑中，并且在所得溶液或分散液中，分散上述的不溶性輔助材料，由此獲得涂布液。然后，使用流化床造粒機(jī)等，將涂布液涂布在藥心的表面，同時(shí)通過(guò)熱空氣使涂布在藥心上的涂布溶液中所含的溶劑蒸發(fā)，由此獲得緩釋包衣顆粒。
如果需要，本發(fā)明中的緩釋包衣顆粒在藥心和/或其包衣中還可以含有可藥用的賦形劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、pH調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、增稠劑、著色劑等等。
使用如此制備的緩釋包衣顆粒，可以獲得本發(fā)明的緩釋口服制劑，例如將緩釋包衣顆粒包膠，形成膠囊劑形式的本發(fā)明的緩釋口服制劑，或者將緩釋包衣顆粒壓片，形成片劑形式的本發(fā)明的緩釋口服制劑。此外，緩釋包衣顆粒還可以就此作為本發(fā)明的緩釋口服制劑使用。此時(shí)，緩釋包衣顆?？梢园锤鞣N形式使用，例如微粒、粉末和小丸。對(duì)本發(fā)明緩釋口服制劑的形式來(lái)說(shuō)，優(yōu)選該制劑是膠囊劑或微粒的形式(粉末和小丸也都算作是微粒)。
此外，關(guān)于本發(fā)明片劑形式的制劑的獲得方法，可以參考YoshiakiKawashima等的描述(＂Huntai no asshuku seikei gijutsu(粉末壓塑方法)＂p172，Shinji Aoki等，藥學(xué)制劑和顆粒設(shè)計(jì)委員會(huì)編，The Societyof powder Technology，日本，日本The Nikkan Kogyo Shinbun，Ltd出版，1998)。
本發(fā)明緩釋口服制劑中活性成分的含量可以不同，取決于其它成分的類型和含量、制劑的指征(即，患病和需治療患者的狀況)等等，因此不作特別的限制。例如，當(dāng)使用本發(fā)明的可以用于治療各種疾病的制劑用來(lái)治療局部缺血疾病如心絞痛時(shí)，本發(fā)明制劑中活性成分的含量通常來(lái)說(shuō)為每劑量制劑1-1,000mg，優(yōu)選15-300mg，按法舒地爾鹽酸鹽半水合物的重量計(jì)算。
如果需要，緩釋口服制劑中還可以含有可藥用的賦形劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、PH調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、增稠劑、增香劑、著色劑等。
緩釋口服制劑中可以含有至少兩種不同類型的緩釋包衣顆粒，所說(shuō)的顆粒具有不同的緩釋性能。此外，緩釋口服制劑還可以含有含上述活性成分的速釋顆粒。上述的＂速釋顆粒＂指能夠快速釋放活性成分的顆粒。速釋顆粒的實(shí)例包括上述的藥心本身，如僅由活性成分組成的藥心，其可以通過(guò)上述方法(c)來(lái)獲得；和按照常規(guī)方法或上述涂布藥心方法的類似方法將這種藥心包衣而獲得的速釋顆粒，其中選擇適當(dāng)?shù)陌聴l件或包衣材料以便能夠獲得速釋顆粒。
當(dāng)本發(fā)明的緩釋口服制劑含有至少兩種不同類型緩釋包衣顆粒，或含有緩釋包衣顆粒和速釋顆粒時(shí)，顆粒的重量比可以通過(guò)例如如下方法測(cè)定。
當(dāng)本發(fā)明的緩釋口服制劑含有n種不同類型顆粒K1，K2…Ki…Kn時(shí)，讓我們假設(shè)顆粒Ki的重量與顆粒K1，K2…Ki…Kn總重量的比定義為Xi，顆粒Ki中所含活性成分的重量與顆粒Ki重量的比定義為Zi，并且顆粒Ki中所含活性成分的重量與顆粒K1，K2…Ki…Kn中分別所含的活性成分的總重量(即本發(fā)明緩釋口服制劑中原來(lái)包含的活性成分的總重量)的比定義為Yi。
然后，可以獲得如下關(guān)系Y1Y2…Yi…Yn＝X1×Z1X2×Z2…Xi×Zi…Xn×Zn因此，Xi＝Y(jié)i/Zi(a)此外，對(duì)顆粒Ki來(lái)說(shuō)，通過(guò)下述溶解試驗(yàn)的槳式方法(或者可以使用可獲得與槳式方法基本上相同結(jié)果的方法)，可以測(cè)定在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后3、6和15小時(shí)時(shí)的活性成分溶解率(Qi3、Qi6和Qi15)。
然后，對(duì)顆粒K1，K2…Ki…Kn，適當(dāng)選擇滿足以下條件(I)、(II)和(III)全部條件的Yi值。5≤Σi=1nYiQi3≤40---(I)]]>35≤Σi=1nYiQi6≤70---(II)]]>70≤Σi=1nYiQi5---(III)]]>使用所獲得的Yi和Zi值，按照上式(a)可以計(jì)算Xi值。
在此情形中，注意活性成分的量是按無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量定義的。也就是說(shuō)，當(dāng)使用法舒地爾鹽酸鹽水合物作為活性成分時(shí)，如上所述，要將等摩爾量的無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量作為活性成分的量。
通過(guò)日本藥典第13版中描述的溶解試驗(yàn)方法2(槳式法)測(cè)定，本發(fā)明的制劑顯出以下的活性成分溶解率(1)，(2)和(3)(1)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后3小時(shí)的時(shí)候，含在該制劑中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，(2)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后6小時(shí)的時(shí)候，含在該制劑中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，和(3)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后15小時(shí)的時(shí)候，含在該制劑中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)。
上述的溶解試驗(yàn)的方法2(此后簡(jiǎn)單稱作＂漿式方法＂)在日本藥典第13版(自1996年正式啟用)的＂General Tests＂中有所描述。下面將解釋漿式方法進(jìn)行溶解試驗(yàn)的一種方式(日本藥典第13版英文版(1996出版)，日本Yakuji Nippo，Ltd出品)。
在以下的解釋中，活性成分的量是按無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量定義的。也就是說(shuō)，當(dāng)使用法舒地爾鹽酸鹽水合物作為活性成分時(shí)，如上所述，要將等摩爾量的無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量作為活性成分的量。
對(duì)進(jìn)行溶解試驗(yàn)所用的裝置沒(méi)有特別的限制，只要裝置符合日本藥典和漿式方法的溶解試驗(yàn)。
首先，將900ml溶解介質(zhì)(通過(guò)適宜方法脫氣的)添加到溶解試驗(yàn)裝置的容器中，并且將溶解介質(zhì)維持在37±0.5℃時(shí)。通常來(lái)說(shuō)，當(dāng)本發(fā)明的緩釋口服制劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)是，使用蒸餾水作為溶解介質(zhì)。關(guān)于溶解介質(zhì)脫氣的方法，沒(méi)有特別的限制，并且溶解介質(zhì)的脫氣可以通過(guò)將溶解介質(zhì)放在減壓條件下、對(duì)溶解介質(zhì)超聲處理，或在減壓條件下對(duì)溶解介質(zhì)進(jìn)行超聲處理。裝置脫氣處理通常要進(jìn)行5至10分鐘。
接下來(lái)，將漿片連接到裝置上，并且讓本發(fā)明的緩釋口服制劑樣品沉向容器底部的中央。在樣品到達(dá)容器底部之后立即開(kāi)始旋轉(zhuǎn)漿片，將漿片轉(zhuǎn)速調(diào)整至100±4轉(zhuǎn)每分鐘。在隨后的步驟中，蓋上容器開(kāi)口，以防止溶解介質(zhì)蒸發(fā)。
通常，使用一劑量的本發(fā)明緩釋口服制劑作為溶解試驗(yàn)用的樣品。例如，當(dāng)緩釋口服制劑為片劑或膠囊劑形式時(shí)，將一片劑或一膠囊劑用作樣品。如果這種制劑飄浮在溶解介質(zhì)中，則將該制劑放入日本藥典中指定的沉降器，并且讓其沉向容器底部中央。當(dāng)緩釋口服制劑是微粒、粉末等形式時(shí)，測(cè)量出一劑量的制劑并且直接添加到容器中的溶解介質(zhì)中。通常在這種情況中，不必使用沉降器。
