專(zhuān)利名稱(chēng)：含抗生素的局部用抗菌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于皮膚科、眼科、耳鼻喉科、牙科/口腔外科和泌尿生殖領(lǐng)域的藥物組合物，更具體地涉及青霉烯抗生素局部給藥的用途。
由于其給藥和攜帶方便，軟膏用于局部給藥治療多種疾病。
在軟膏基質(zhì)中含抗生素的治療劑用于治療細(xì)菌感染引起的局部炎癥或化膿性疾病。雖然已存在多種軟膏，但是仍存在對(duì)這些軟膏的需求。
例如，在皮膚科、眼科、耳鼻喉科、牙科/口腔外科和泌尿生殖領(lǐng)域，含氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素和氯霉素的軟膏普遍用于炎癥或化膿性疾病。特別的實(shí)例包括有商業(yè)供應(yīng)的治療化膿性疾病的皮膚科制劑，其中含有氨基糖苷類(lèi)抗生素如卡那霉素單硫酸鹽軟膏，四環(huán)素類(lèi)抗生素如鹽酸四環(huán)素軟膏和氯霉素類(lèi)抗生素如氯霉素軟膏，以及有商業(yè)供應(yīng)的眼科軟膏，其中含有大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素如pimaricin制劑。有商業(yè)供應(yīng)的含作為四環(huán)素抗生素成分的鹽酸四環(huán)素和醋酸氫化可的松的軟膏用于牙科/口腔外科。
在抗生素軟膏中的活性組分應(yīng)該以穩(wěn)定的形式摻入。日本專(zhuān)利公開(kāi)(Kokoku)No.12728/89描述了作為外用牙科藥劑的局部給藥組合物。在此組合物中，作為四環(huán)素抗生素的米諾環(huán)素或其藥用鹽在水溶性聚合物和多元醇中形成凝膠，向此凝膠中加入鎂鹽化合物來(lái)穩(wěn)定此抗生素。
另一方面，青霉烯為非天然的β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物，是結(jié)合青霉素和頭孢菌素的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的(例如，見(jiàn)Woodward，R.B.《β-內(nèi)酰胺抗生素化學(xué)的最新進(jìn)展》(Recent Advances in the Chemistry ofβ-Lactam Antibiotics；Elks，J.，Ed；The Chemical Society；London，1977；Spec.No.28，pp.167-180)，日本專(zhuān)利公開(kāi)(Kokai)No.207387/86，162694/88，222486/85和119486/79)，旨在制造新的抗生素，它們具有β-內(nèi)酰胺抗生素青霉素和頭孢烯抗生素的廣譜和高安全性，同時(shí)具有碳青霉烯抗生素的強(qiáng)抗菌活性和對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性。
目前，(+)-(5R，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-7-氧代-3-[(R)-2-四氫呋喃基]-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉的2.5水合物(伐羅青霉素鈉(faropenem sodium)，下文中稱(chēng)為化合物1)作為治療劑口服給藥用于多種感染。據(jù)報(bào)道這些青霉烯化合物不僅對(duì)對(duì)甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)、釀膿性鏈球菌和肺炎鏈球菌，而且對(duì)對(duì)常規(guī)β-內(nèi)酰胺藥劑不敏感的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如青霉素抗性的肺炎鏈球菌(PRSP)、口腔鏈球菌和腸球菌具有強(qiáng)抗菌活性。