在溶解試驗(yàn)開(kāi)始之后(即在漿片開(kāi)始旋轉(zhuǎn)之后)至少3、6和15小時(shí)的時(shí)候，優(yōu)選1、2、3、4、6、8、10、12、15和20小時(shí)的時(shí)候，從容器中收集10ml從制劑中釋放的含活性成分的溶解介質(zhì)(此后，稱作＂溶有活性成分的溶液＂)，收集的位置為溶解介質(zhì)表面漿片頂部之間的中間位置，并且距離容器內(nèi)壁10mm。在收集完溶有活性成分的溶液之后立即將10ml加熱至37±0.5℃的蒸餾水仔細(xì)添加到容器中，由此補(bǔ)償從容器中取出的溶解介質(zhì)。使用薄膜過(guò)濾器(孔度0.5μm)過(guò)濾所收集的溶有活性成分的溶液并且將所得濾液用作樣品溶液。
除上述操作外，通過(guò)將預(yù)定量的標(biāo)準(zhǔn)法舒地爾鹽酸鹽溶解于蒸餾水中，接著將法舒地爾鹽酸鹽水溶液的體積調(diào)整至1,000ml，制備含有已知法舒地爾鹽酸鹽濃度的標(biāo)準(zhǔn)法舒地爾鹽酸鹽溶液。對(duì)樣品溶液和標(biāo)準(zhǔn)法舒地爾鹽酸鹽溶液，測(cè)定275nm下的吸光度(此后簡(jiǎn)單稱作＂吸光度＂)。
當(dāng)按上述方式在第t1小時(shí)、t2小時(shí)…和tn小時(shí)的時(shí)候分別收集第1、2…和第n份(n為3或大于3的整數(shù))樣品溶液時(shí)，可以如下計(jì)算溶有活性成分的溶液中所含的溶解的活性成分，基于制劑中原來(lái)所含活性成分重量的重量百分比(％)(此后簡(jiǎn)單稱作＂溶解率＂)，例如，在收集第1份樣品溶液時(shí)(即在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后第t1小時(shí)的時(shí)候)的溶解率溶解試驗(yàn)開(kāi)始后第t1小時(shí)時(shí)候的溶解率(％)＝100×{ms×A1÷(As×1000÷900)÷mt}其中mt制劑原來(lái)含有的活性成分的總重量；ms制備標(biāo)準(zhǔn)溶液用的活性成分的重量；A1第1份樣品溶液的吸光度；且As標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸光度。
此外，可以根據(jù)下式計(jì)算在收集第i份樣品溶液(i表示2至n的整數(shù))時(shí)的溶解率(％)，即在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后第ti小時(shí)時(shí)候的溶解率(％)溶解試驗(yàn)開(kāi)始后第ti小時(shí)時(shí)候的溶解率(％)=100×{ms×(Ai+Σj=1i-1Aj×10÷900)÷(As×1000÷900)÷mt}]]>其中mt制劑原來(lái)含有的活性成分的總重量；ms制備標(biāo)準(zhǔn)溶液用的活性成分的重量；Ai第i份樣品溶液的吸光度；As標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸光度；Σj=1i-1Aj:]]>第1份樣品溶液至第(i-1)份樣品溶液吸光度的和。
通常，上述的試驗(yàn)重復(fù)六次，并且確定溶解試驗(yàn)開(kāi)始后第t1小時(shí)的時(shí)候獲得的溶解率的平均值。
如上所述，對(duì)本發(fā)明的緩釋口服制劑來(lái)說(shuō)，根據(jù)上述方法在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后第3、6和15小時(shí)的時(shí)候測(cè)定的活性成分的溶解率(平均值)分別滿足上述的溶解率條件(1)、(2)和(3)。
對(duì)本發(fā)明的緩釋口服制劑來(lái)說(shuō)，優(yōu)選溶解試驗(yàn)開(kāi)始后3小時(shí)時(shí)候的溶解率為5-35wt％，基于制劑原來(lái)含有的活性成分的重量。
此外，優(yōu)選溶解試驗(yàn)開(kāi)始后6小時(shí)時(shí)候的溶解率不低于溶解試驗(yàn)開(kāi)始后3小時(shí)時(shí)候的溶解率，并且溶解試驗(yàn)開(kāi)始后15小時(shí)時(shí)候的溶解率不少于溶解試驗(yàn)開(kāi)始后6小時(shí)時(shí)候的溶解率。
可以使用除上述漿式方法以外的方法來(lái)評(píng)價(jià)本發(fā)明緩釋口服制劑的活性成分的溶解率，前提條件是可提供與漿式方法所獲得的基本上相同的評(píng)價(jià)結(jié)果。其它方法的實(shí)例包括，日本藥典第13版中的方法1(旋轉(zhuǎn)籃法(rotary basket method))和方法3(流過(guò)法(flow-throughmethod))；美國(guó)藥典XXIII版(自1995年正式啟用)第1791頁(yè)＂溶解＂部分描述的使用＂裝置2＂的方法以及根據(jù)此方法進(jìn)行的其它方法；和歐洲藥典第3版(自1997年正式啟用)第128頁(yè)＂2.9.3.固體劑量形式的溶解試驗(yàn)＂部分描述的使用＂漿片裝置＂的方法以及根據(jù)此方法進(jìn)行的其它方法。
本發(fā)明的緩釋口服制劑口服給藥。本發(fā)明緩釋口服制劑的劑量可以有很大的不同，取決于制劑組分的類型和含量、該制劑所要治療的疾病以及患者的狀況、年齡和性別。當(dāng)本發(fā)明的緩釋口服制劑用作治療局部缺血疾病(例如心絞痛)時(shí)，每劑量緩釋口服制劑中的適宜量，以法舒地爾鹽酸鹽半水合物的重量計(jì)，應(yīng)當(dāng)選擇為在1-1,000mg，優(yōu)選15-300mg，并且該制劑給成年患者口服給藥的次數(shù)為一天一次或兩次或者兩天一次。
本發(fā)明的最好實(shí)施方式以下，本發(fā)明將通過(guò)參考以下的參考實(shí)施例、實(shí)施例、對(duì)比實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例作更詳細(xì)的描述，所說(shuō)的實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
在以下的參考實(shí)施例、實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例中，除法舒地爾鹽酸鹽(用作活性成分)，使用以下材料來(lái)生產(chǎn)藥學(xué)制劑。
1)成核賦形劑(細(xì)顆粒形式的賦形劑)NONPAREIL 105(乳糖和晶體纖維素的球形微粒(顆粒直徑500至710μm))(Freund Industrial Co，Ltd制造和銷售，日本)。
CELPHERE CP-507(晶體纖維素微粒(顆粒直徑500至710μm))(旭化成工業(yè)株式會(huì)社制造和銷售，日本)。
2)包衣基質(zhì)材料乙基纖維素(級(jí)別10cps)(Dow Chemical Company，制造和銷售USA)。
Eudragit RLPO(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基銨基乙基酯氯化物共聚物)(ROHM GmbH制造和銷售，德國(guó))。
Eudragit RSPO(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基銨基乙基酯氯化物共聚物(其中共聚單體單元的含量與上述的EudragitRLPO不同))(ROHM GmbH制造和銷售，德國(guó))。
Aquacoat(乙基纖維素的水分散液)(旭化成工業(yè)株式會(huì)社制造和銷售，日本)。
3)不溶性輔助材料滑石(符合日本藥典；平均顆粒直徑11.0μm)(Hayashi ChemicalCo.，Ltd.制造和銷售，日本)。
硬脂酸鎂(符合日本藥典；平均顆粒直徑11.3μm)(TaiheiChemical Co.，Ltd.，制造和銷售，日本)。
氧化鈦(銳鈦礦類型)(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，制造和銷售，日本)。
4)其它材料HPC-L(羥丙基纖維素)(Nippon Soda Co.，Ltd.，制造和銷售，日本)。
枸櫞酸三乙酯(Pfizer pharmaceuticals Inc.制造和銷售，日本)。
TC-5R(羥基丙基甲基纖維素2910)(Shin-Etsu Chemical Ind.Co.，Ltd制造和銷售，日本)。
D-甘露糖醇(TOWA CHEMICAL INDUSTRY CO.，LTD.制造和銷售，日本)。
NS-300(羧甲基纖維素(carmellose))(Gotoku Chemical Co.，Ltd.制造和銷售，日本)。
AVICEL PH3O1(晶體纖維素)(Asahi Kasei Kogyo KabushikiKaisha制造和銷售，日本)。
ADOSOLIDER 101(輕質(zhì)無(wú)水硅酸)(Freund Industrial Co.，Ltd.制造和銷售，日本)。
TC-5RW(羥基丙基甲基纖維素2910；通過(guò)脫色上述的TC-5R獲得的白色物質(zhì))(Shin-Etsu Chemical Ind.Co.，Ltd.制造和銷售，日本)。
磨料WAX 103(巴西棕櫚蠟)(Freund Industrial Co.，Ltd.制造和銷售，日本)。
玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO CO.，LTD.制造和銷售，日本)。
PRIMOJEL(羧基甲基淀粉鈉)(Matsutani Chemical Industry Co.，Ltd.制造和銷售，日本)。
乙醇(符合日本藥典)(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造和銷售，日本)。
1號(hào)膠囊(符合日本藥典)(Shionogi Qualicaps Co.Ltd.制造和銷售，日本)2號(hào)膠囊(符合日本藥典)(Shionogi Qualicaps Co.，Ltd.制造和銷售，日本)。
3號(hào)膠囊(符合日本藥典)(Shionogi Qualicaps Co.，Ltd.制造和銷售，日本)。
在以下描述的實(shí)驗(yàn)例中，藥物在大鼠血液中的濃度通過(guò)以下方法使用高效液相色譜(HPLC)來(lái)測(cè)定。舉例說(shuō)明，按照下述(1)項(xiàng)制備用于HPLC的樣品，并且在下述(2)項(xiàng)所述的條件下進(jìn)行HPLC。通過(guò)下述方法，僅檢測(cè)到法舒地爾鹽酸鹽的1-羥基衍生物(即，活性代謝物)，而檢測(cè)不到其它代謝物或未改變的法舒地爾鹽酸鹽。
(1)制備HPLC樣品從大鼠中收集1ml血液并且進(jìn)行離心處理，由此獲得上清液(即，血漿)。將獲得的血漿用8ml蒸餾水稀釋，并且將稀釋的血漿上固相提取柱(Bond Elut CBA；GL Sciences Inc.制造和銷售，日本)，其先用3ml甲醇然后用3ml蒸餾水預(yù)先調(diào)理過(guò)。然后，用3ml蒸餾水、然后用9ml甲醇洗滌柱子，由此洗脫下除活性代謝物外的大部分物質(zhì)。隨后，用4ml含2％濃氨水的甲醇洗滌柱子，由此獲得含有活性代謝物的級(jí)分。將所得的級(jí)分通過(guò)離心蒸發(fā)器蒸發(fā)干燥并且將所得的固體溶解在200μl 50mM磷酸鹽緩沖劑(pH 6.8)和甲醇的混合物(磷酸鹽緩沖劑∶甲醇9∶1(v/v))中，由此獲得一溶液。使用過(guò)濾器將該溶液過(guò)濾，并且將所得的濾液用作HPLC樣品。
(2)裝置和HPLC條件裝置D7000型HPLC系統(tǒng)(Hitachi，Ltd.制造和銷售，日本)柱子YMC AM-302(YMC Co.，Ltd.制造和銷售，日本)柱溫30℃流動(dòng)相50mM磷酸鹽緩沖劑(pH 6.8)和乙腈的混合物(磷酸鹽緩沖劑∶乙腈＝85∶15(v/v))流速0.5ml/min。
UV檢測(cè)器L-7400型UV檢測(cè)器(Hitachi，Ltd.制造和銷售，日本)檢測(cè)波長(zhǎng)300nm樣品上柱體積100μl參考實(shí)施例1將400g無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽溶解于600ml純化水中，獲得法舒地爾鹽酸鹽的水溶液。使用該獲得的法舒地爾鹽酸鹽水溶液，通過(guò)Wurster方法按如下方式給350g NONPAREIL 105涂布法舒地爾鹽酸鹽。即將350g NONPAREIL 105裝入LAB-1型流化床造粒機(jī)中(POWREX CORPORATION制造和銷售，日本)，該機(jī)器裝配有噴灑器。將法舒地爾鹽酸鹽水溶液裝入造粒機(jī)的噴灑器中。使NONPAREIL 105在造粒機(jī)中流化，流化條件為其中空氣溫度為80℃并且空氣流速為50m3/hr，同時(shí)將法舒地爾鹽酸鹽水溶液噴灑入NONPAREIL 105的流化床中，噴灑速率為2ml/min并且噴灑的空氣壓力為2kg/cm，以便使NONPAREIL 105涂布上法舒地爾鹽酸鹽，由此獲得710g藥心顆粒，其每個(gè)顆粒的顆粒直徑為600至850μm。按上述重復(fù)進(jìn)行相同過(guò)程，總共進(jìn)行三次，以便獲得3批總重大約2,000g的藥心。參考實(shí)施例2按照與參考實(shí)施例1基本上相同的方式制備藥心顆粒，所不同的是用400g法舒地爾鹽酸鹽半水合物代替400g無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽和用350g CELPHERE CP-507代替350g NONPAREIL 105，由此獲得700g藥心顆粒，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為600至850μm。按上述重復(fù)進(jìn)行相同過(guò)程，總共進(jìn)行三次，以便獲得3批總重大約2,000g的藥心。參考實(shí)施例3將1,400g法舒地爾鹽酸鹽半水合物和70g HPC-L溶解于2,100ml純化水中，獲得法舒地爾鹽酸鹽水溶液。使用該獲得的法舒地爾鹽酸鹽水溶液，按如下方式給700g CELPHERE CP-507涂布法舒地爾鹽酸鹽。即將700g CELPHERE CP-507裝入MP-01型滾筒式流化床造粒機(jī)中(POWREX CORPORATION制造和銷售，日本)，其裝配有噴灑器。將法舒地爾鹽酸鹽水溶液裝入造粒機(jī)的噴灑器中。使CELPHERECP-507在造粒機(jī)中流化，流化條件為其中空氣溫度為85℃、空氣流速為70m3/hr并且轉(zhuǎn)筒速率為400rpm，同時(shí)將法舒地爾鹽酸鹽水溶液噴灑入CELPHERE CP-507的流化床中，噴灑速率為8g/min并且噴灑的空氣壓力為0.3MPa/cm2，以便使CELPHERE CP-507涂布上法舒地爾鹽酸鹽，由此獲得2,155g藥心顆粒，其每個(gè)顆粒的顆粒直徑為7100至1,000μm。實(shí)施例1將12g乙基纖維素溶于300ml乙醇，由此獲得一溶液。將36g滑石分散在所獲得的溶液中，由此制備涂布分散液。使用所獲得的涂布分散液，通過(guò)Wurster方法按以下方法給200g參考實(shí)施例1生產(chǎn)的藥心涂布乙基纖維素和滑石。即將200g參考實(shí)施例1生產(chǎn)的藥心裝入LAB-1型流化床造粒機(jī)(POWREX CORPORATION制造和銷售，日本)，其裝配有噴灑器。將涂布分散液裝入造粒機(jī)的噴灑器中。使參考實(shí)施例1生產(chǎn)的藥心在造粒機(jī)中流化，流化條件為其中空氣溫度為50℃并且空氣流速50m3/hr，同時(shí)將涂布分散液噴灑入藥心的流化床中，其中噴灑速率為5ml/min且噴灑的空氣壓力為2kg/cm2，以便使藥心包覆乙基纖維素和滑石，由此獲得緩釋包衣顆粒，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為600至1,000μm。將所獲得的緩釋包衣顆粒裝填到3號(hào)膠囊中，裝填量為每膠囊185mg，由此獲得含有80mg法舒地爾鹽酸鹽(以無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量計(jì))的緩釋口服制劑。實(shí)施例2按照與實(shí)施例1基本上相同的方式制備緩釋包衣顆粒，所不同的是用參考實(shí)施例2生產(chǎn)的藥心代替參考實(shí)施例1生產(chǎn)的藥心，并且將滑石的量改成60g，由此獲得緩釋包衣顆粒，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為600至1,000μm。將所獲得的緩釋包衣顆粒裝填到2號(hào)膠囊中，裝填量為每膠囊215mg，由此獲得含有80mg法舒地爾鹽酸鹽(以法舒地爾鹽酸鹽半水合物的重量計(jì))的緩釋口服制劑。實(shí)施例3按照與實(shí)施例2基本上相同的方式制備緩釋包衣顆粒，所不同的是將參考實(shí)施例2生產(chǎn)的藥心的量改成130g，，乙基纖維素的量改成8g，滑石的量改成24g，使藥心流化的空氣流速改成40m3/hr并且涂布分散液的噴灑速率改成4ml/min，由此獲得緩釋包衣顆粒，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為600至1,000μm。