該抗菌活性實(shí)質(zhì)上是通過(guò)稱(chēng)為青霉烯環(huán)的新骨架實(shí)現(xiàn)的。該廣譜抗菌活性包括對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌如流感嗜血桿菌和厭氧菌如類(lèi)桿菌屬(抗生素與化療(Antibiotics & Chemotherapy)，Vol.13，Mo.10，pp.74-80，1997)。另外還報(bào)告它們不僅對(duì)牙周炎的致病細(xì)菌如牙齦卟啉單胞菌(化療(Chemotherapy)，Vol.42，S-1，pp.38-50，1994)，而且對(duì)抗性不斷增加的引起牙感染的其它菌株(化療，Vol.45，No.11，pp.965-971，1997)具有強(qiáng)的抗菌活性。
但是，如其它β-內(nèi)酰胺化合物，青霉烯化合物一般容易發(fā)生化學(xué)水解、氧化、光異構(gòu)化等，并且尚無(wú)對(duì)炎癥、化膿性疾病或抗性細(xì)菌感染引起的疾病具有優(yōu)異效果的局部給藥組合物。
此外，在配制軟膏時(shí)，須將活性組分在半固體基質(zhì)中徹底混勻。當(dāng)活性組分象青霉烯抗生素那樣是晶體或晶體粉末形式時(shí)，簡(jiǎn)單地通過(guò)將此組分分散在基質(zhì)中達(dá)到徹底均勻是困難的。因此，在與基質(zhì)一起摻合為軟膏前，該組分必須先研磨為細(xì)顆?；蛉芙庥谌軇┲小乃纬芍苿┙Y(jié)構(gòu)的角度來(lái)看，也需要粉碎。
但是，至今尚無(wú)將青霉烯化合物作為軟膏組分使用的技術(shù)。
在上述前提下，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，試圖開(kāi)發(fā)出局部使用廣譜、抗菌活性強(qiáng)且安全性好的青霉烯抗生素及其藥用鹽的方法。結(jié)果，本發(fā)明人開(kāi)發(fā)出了安全性好的局部給藥抗菌組合物，其中活性組分以穩(wěn)定的形式摻混。本發(fā)明基于這些發(fā)現(xiàn)而完成。
因此，本發(fā)明涉及含摻混于非水性基質(zhì)中的青霉烯抗生素或其藥用鹽的局部給藥抗菌組合物。
按照本發(fā)明，非常不穩(wěn)定的青霉烯抗生素可穩(wěn)定地?fù)交烊敕撬曰|(zhì)如疏水聚合物化合物中，從而提供一種抗菌組合物，該組合物可廣泛用于皮膚科、眼科、耳鼻喉科、牙科/口腔外科和泌尿生殖領(lǐng)域。
本發(fā)明的抗菌組合物還可含有多種添加劑，如水溶性或親水性聚合物化合物，它們帶來(lái)增稠作用產(chǎn)生各種用途的組合物，而不影響活性組分的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的組合物基本是粘稠液體或膏狀組合物，其中含有青霉烯抗生素或其藥用鹽，它們摻混在非水性基質(zhì)中，并且該組合物一般配制為軟膏。非水性基質(zhì)用來(lái)保證青霉烯抗生素的穩(wěn)定性是重要的。
對(duì)本發(fā)明使用的青霉烯抗生素沒(méi)有特別的限制，只要它們有抗菌活性，與損傷相合，并從刺激性、致敏作用和口腔毒性角度看是安全的，并且它們是藥學(xué)上可接受的就可以。它們可以是游離羧酸或其藥用鹽的形式，藥用鹽包括與堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鈣、鎂或氨基酸如賴氨酸形成的鹽或銨鹽。這些化合物的實(shí)例除上述化合物1外，包括3位的取代基為1，4-二噁烷-2-基、乙基硫基、3-四氫呋喃基甲基、甲氧基甲基或((氨基羰基)氧基)甲基等。這種化合物在此組合物中的含量可根據(jù)該化合物的性質(zhì)、所治療的疾病及其它因素適當(dāng)?shù)卮_定。例如，以整個(gè)組合物為基準(zhǔn)，以無(wú)水游離酸的形式計(jì)，化合物1以10％(重量)或更少，一般為0.1至5％(重量)摻混。
為了將青霉烯抗生素配制為軟膏，活性組分必須以保證活性組分的穩(wěn)定性同時(shí)確保其應(yīng)用或使用的方式摻混。在本發(fā)明中，可通過(guò)使用非水性基質(zhì)確保青霉烯抗生素的適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。
在本文中，“非水性”基質(zhì)是基本不含水的基質(zhì)。因此，非水性基質(zhì)的典型例子為一般劃歸疏水性軟膏基質(zhì)的疏水性聚合物化合物，例如由軟膏中常用的疏水性聚合物組成的油性軟膏基質(zhì)。油性軟膏基質(zhì)包括，例如，烴類(lèi)膠質(zhì)、石蠟、液體石蠟、白凡士林、凡士林、微晶蠟、植物油(蔬菜油)、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、硬脂酸、硬脂醇、可可脂、鯨蠟醇、硬脂、白軟膏、單軟膏和地蠟。
本發(fā)明使用的非水性基質(zhì)中包括的物質(zhì)為一些不含水相的乳液基質(zhì)，或不含水相的膜包衣或骨架基質(zhì)。不含水相的乳膏基質(zhì)包括親水的凡士林和純化羊毛脂。不含水相的膜包衣和骨架基質(zhì)包括丙烯酸樹(shù)脂，在市場(chǎng)上其商品名為Eudragit(甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物S、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液，由德國(guó)Rohm Pharma提供)，其中選擇性地混合有增塑劑。
優(yōu)選使用這些基質(zhì)的一種或多種。特別優(yōu)選烴類(lèi)膠質(zhì)、白凡士林和Eudragit。
全部親水基質(zhì)和很多乳膏基質(zhì)，即含水基質(zhì)如親水軟膏和吸收性軟膏，都不會(huì)提供能保持所摻入的活組分活性的軟膏。
當(dāng)本發(fā)明的組合物具體表現(xiàn)為直接施用于口腔部位來(lái)治療牙周炎的藥物組合物時(shí)，需要高粘度以提供在靶位點(diǎn)的長(zhǎng)時(shí)間作用。在此情況下，任選性地加入添加劑如膠凝劑、增稠劑、增粘劑、粘度提高劑和增彈劑。用于此目的的添加劑包括水溶性或親水性聚合物化合物如羧甲基纖維素(carmellose)、羧甲基纖維素鈉(carmellosesodium)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、槐樹(shù)豆膠、阿拉伯膠、脫乙酰殼多糖、藻酸鈉、淀粉、明膠、疏水性修飾的羥丙基甲基纖維素(Sangelose，由Sankyo Chemical提供)。這些化合物的一種或多種可以以占總組合物重量的0.1至10％，優(yōu)選0.5至10％加入，以便提高在靶位點(diǎn)的增稠作用。
還可使用水溶性或親水性聚合物促進(jìn)對(duì)身體組織所分泌液體的吸收并防止此處的任何污染。
只要不損害本發(fā)明的目的和效果，可任選性使用其它組分如常規(guī)增塑劑、表面活性劑、香料、矯味劑或其它添加劑，其加入量不得影響活性組分的穩(wěn)定性。
適宜的增塑劑包括甘油三乙酸酯、乙二醇二乙酸酯、癸二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙基酯、瑚珀酸二丁基酯。適宜的表面活性劑包括硬脂酸聚烴氧基酯40、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇、聚山梨醇酯、脂肪酸的蔗糖酯。適宜的矯味劑包括糖精鈉等。如果合適還可使用穩(wěn)定劑如乙二胺四乙酸鈣二鈉等。