將所獲得的緩釋包衣顆粒裝填到3號(hào)膠囊中，裝填量為每膠囊200mg，由此獲得含有80mg法舒地爾鹽酸鹽(以法舒地爾鹽酸鹽半水合物的重量計(jì))的緩釋口服制劑。實(shí)施例4按照與實(shí)施例1基本上相同的方式制備緩釋包衣顆粒，所不同的是使用以下條件。將14.3g Eudragit RSPO溶于125ml乙醇中，由此獲得一溶液。將42.9g滑石分散在所獲得的溶液中，由此制備涂布分散液。使用如此制備的涂布分散液代替實(shí)施例1中所用的涂布分散液。此外，將參考實(shí)施例1生產(chǎn)的藥心的量改成190g，以代替實(shí)施例1所用的200g。通過(guò)以上過(guò)程，獲得緩釋包衣顆粒，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為600至1,000μm。將所獲得的緩釋包衣顆粒裝填到3號(hào)膠囊中，裝填量為每膠囊194mg，由此獲得含有80mg法舒地爾鹽酸鹽(以無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量計(jì))的緩釋口服制劑。實(shí)施例5按照與實(shí)施例1基本上相同的方式制備緩釋包衣顆粒，所不同的是使用11.4g硬脂酸鎂代替滑石，乙基纖維素的量改成11.4g，乙醇的體積改成285ml并且將參考實(shí)施例1生產(chǎn)的藥心的量改成190g，由此獲得緩釋包衣顆粒。每個(gè)顆粒的顆粒直徑為600至1,000μm。將所獲得的緩釋包衣顆粒裝填到3號(hào)膠囊中，裝填量為每膠囊167mg，由此獲得含有80mg法舒地爾鹽酸鹽(以無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量計(jì))的緩釋口服制劑。實(shí)施例6
按照與實(shí)施例2基本上相同的方式制備緩釋包衣顆粒，所不同的是使用以下條件。將33g枸櫞酸三乙酯和100g硬脂酸鎂添加到333gAquacoat中，并且將所得的混合物用350ml蒸餾水稀釋，由此制備涂布分散液。使用如此制備的涂布分散液代替實(shí)施例2中所用的涂布分散液。另外，造粒機(jī)中的空氣溫度為70℃(代替實(shí)施例2中的50℃)并且涂布分散液的噴灑速率為2ml/min(代替實(shí)施例2中的5ml/min)。通過(guò)上述過(guò)程，獲得噴涂顆粒。將所獲得的噴涂顆粒在80℃下干燥12小時(shí)，由此獲得緩釋包衣顆粒，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為710至1,180μm。將所獲得的緩釋包衣顆粒裝填到1號(hào)膠囊中，裝填量為每膠囊340mg，由此獲得含有80mg法舒地爾鹽酸鹽(以法舒地爾鹽酸鹽半水合物的重量計(jì))的緩釋口服制劑。實(shí)施例7按照與實(shí)施例1基本上相同的方式制備緩釋包衣顆粒，所不同的是使用以下條件。將1.5g Eudragit RLPO和13.5g Eudragit RSPO溶于250ml乙醇中，由此獲得一溶液。將45g滑石分散于所獲得的溶液，由此制備涂布分散液。使用如此制備的涂布分散液代替實(shí)施例1中所用的涂布分散液。通過(guò)上述過(guò)程，獲得緩釋包衣顆粒，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為600至1,000μm。將所獲得的緩釋包衣顆粒裝填到3號(hào)膠囊中，裝填量為每膠囊194mg，由此獲得含有80mg法舒地爾鹽酸鹽(以無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量計(jì))的緩釋口服制劑。實(shí)施例8重復(fù)與實(shí)施例2基本上相同的方式制備緩釋包衣顆粒，所不同的是使用以下條件。將2g TC-5R溶于50ml水和乙醇的混合物(水/乙醇體積比1/1)，由此獲得一溶液。使用如此制備的溶液作為涂布溶液，代替實(shí)施例2所用的涂布分散液。另外，涂布溶液的噴灑速率為3ml/min(代替實(shí)施例2中的5ml/min)。通過(guò)上述過(guò)程，獲得包衣顆粒A，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為600至850μm并且含有50wt％的法舒地爾鹽酸鹽(以法舒地爾鹽酸鹽半水合物的重量計(jì))(此后，包衣顆粒A簡(jiǎn)單稱作＂顆粒A＂)。
另一方面，按照與實(shí)施例2基本上相同的方式制備緩釋包衣顆粒，所不同的是使用以下條件。將2.25g Eudragit RLPO和20.25gEudragit RSPO溶于375ml乙醇，由此獲得一溶液。將67.5g滑石分散于所獲得的溶液中，由此制備涂布分散液。使用如此制備的涂布分散液代替實(shí)施例2中所用的涂布分散液。通過(guò)上述過(guò)程，獲得緩釋包衣顆粒B，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為600至1,000μ且含有35wt％法舒地爾鹽酸鹽(以法舒地爾鹽酸鹽半水合物的重量計(jì))(此后，緩釋包衣顆粒B簡(jiǎn)單稱作＂顆粒B＂)。
將32g上述獲得的顆粒A和183g上述獲得的顆粒B(其中重量以法舒地爾鹽酸鹽半水合物的重量計(jì)分別相當(dāng)于2重量份和8重量份)均勻混合，由此獲得混合的顆粒。將215mg所獲得的混合顆粒裝填到2號(hào)膠囊，由此獲得含有80mg法舒地爾鹽酸鹽(以法舒地爾鹽酸鹽半水合物的重量計(jì))的緩釋口服制劑。實(shí)施例9按照與實(shí)施例2基本上相同的方式制備緩釋包衣顆粒，所不同的是用300g參考實(shí)施例3生產(chǎn)的藥心代替參考實(shí)施例2生產(chǎn)的藥心，將乙基纖維素的量改成18g并且滑石的量改成18g，由此獲得緩釋包衣顆粒，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為850至1,180μm。將所獲得的緩釋包衣顆粒裝填到3號(hào)膠囊中，裝填量為每膠囊143mg，由此獲得含有80mg法舒地爾鹽酸鹽(以法舒地爾鹽酸鹽半水合物的重量計(jì))的緩釋口服制劑。實(shí)施例10將18g乙基纖維素溶于306ml乙醇中，由此獲得一溶液。將90g滑石分散于所獲得的溶液中，由此制備涂布分散液。使用所獲得的涂布分散液，按如下方式給400g參考實(shí)施例3生產(chǎn)的藥心涂布乙基纖維素和滑石。即將400g參考實(shí)施例3生產(chǎn)的藥心裝入SFC-MINI型滾筒式流化床造粒機(jī)(Freund Industrial Co.，Ltd.制造和銷售，日本)，其裝配有噴灑器。將涂布分散液裝入造粒機(jī)的噴灑器中。使參考實(shí)施例3生產(chǎn)的藥心在造粒機(jī)中流化，流化條件為其中空氣溫度為40℃，流化的空氣流速為0.3m3/min，狹縫空氣流速為0.3m3/min且轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)速為800rpm，同時(shí)將涂布分散液噴灑到藥心的流化床中，其中噴灑速率為8ml/min且噴灑的空氣壓力為2kg/cm2，以便藥心包覆乙基纖維素和滑石，由此獲得緩釋包衣顆粒，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為850至1,180μm。將所獲得的緩釋包衣顆粒裝填到3號(hào)膠囊中，裝填量為每膠囊158mg，由此獲得含有80mg法舒地爾鹽酸鹽(以無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量計(jì))的緩釋口服制劑。實(shí)施例11按照與實(shí)施例10基本上相同的方式制備緩釋包衣顆粒，所不同的是將乙基纖維素的量改成20g，滑石的量改成100g且乙醇的體積改成340ml，由此獲得緩釋包衣顆粒，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為850至1,180μm。將所獲得的緩釋包衣顆粒就此進(jìn)行包裝，作為顆粒緩釋口服制劑，包裝量為每包裝163mg。獲得含有80mg法舒地爾鹽酸鹽(以法舒地爾鹽酸鹽半水合物的重量計(jì))的緩釋口服制劑。對(duì)比實(shí)施例1重復(fù)與實(shí)施例1基本上相同的過(guò)程來(lái)生產(chǎn)緩釋包衣顆粒，所不同的是不使用滑石，由此獲得包衣顆粒，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為600至1,000μm。將所獲得的包衣顆粒裝填到2號(hào)膠囊中，裝填量為每膠囊200mg，由此獲得含有法舒地爾鹽酸鹽的口服膠囊制劑。對(duì)比實(shí)施例2重復(fù)與實(shí)施例2基本上相同的過(guò)程來(lái)生產(chǎn)緩釋包衣顆粒，所不同的是使用通過(guò)將3g Eudragit RLPO和27g Eudragit RSPO溶于500ml乙醇而獲得的涂布溶液，代替實(shí)施例2中使用的涂布分散液，由此獲得包衣顆粒，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為600至1,000μm。將所獲得的包衣顆粒裝填到2號(hào)膠囊中，裝填量為每膠囊200mg，由此獲得含有法舒地爾鹽酸鹽的口服膠囊制劑。對(duì)比實(shí)施例3重復(fù)與實(shí)施例6基本上相同的過(guò)程來(lái)生產(chǎn)緩釋包衣顆粒，所不同的是不使用硬脂酸鎂，將枸櫞酸三乙酯的量改成33.5g并且將蒸餾水的體積改成300ml，由此獲得包衣顆粒，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為600至1,000μm，將所獲得的包衣顆粒裝填到2號(hào)膠囊中，裝填量為每膠囊200mg，由此獲得含有法舒地爾鹽酸鹽的口服膠囊制劑。對(duì)比實(shí)施例4重復(fù)與實(shí)施例6基本上相同的過(guò)程來(lái)生產(chǎn)緩釋包衣顆粒，所不同的是使用通過(guò)將172.5g滑石分散在由11.5g Eudragit RSPO溶于400ml乙醇所獲得的溶液中而得到的分散液作為涂布分散液，由此獲得包衣顆粒，每個(gè)顆粒的顆粒直徑為600至1,000μm。將所獲得的包衣顆粒裝填到2號(hào)膠囊中，裝填量為每膠囊200mg，由此獲得含有法舒地爾鹽酸鹽的口服膠囊制劑。對(duì)比實(shí)施例5將80g無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽、360g D-甘露糖醇、28g NS-300、12gHPC-L、120g AVICEL PH301、4g ADOSOLIDER101和3.2g硬脂酸鎂彼此混合，然后通過(guò)干造粒機(jī)Roller Compactor Mini(Freund Indus-trial Co.，Ltd.制造和銷售，日本)壓模，由此獲得粒劑。將所獲得的粒劑過(guò)篩，由此收集具有預(yù)定粒度的粒劑。將所收集的粒劑與4.8g硬脂酸鎂混合，并且將所得的用于片劑化的粒劑裝入CP-12型旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Kikusui Seisakusho Ltd.制造和銷售，日本)中并且進(jìn)行壓片，由此獲得未包衣的片劑，每個(gè)片劑的重量為153mg。
將19.6g TC-5RW和2.8g乙基纖維素溶于375ml純化水與乙醇的混合物中(純化水∶乙醇＝1∶4(體積比))由此獲得一溶液。然后，將5.6g氧化鈦(銳鈦礦型)分散于所獲得的溶液中，由此獲得涂布分散液。使用所獲得的涂布分散液，將上述的未包衣片劑按如下方式進(jìn)行包衣。即將片劑裝入DRC-300型涂布機(jī)(POWREX CORPORATION制造和銷售，日本)，其裝配有噴灑器。將涂布分散液裝入涂布機(jī)的噴灑器中。使上述未包衣的片劑在涂布機(jī)中流化，所矗條件為其中空氣溫度80℃，空氣流速1.2m3/min，同時(shí)將涂布分散液噴灑到未包衣片劑的流化床中以涂布未包衣片劑，由此獲得包衣片劑。
隨后，按如下方式給所獲得的包衣片劑在涂布機(jī)中進(jìn)行拋光處理。將大約0.13g Polishing WAX 103裝入涂布機(jī)，并且將片劑在涂布機(jī)中滾動(dòng)30分鐘同時(shí)將加熱的空氣(溫度60℃)送入涂布機(jī)中。然后，停止送入加熱空氣，但讓片劑繼續(xù)滾動(dòng)另外30分鐘，由此獲得片劑，每個(gè)片劑的重量為160mg。
此外，重復(fù)與上述基本上相同的過(guò)程，所不同的是使用82.2g的法舒地爾鹽酸鹽半水合物(即，以無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量計(jì)80g)代替無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽，由此獲得片劑，每個(gè)片劑的重量為160.6mg。對(duì)比實(shí)施例6將822g法舒地爾鹽酸鹽半水合物、3078g D-甘露糖醇和1,000g玉米淀粉裝入裝配有噴灑器的FLO-15型流化床造粒機(jī)中(FreundIndustrial Co.，Ltd.制造和銷售，日本)，然后使其在造粒機(jī)中流化，同時(shí)將HPC-L的水溶液(將120g HPC-L溶于2480g純化水而獲得)噴灑到(通過(guò)頂部噴灑方法)噴灑器的流化床中，由此獲得微粒。將所獲得的微粒在造粒機(jī)中干燥。將所獲得的干燥微粒與120g Primojel(作為崩解劑)和60g硬脂酸鎂(asa潤(rùn)滑劑)混合，由此獲得片劑化用的微粒。將所獲得的片劑化用的微粒裝入CP-12型旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(KikusuiSeisakusho Ltd.制造和銷售，日本)并且進(jìn)行壓片，由此獲得未包衣的片劑，每個(gè)片劑的重量為130mg。
將220g TC-5RW溶于3600ml純化水，由此獲得一溶液，并且將60g氧化鈦分散于所獲得的溶液中，由此獲得涂布分散液。使用該涂布分散液，將上述獲得的未包衣片劑按如下方式進(jìn)行包衣。即將未包衣的片劑裝入DRC-650型涂布機(jī)中(POWREX CORPORATION制造和銷售，日本)，其裝配有噴灑器。將涂布分散液裝入涂布機(jī)的噴灑器中。
使上述獲得的未包衣片劑在涂布機(jī)中流化，流化條件為其中的空氣溫度為80℃和空氣流速為6m3/min，同時(shí)將涂布分散液噴灑到未包衣片劑的流化床中，以便將未包衣片劑的包衣，由此獲得包衣片劑。
隨后，將所獲得的包衣片劑按如下方式在涂布機(jī)中進(jìn)行拋光處理。將大約1.3g Polishing WAX 103裝入涂布機(jī)，并且將片劑在涂布機(jī)中滾動(dòng)30分鐘同時(shí)將加熱的空氣(溫度60℃)送入涂布機(jī)中。然后，停止送入加熱空氣，但讓片劑繼續(xù)滾動(dòng)另外30分鐘，由此獲得片劑，每個(gè)片劑的重量為137mg。
此外，重復(fù)與上述基本上相同的過(guò)程，所不同的是使用800g的無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽代替法舒地爾鹽酸鹽半水合物，由此獲得片劑，每個(gè)片劑的重量為136.5mg。實(shí)驗(yàn)例1按照日本藥典第13版中所述的溶解試驗(yàn)方法2(漿式方法)，對(duì)實(shí)施例1至11的緩釋口服制劑、對(duì)比實(shí)施例1至4的口服膠囊劑和對(duì)比實(shí)施例5和6生產(chǎn)的片劑各自進(jìn)行溶解試驗(yàn)，以測(cè)定活性成分從制劑中的溶解率。下面解釋試驗(yàn)用的方法。在以下的解釋中，活性成分的量按無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量定義。也就是說(shuō)，如上所述，當(dāng)使用法舒地爾鹽酸鹽水合物作為活性成分時(shí)，要將等摩爾量的無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量作為活性成分的量。
使用DT-610型溶解試驗(yàn)裝置(其為日本Spectroscopic Co.，Ltd.制造和銷售，并且符合日本藥典)進(jìn)行溶解試驗(yàn)。
使用蒸餾水(通過(guò)在減壓條件下超聲處理(使用吸氣器)10分鐘進(jìn)行脫氣)作為溶解介質(zhì)。
首先，將900ml溶解介質(zhì)添加到溶解試驗(yàn)裝置的容器中，并且將溶解介質(zhì)的溫度維持在37±0.5℃。
接下來(lái)，將漿片連接到裝置上，并且將上述制劑的樣品放入沉降器中，并且讓其沉向容器底部的中央(對(duì)實(shí)施例11生產(chǎn)的緩釋口服制劑來(lái)說(shuō)，讓163mg(相當(dāng)于一劑量)的制劑直接沉向容器底部的中央)。在樣品到達(dá)容器底部之后立即開(kāi)始旋轉(zhuǎn)漿片，將漿片轉(zhuǎn)速調(diào)整至每分鐘100±4轉(zhuǎn)。在隨后的步驟中，蓋上容器開(kāi)口，以防止溶解介質(zhì)蒸發(fā)。