本發(fā)明的組合物還可含有適量的香料如薄荷醇、羧酸、茴香醇、丁子香酚、水楊酸甲酯、檸檬烯、羅勒烯、香茅醇、乙酸甲酯、甲基丁子香酚、香蘭素、麝香草酚、薄荷油、胡椒薄荷油、檸檬油、甜橙油、迷迭香油、肉桂油、桉樹(shù)油、甜辣椒油的一種或多種。
如果需要，可使用高級(jí)醇、高級(jí)脂肪酸、紫膠-乙基纖維素、乙基纖維素、巴西棕櫚蠟、羥丙甲基纖維素醋酸琥珀酸酯和其穩(wěn)定劑的一種或多種，來(lái)有效控制活性組分由基質(zhì)中的釋放，或掩蓋活性組分的氣味。
本發(fā)明的組合物含有選自已證明了其穩(wěn)定性，因此可通過(guò)多種使用方法施用而不限制于某種方法的基質(zhì)。例如，此軟膏適于在皮膚上進(jìn)行任何方式的局部外用來(lái)治療痤瘡，用于泌尿生殖疾病，口腔施用來(lái)治療感染性牙周炎等。
按照本發(fā)明，還提供了制備本發(fā)明組合物的方法。
本發(fā)明的方法特征在于提供一種非水性基質(zhì)，在其制劑中不含任何水，否則將影響活性組分的穩(wěn)定性。本發(fā)明組合物的制備方法詳述如下。
可提及作為制備本發(fā)明組合物方法的三種變換形式，即分散法、融合法和溶解法。
在分散法中，通過(guò)研磨、粉碎并捏合活性組分使晶體活性組分適于局部給藥，制備這些活性組分在非水性基質(zhì)中的均勻分散液。這些活性組分的優(yōu)選顆粒直徑優(yōu)選500μm或更小，一般為100μm或更小。對(duì)于小量的制備，用軟膏板和軟膏刮刀或研缽和研棒將此活性組分與部分基質(zhì)混合并徹底研磨。隨后，加入其余基質(zhì)或其它添加劑并繼續(xù)研磨至完全均勻。對(duì)于大量制備，使用機(jī)器如三輥滾壓機(jī)、碾壓機(jī)、捏合機(jī)、磨床或混合器。這些機(jī)器可選擇性地在減壓或加熱條件下使用。在此情況下，最佳攪拌速度為25至100rpm，優(yōu)選的真空度為60至80厘米汞柱。根據(jù)活性組分的穩(wěn)定性，適宜的加熱溫度為35至60℃。如果需要，可將所得顆粒過(guò)篩。
在融合法中，因?yàn)榇嘶钚越M分易溶于水，而其活性因水解而降低，故先將此活性組分在非水性基質(zhì)如少量的液體石蠟中濕研磨。隨后，將其它組分依次混合，其加入順序應(yīng)增加組分溶解此活性組分的能力，最后完成整體的均勻性。如果需要，可在加熱和攪拌下進(jìn)行融合。根據(jù)此活性組分的穩(wěn)定性，適宜的加熱溫度為35至60℃。對(duì)于小量制備可使用軟膏瓶和水浴，而對(duì)于大量生產(chǎn)在水浴中可使用機(jī)器如三輥滾壓機(jī)、碾壓機(jī)、捏合機(jī)、磨床或混合器。在此方法中，最佳的攪拌速度為25至100rpm，優(yōu)選的真空度為60至80厘米汞柱。如果需要，可將所得顆粒過(guò)濾或過(guò)篩。
溶解法包括使用與非水性基質(zhì)相合的非水性溶劑，這是因?yàn)榇嘶钚越M分易溶于水而其活性因水解降低。例如，將此活性組分在甲醇或乙醇中的溶液與非水性基質(zhì)捏合，選擇性地在加熱或攪拌條件下進(jìn)行。適宜的加熱溫度根據(jù)此活性組分的穩(wěn)定性為35至60℃。將溶解了此活性組分的溶液與部分基質(zhì)混合并徹底研磨，然后再與剩余的基質(zhì)和其它添加劑研磨以提供整體均勻性。對(duì)于小量的制備，用軟膏板和軟膏刮刀或研缽和研棒進(jìn)行混合或研磨。對(duì)于大量制備，使用三輥滾壓機(jī)、碾壓機(jī)、捏合機(jī)、磨床或混合器等。這些機(jī)器可選擇性地在減壓件下使用，且最佳攪拌速度為25至100rpm，優(yōu)選的真空度為60至80厘米汞柱。如果需要，可將所得顆粒過(guò)濾或過(guò)篩。