在溶解試驗(yàn)開(kāi)始之后(即在漿片開(kāi)始旋轉(zhuǎn)之后)的1、2、3、4、6、8、10、12、15和20小時(shí)的時(shí)候，從容器中收集10ml從制劑中釋放的含活性成分的溶解介質(zhì)(此后，稱作＂溶有活性成分的溶液＂)，收集的位置為溶解介質(zhì)表面漿片頂部之間的中間位置，并且距離容器內(nèi)壁10mm。在收集完溶有活性成分的溶液之后立即將10ml加熱至37±0.5℃的蒸餾水仔細(xì)添加到容器中，由此補(bǔ)償從容器中取出的溶解介質(zhì)。使用薄膜過(guò)濾器(Omunipore membrane Milex LH(直徑25mm，孔度0.5μm)，日本Milipore Co.，Ltd制造和銷售)過(guò)濾所收集的溶有活性成分的溶液并且將所得濾液用作樣品溶液將從溶解試驗(yàn)開(kāi)始之后1、2、3、4、6、8、10、12、15和20小時(shí)的時(shí)候分別收集的溶有活性成分的溶液中制備的樣品溶液分別稱作＂第1份、第2份、…第10份樣品溶液＂。
除上述操作外，通過(guò)將80mg的標(biāo)準(zhǔn)法舒地爾鹽酸鹽(仔細(xì)稱量過(guò)的)溶解于蒸餾水中，接著將該法舒地爾鹽酸鹽水溶液的體積調(diào)整至1,000ml，制備標(biāo)準(zhǔn)法舒地爾鹽酸鹽溶液。對(duì)樣品溶液和標(biāo)準(zhǔn)法舒地爾鹽酸鹽溶液，測(cè)定275nm下的吸光度(此后簡(jiǎn)單稱作＂吸光度＂)。
通過(guò)下式計(jì)算收集第1份樣品溶液時(shí)(即在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后1小時(shí)的時(shí)候)活性成分基于制劑中原來(lái)所含活性成分重量的溶解率(％)(此后簡(jiǎn)單稱作＂溶解率＂)收集第1份樣品溶液時(shí)的溶解率(％)＝100×{ms×A1÷(As×1000÷900)÷mt}其中mt制劑原來(lái)含有的活性成分的總重量；ms制備標(biāo)準(zhǔn)溶液用的活性成分的重量；A1第1份樣品溶液的吸光度；且As標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸光度。
此外，可以根據(jù)下式計(jì)算在收集第i份樣品溶液(i表示2至10的整數(shù))時(shí)活性成分基于制劑中原來(lái)所含活性成分重量的溶解率(％)，即在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后第ti小時(shí)時(shí)候的溶解率(％)溶解試驗(yàn)開(kāi)始后第ti小時(shí)時(shí)候的溶解率(％)=100×{ms×(Ai+Σj=1i-1Aj×10÷900)÷(As×1000÷900)÷mt}]]>其中mt制劑原來(lái)含有的活性成分的總重量；ms制備標(biāo)準(zhǔn)溶液用的活性成分的重量；Ai第i份樣品溶液的吸光度；As標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸光度；且Σj=1i-1Aj:]]>第1份樣品溶液至第(i-1)份樣品溶液吸光度的和。
將上述的試驗(yàn)重復(fù)六次，并且確定溶解試驗(yàn)開(kāi)始后i小時(shí)的時(shí)候獲得的溶解率的平均值。
結(jié)果見(jiàn)表1。
表1
*各緩釋顆粒包衣中的不溶性輔助材料重量比是按照假設(shè)包衣基質(zhì)材料的重量為1給出的。
**顯示的是B顆粒中的不溶性輔助材料比，因?yàn)锳顆粒不含不溶性輔助材料。
***對(duì)比實(shí)施例5和6的制劑中不含緩釋顆粒，盡管對(duì)比實(shí)施例5和6的每種制劑是涂有含不溶性輔助材料涂層的片劑。
如表1所示，對(duì)實(shí)施例1至11生產(chǎn)的本發(fā)明的各個(gè)緩釋制劑來(lái)說(shuō)(其每種都含有緩釋包衣顆粒，所說(shuō)的顆粒具有含不溶性輔助材料的包衣)，試驗(yàn)開(kāi)始后3、6和15小時(shí)的時(shí)候從制劑中釋放的活性成分的量分別為5-35wt％、35-65wt％和70wt％或更多。
另一方面，關(guān)于對(duì)比實(shí)施例1至3生產(chǎn)的各個(gè)膠囊劑(其每種都含有包衣顆粒，所說(shuō)的包衣不含不溶性輔助材料)，在試驗(yàn)開(kāi)始之后3小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，制劑中便很快釋放了50wt％或更多的活性成分。
對(duì)于對(duì)比實(shí)施例4生產(chǎn)的膠囊劑，盡管該制劑含有包衣顆粒并且包衣中含有不溶性輔助材料，但活性成分的釋放量是相當(dāng)?shù)偷摹Ｆ溽尫帕康偷脑蚴前轮兴牟蝗苄暂o助材料的量太大。
此外，對(duì)比實(shí)施例5和6生產(chǎn)的各個(gè)制劑是涂布有含不溶性輔助材料涂層的片劑；然而，這些每種制劑不含有緩釋包衣顆粒。與對(duì)比實(shí)施例1至3的膠囊劑情況一樣，在對(duì)比實(shí)施例5和6中，在試驗(yàn)開(kāi)始之后3小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，活性成分便很快被釋放出來(lái)。
由上可顯而易見(jiàn)，為控制含有法舒地爾鹽酸鹽或其水合物作為活性成分的制劑中的活性成分的釋放，制劑中含有緩釋包衣顆粒且所說(shuō)的包衣含有不溶性輔助材料是必要的。實(shí)驗(yàn)例2為評(píng)價(jià)本發(fā)明緩釋口服制劑在消化道下部(其中消化道的內(nèi)液量較少)的緩釋活性成分的能力，使用少量的溶解介質(zhì)進(jìn)行溶解試驗(yàn)。該溶解試驗(yàn)的方法如下解釋。在下面的解釋中，活性成分的量按無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽定義。即如上所述，當(dāng)使用法舒地爾鹽酸鹽水合物作為活性成分時(shí)，要將等摩爾量的無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽的重量作為活性成分的量。
溶解試驗(yàn)所用的裝置包括貯器、恒流泵和小室(下面將分別描述)，其中貯器、恒流泵和小室是按此順序連接的，以便貯器中的溶解介質(zhì)可以被恒流泵引入小室中。
貯器Terumo注射器SS-10S(內(nèi)體積10ml，Terumo Corp.，制造和銷售，日本)恒流泵230P型泵(能夠以極慢的流速轉(zhuǎn)移液體)(KD ScientificInc制造和銷售，USA)(以下簡(jiǎn)單稱作“泵”)。
小室將Terumo注射器SS-01P(內(nèi)體積1ml)(Terumo Corp.，制造和銷售，日本)的圓柱體部分切割成長(zhǎng)度23mm的圓柱體。向獲得的圓柱體的每端塞入墊片(具體說(shuō)，裝在上述注射器活塞前端的橡膠墊)，以便流過(guò)墊片之間的距離為15.5mm，由此形成一體積大約為0.5ml的空間(兩墊片之間)。將如此獲得的兩個(gè)端部插入有兩個(gè)墊片的圓柱體作為小室使用。
對(duì)上述的每個(gè)墊片來(lái)說(shuō)，在其中心形成一透孔，并且在墊片的透孔中分別插入兩個(gè)轉(zhuǎn)移液體用的有機(jī)硅管(長(zhǎng)度1℃m，內(nèi)徑1mm，外徑3mm)。
將兩個(gè)有機(jī)硅管其中之一與泵連接，以便通過(guò)泵能夠?qū)⑷芙饨橘|(zhì)從一個(gè)有機(jī)硅管中引入，且能夠從沒(méi)有與泵相連的另一個(gè)有機(jī)硅管中將引入的溶解介質(zhì)從小室中排出。此后“從小室中排出”是指“通過(guò)沒(méi)有與泵相連的有機(jī)硅管中從小室中排出”。
將如此獲得的溶解試驗(yàn)裝置放入室溫為37±0.5℃的恒溫屋中。根據(jù)日本藥典第13版描述的溶解試驗(yàn)的方法3(流過(guò)小室法(flow-through cell method))進(jìn)行溶解試驗(yàn)。
將兩張圓形濾紙(每張直徑6mm)和183mg實(shí)施例2生產(chǎn)的緩釋包衣顆粒(裝入膠囊之前)放入溶解試驗(yàn)裝置的小室中，以便顆粒放在兩張濾紙張之間。使用圓形濾紙來(lái)防止顆粒從小室中流出。
將溶解介質(zhì)(蒸餾水，37℃)放入貯器中，并且通過(guò)泵以0.4ml/hr的流速轉(zhuǎn)移和引入小室中(含本發(fā)明的緩釋包衣顆粒)。在從開(kāi)始引入溶解介質(zhì)到溶解介質(zhì)開(kāi)始引入之后1小時(shí)的期間，將從小室中排出的所得的溶液收集在一10ml燒瓶中(即，進(jìn)行1小時(shí)的取樣)，所說(shuō)的該所得溶液含有從制劑中釋放出的活性成分(此后稱作＂溶有活性成分的溶液＂)。連續(xù)進(jìn)行與上所述相同的溶有活性成分的溶液1小時(shí)取樣，總共進(jìn)行20次。將使用0.4ml/hr溶解介質(zhì)通過(guò)20次1小時(shí)取樣獲得的各個(gè)獲得量很少的20份溶有活性成分的溶液分別稀釋至10ml，并且將各個(gè)所得的稀釋的溶有活性成分的溶液再稀釋100倍，由此獲得20份樣品溶液。
此后，將自溶解試驗(yàn)開(kāi)始以后直至溶解試驗(yàn)開(kāi)始之后i小時(shí)的(i-1)小時(shí)的期間內(nèi)收集的溶有活性成分的溶液所制備的樣品溶液稱作第i份樣品溶液＂(其中i表示整數(shù)1-20)。
精確稱量80mg標(biāo)準(zhǔn)法舒地爾鹽酸鹽并且溶于蒸餾水，以便所得溶液體積為100ml。將1ml所獲得的溶液稀釋100倍，由此獲得法舒地爾鹽酸鹽標(biāo)準(zhǔn)溶液。測(cè)定各個(gè)樣品溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液在275nm波長(zhǎng)下的吸光度(此后簡(jiǎn)單稱作＂吸光度＂)。
根據(jù)下式計(jì)算在為獲得溶有活性成分的溶液(用于制備第i份樣品溶液)的1小時(shí)取樣結(jié)束時(shí)，溶解的活性成分基于制劑原來(lái)所含活性成分重量的重量百分比(％)(此后簡(jiǎn)單稱作＂溶解率＂)。
為獲得溶有活性成分的溶液(用于制備第i份樣品溶液)的1小時(shí)取樣結(jié)束時(shí)，溶解的活性成分基于制劑原來(lái)所含活性成分重量的溶解率(wt％)=100×{(ms×Σj=1iAj)÷(As×10)}÷mt]]>其中字符的含義如下mt制劑原來(lái)含有的活性成分的總重量；ms用于制備標(biāo)準(zhǔn)溶液的活性成分的重量；As標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸光度；且Σj=1iAj:]]>吸光度第1至第i份樣品溶液吸光度的和。
所得的計(jì)算結(jié)果示于表2(見(jiàn)＂使用少量溶解介質(zhì)的溶解試驗(yàn)＂項(xiàng))。
為比較，表2還顯示了根據(jù)漿式方法(見(jiàn)＂漿式法＂項(xiàng))測(cè)試實(shí)施例2生產(chǎn)的緩釋膠囊劑的溶解試驗(yàn)(參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)例1)的結(jié)果。
表2
表2說(shuō)明，在其中僅使用少量溶解介質(zhì)的情況下，本發(fā)明緩釋口服制劑的活性成分所顯示的緩釋能力與在操作大量(900ml)溶解介質(zhì)的情況下所顯示的緩釋能力大約相同。
這意味著本發(fā)明的緩釋口服制劑中可釋放出令人滿意量的活性成分，即使是在消化道的下部(其中消化道的內(nèi)液量較少)。因此，上述實(shí)驗(yàn)例的結(jié)果證明了本發(fā)明的緩釋口服制劑是有利的。實(shí)驗(yàn)例3將實(shí)施例2生產(chǎn)的緩釋包衣顆粒裝填至用于大鼠的微膠囊中(直徑約2mm，長(zhǎng)約8mm)，由此獲得大鼠用的緩釋膠囊劑，其中緩釋包衣顆粒的使用量相當(dāng)于大約1.5mg無(wú)水法舒地爾鹽酸鹽。
給預(yù)先絕食的大鼠口服施用所獲得的膠囊劑和0.5ml水。在施用后的固定時(shí)間點(diǎn)，分別從大鼠中抽取血液樣品并且通過(guò)上述HPLC法測(cè)定各個(gè)血液樣品中的法舒地爾鹽酸鹽1-羥基衍生物(此后簡(jiǎn)單稱作＂活性代謝物＂)的濃度。


圖1顯示了從大鼠中所抽取的血液中活性代謝物濃度的變化(隨時(shí)間的流逝)。
從圖1明顯看出，當(dāng)口服施用實(shí)施例2生產(chǎn)的緩釋制劑時(shí)，活性代謝物在血液中的濃度可長(zhǎng)時(shí)間地維持在所需的范圍內(nèi)。實(shí)驗(yàn)例4重復(fù)與實(shí)施例3基本上相同的過(guò)程；除使用實(shí)施例3生產(chǎn)的緩釋包衣顆粒代替實(shí)施例2生產(chǎn)的緩釋包衣顆粒。
圖2顯示了從大鼠中所抽取的血液中活性代謝物濃度的變化(隨時(shí)間的流逝)。
從圖2明顯看出，當(dāng)口服施用實(shí)施例3生產(chǎn)的緩釋制劑時(shí)，活性代謝物在血液中的濃度可長(zhǎng)時(shí)間地維持在所需的范圍內(nèi)。實(shí)驗(yàn)例5重復(fù)與實(shí)施例3基本上相同的過(guò)程；除使用實(shí)施例4生產(chǎn)的緩釋包衣顆粒代替實(shí)施例2生產(chǎn)的緩釋包衣顆粒。
圖3顯示了從大鼠中所抽取的血液中活性代謝物濃度的變化(隨時(shí)間的流逝)。
從圖3明顯看出，當(dāng)口服施用實(shí)施例4生產(chǎn)的緩釋制劑時(shí)，活性代謝物在血液中的濃度可長(zhǎng)時(shí)間地維持在所需的范圍內(nèi)。實(shí)驗(yàn)例6重復(fù)與實(shí)施例3基本上相同的過(guò)程；除使用實(shí)施例8生產(chǎn)的緩釋包衣顆粒代替實(shí)施例2生產(chǎn)的緩釋包衣顆粒。
圖4顯示了從大鼠中所抽取的血液中活性代謝物濃度的變化(隨時(shí)間的流逝)。
從圖4明顯看出，當(dāng)口服施用實(shí)施例8生產(chǎn)的緩釋制劑時(shí)，活性代謝物在血液中的濃度可長(zhǎng)時(shí)間地維持在所需的范圍內(nèi)。實(shí)驗(yàn)例7重復(fù)與實(shí)施例3基本上相同的過(guò)程；除使用實(shí)施例10生產(chǎn)的緩釋包衣顆粒代替實(shí)施例2生產(chǎn)的緩釋包衣顆粒。
圖5顯示了從大鼠中所抽取的血液中活性代謝物濃度的變化(隨時(shí)間的流逝)。
從圖5明顯看出，當(dāng)口服施用實(shí)施例10生產(chǎn)的緩釋制劑時(shí)，活性代謝物在血液中的濃度可長(zhǎng)時(shí)間地維持在所需的范圍內(nèi)。實(shí)驗(yàn)例8重復(fù)與實(shí)施例3基本上相同的過(guò)程；除使用對(duì)比實(shí)施例3生產(chǎn)的包衣顆粒代替實(shí)施例2生產(chǎn)的緩釋包衣顆粒。
圖6顯示了從大鼠中所抽取的血液中活性代謝物濃度的變化(隨時(shí)間的流逝)。
從圖6明顯看出，當(dāng)口服施用對(duì)比實(shí)施例3生產(chǎn)的緩釋制劑時(shí)，活性代謝物在血液中的濃度快速而明顯地增加，然后又快速而明顯地降低，從而不可能使活性代謝物在血液中的濃度長(zhǎng)時(shí)間地維持在所需的范圍內(nèi)。實(shí)驗(yàn)例9重復(fù)與實(shí)施例3基本上相同的過(guò)程；除使用對(duì)比實(shí)施例4生產(chǎn)的包衣顆粒代替實(shí)施例2生產(chǎn)的緩釋包衣顆粒。
圖7顯示了從大鼠中所抽取的血液中活性代謝物濃度的變化(隨時(shí)間的流逝)。
從圖7明顯看出，當(dāng)口服施用對(duì)比實(shí)施例4生產(chǎn)的緩釋制劑時(shí)，活性代謝物在血液中的濃度沒(méi)有令人滿意地增加，從而不可能使活性代謝物在血液中的濃度長(zhǎng)時(shí)間地維持在所需的范圍內(nèi)。
實(shí)驗(yàn)例3至7的結(jié)果清楚說(shuō)明了，當(dāng)將本發(fā)明的緩釋口服制劑口服施用給大鼠時(shí)，活性代謝物在血液中的濃度可長(zhǎng)時(shí)間地保持在所需的范圍內(nèi)。據(jù)認(rèn)為其原因如下。當(dāng)口服施用本發(fā)明的緩釋口服制劑時(shí)，可以長(zhǎng)時(shí)間地從制劑中連續(xù)釋放出所需量的活性成分，從而釋放的活性成分可在大鼠消化道的全部區(qū)域內(nèi)被吸收并且代謝成活性代謝物，并且活性代謝物也同樣連續(xù)轉(zhuǎn)移至大鼠的循環(huán)血中。
相反，就對(duì)比實(shí)施例3的制劑(實(shí)驗(yàn)例8)而言，實(shí)驗(yàn)例8的不令人滿意結(jié)果的原因據(jù)認(rèn)為如下。當(dāng)口服施用對(duì)比實(shí)施例3生產(chǎn)的口服制劑時(shí)，活性成分從制劑中快速釋放出來(lái)，從而活性代謝物在血液中的濃度快速增加。然而，活性成分的釋放在短時(shí)間內(nèi)便完成了。因此，活性代謝物在血液中的濃度又快速降低，從而不可能長(zhǎng)時(shí)間地使血液中的濃度維持在所需的范圍內(nèi)。
此外，就對(duì)比實(shí)施例4的制劑(實(shí)驗(yàn)例9)而言，實(shí)驗(yàn)例9的不令人滿意結(jié)果的原因據(jù)認(rèn)為如下。當(dāng)口服施用對(duì)比實(shí)施例4生產(chǎn)的口服制劑時(shí)，活性成分從制劑中的釋放速率極慢，從而活性成分從制劑中的釋放量不能令人滿意，并因此消化道吸收的活性成分的量不能令人滿意。結(jié)果，活性代謝物在血液中的濃度不能令人滿意地增加。
由上清楚看出，為使得自法舒地爾鹽酸鹽的活性代謝物在血液中的濃度長(zhǎng)時(shí)間地保持在所需的范圍內(nèi)，施用上述制劑形式的法舒地爾鹽酸鹽或其水合物是必要的，所說(shuō)的制劑形式由上述方法測(cè)定顯出上述的活性成分溶解率。
工業(yè)實(shí)用性通過(guò)使用本發(fā)明的緩釋口服制劑，可以確?？刂品ㄊ娴貭桘}酸鹽從制劑中的釋放，從而可長(zhǎng)時(shí)間地從制劑中連續(xù)釋放出所需量的法舒地爾鹽酸鹽；并且可長(zhǎng)時(shí)間地保持法舒地爾鹽酸鹽的作用。因此，可減少該制劑的施用次數(shù)，從而可以減輕攝取該制劑的患者的負(fù)擔(dān)和可以改進(jìn)施用該制劑的適應(yīng)性。結(jié)果，可使法舒地爾鹽酸鹽的治療效果可靠。因此，本發(fā)明的緩釋口服制劑是極其有用的。
權(quán)利要求
1.一種緩釋口服制劑，其含有選自法舒地爾鹽酸鹽及其水合物的至少一種活性成分，其中法舒地爾鹽酸鹽由下式表示 該制劑含有至少一個(gè)緩釋包衣顆粒，該顆粒含有具有一表面的藥心和在藥心表面上形成的包衣，其中藥心含有活性成分并且包衣含有包衣基質(zhì)材料和不溶性輔助材料，所說(shuō)的輔助材料是可藥用的并且不溶于水或乙醇，通過(guò)日本藥典第13版中描述的溶解試驗(yàn)方法2(槳式法)測(cè)定，該制劑顯出以下的活性成分溶解率(1)，(2)和(3)(1)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后3小時(shí)的時(shí)候，含在所說(shuō)制劑中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，(2)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后6小時(shí)的時(shí)候，含在所說(shuō)制劑中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，(3)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后15小時(shí)的時(shí)候，含在所說(shuō)制劑中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋口服制劑，其中藥心中所含的活性成分的量為制劑中所含活性成分重量的至少30wt％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋口服制劑，其中藥心中所含的活性成分的量為制劑中所含活性成分重量的基本上100wt％。
4.權(quán)利要求1的緩釋口服制劑，其中包衣含有每重量份包衣基質(zhì)材料0.5-10重量份不溶性輔助材料。
5.權(quán)利要求1的緩釋口服制劑，其中不溶性輔助材料是選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氧化鈦和輕質(zhì)無(wú)水硅酸中的至少一種。
6.權(quán)利要求1的緩釋口服制劑，其中包衣基質(zhì)材料是乙基纖維素并且不溶性輔助材料是滑石。
7.權(quán)利要求1的緩釋口服制劑，其中包衣基質(zhì)材料是乙基纖維素并且不溶性輔助材料是硬脂酸鎂。
8.權(quán)利要求1的緩釋口服制劑，其中包衣基質(zhì)材料是丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基銨基乙基酯氯化物的共聚物并且不溶性輔助材料是滑石。
9.一種緩釋口服制劑，其含有選自法舒地爾鹽酸鹽及其水合物的至少一種活性成分，其中法舒地爾鹽酸鹽由下式表示 通過(guò)日本藥典第13版中描述的溶解試驗(yàn)方法2(槳式法)測(cè)定，該制劑顯出以下的活性成分溶解率(1)，(2)和(3)(1)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后3小時(shí)的時(shí)候，含在所說(shuō)制劑中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，(2)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后6小時(shí)的時(shí)候，含在所說(shuō)制劑中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，(3)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后15小時(shí)的時(shí)候，含在所說(shuō)制劑中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)。
10.一種緩釋口服制劑的評(píng)價(jià)方法，所說(shuō)制劑含有選自法舒地爾鹽酸鹽及其水合物的至少一種活性成分，其中法舒地爾鹽酸鹽由下式表示 該評(píng)價(jià)是針對(duì)制劑緩釋含在其中的法舒地爾鹽酸鹽的能力而進(jìn)行的；所說(shuō)的方法包括根據(jù)溶解試驗(yàn)方法對(duì)制劑進(jìn)行測(cè)試，所說(shuō)的測(cè)試提供與根據(jù)日本藥典第13版中描述的溶解試驗(yàn)方法2(槳式法)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試獲得的評(píng)價(jià)基本上相同的評(píng)價(jià)，并且依據(jù)以下活性成分溶解率(1)，(2)和(3)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)測(cè)活性成分從制劑中的溶解性(1)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后3小時(shí)的時(shí)候，含在所說(shuō)制劑中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，(2)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后6小時(shí)的時(shí)候，含在所說(shuō)制劑中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)，(3)在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后15小時(shí)的時(shí)候，含在所說(shuō)制劑中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量為基準(zhǔn)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種緩釋口服制劑,其含有選自法舒地爾鹽酸鹽及其水合物的至少一種活性成分,該制劑含有至少一個(gè)緩釋包衣顆粒,該顆粒含有具有一表面的藥心和在藥心表面上形成的包衣,其中藥心含有活性成分并且包衣含有包衣基質(zhì)材料和特定的不溶性輔助材料,并且其中該制劑通過(guò)溶解試驗(yàn)測(cè)定可顯出特定的活性成分溶解率。通過(guò)使用本發(fā)明的緩釋口服制劑,可以確?？刂品ㄊ娴貭桘}酸鹽從制劑中的釋放,從而可長(zhǎng)時(shí)間地從制劑中連續(xù)釋放出所需量的法舒地爾鹽酸鹽;并且可長(zhǎng)時(shí)間地保持法舒地爾鹽酸鹽的作用。因此,可減少該制劑的施用次數(shù),從而可以減輕攝取該制劑的患者的負(fù)擔(dān)和可以改進(jìn)施用該制劑的適應(yīng)性。本發(fā)明還公開(kāi)了含該活性成分的緩釋口服制劑的評(píng)價(jià)方法,該評(píng)價(jià)是針對(duì)緩釋活性成分的能力而進(jìn)行的。
文檔編號(hào)A61K31/551GK1307476SQ99808009
公開(kāi)日2001年8月8日 申請(qǐng)日期1999年8月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月10日
發(fā)明者杉智和, 西尾文秀 申請(qǐng)人:旭化成株式會(huì)社