上述方法優(yōu)選在沒(méi)有水而且沒(méi)有其他可能影響活性成分穩(wěn)定性的外部因素的條件下進(jìn)行。這些外部因素例如包括高溫、光和氧，它們都可能引起活性成分的減效。
將組合物裝入容器的步驟也應(yīng)該在無(wú)上述任何外部因素的條件下進(jìn)行。即，容器的形狀應(yīng)能防止接觸這些外部因素，并還能適當(dāng)?shù)鼐S持組合物中活性組分的穩(wěn)定性。特別的實(shí)例包括玻璃、塑料或合成樹(shù)脂制成的瓶或缸，金屬、塑料或?qū)臃e塑膠板制成的管。為了密封此容器，用螺紋蓋有效封閉這些瓶或缸，或?qū)⑻畛涞慕饘俟苡善涞撞空郫B，或?qū)㈩?lèi)似填充的塑料管在熱板之間壓合，或在加熱下將類(lèi)似填充的層積塑膠管壓合，加熱方法可使用如高頻或超聲波。
可根據(jù)用途選擇此容器的形狀。因此，除了上述的形狀外，此容器可以具有例如能在身體不同位點(diǎn)直接應(yīng)用或注入此組合物的形狀。一個(gè)實(shí)例是設(shè)計(jì)用來(lái)通過(guò)活塞狀的棒由塑料或合成樹(shù)脂制備的注射圓筒或注射管排出此組合物的容器。
實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步用化合物1舉例說(shuō)明本發(fā)明，但不是限制其范圍。
實(shí)施例1組分 ％(重量)化合物12.51)烴類(lèi)膠質(zhì)2)97.51)2.0％，以無(wú)水游離酸形式計(jì)(下同)2)Plastibase，由Bristol-Myers Squibb Co.提供(下同)。
將化合物1與烴類(lèi)膠質(zhì)混合至全部均勻得到所需的組合物。
實(shí)施例2組分 ％(重量)化合物16.23)烴類(lèi)膠質(zhì) 93.83)5.0％，以無(wú)水游離酸形式計(jì)將化合物1與烴類(lèi)膠質(zhì)混合至全部均勻得到所需的組合物。
實(shí)施例3組分 ％(重量)化合物1 12.44)烴類(lèi)膠質(zhì) 87.64)10.0％，以無(wú)水游離酸形式計(jì)將化合物1與烴類(lèi)膠質(zhì)混合至全部均勻得到所需的組合物。
實(shí)施例4組分 ％(重量)化合物1 2.5白凡士林 97.5將化合物1與白凡士林混合至全部均勻得到所需的組合物。
實(shí)施例5組分 ％(重量)化合物1 2.5純化羊毛脂 97.5將化合物1與純化羊毛脂混合至全部均勻得到所需的組合物。
實(shí)施例6組分 ％(重量)化合物1 2.5羧甲基纖維素鈉 2.0烴類(lèi)膠質(zhì) 95.5將化合物1與存在于烴類(lèi)膠質(zhì)中的羧甲基纖維素鈉的分散液混合得到所需的組合物。此組合物特別適于作為牙周疾病的治療劑口腔施用。
實(shí)施例7組分％(重量)化合物1 2.5黃原膠2.0烴類(lèi)膠質(zhì) 95.5將化合物1與存在于烴類(lèi)膠質(zhì)中的黃原膠的分散液混合得到所需的組合物。此組合物特別適于作為牙周疾病的治療劑口腔施用。
實(shí)施例8組分 ％(重量)化合物1 2.5液體石蠟 0.2烴類(lèi)膠質(zhì) 97.3將化合物1與液體石蠟濕捏合，然后與烴類(lèi)膠質(zhì)混合至全部均勻得到所需的組合物。
實(shí)施例9組分 ％(重量)化合物12.5乙醇 0.1烴類(lèi)膠質(zhì) 97.4將烴類(lèi)膠質(zhì)分批加入到化合物1在乙醇中的溶液中并混合至全部均勻得到所需的組合物。
含青霉烯組合物的穩(wěn)定性試驗(yàn)將含化合物1的組合物充入塑料容器，這些組合物按照實(shí)施例1及4至7的5種配方制備，將此容器用螺紋帽密封。容器在40℃，相對(duì)濕度(RH)75％的條件下保存1個(gè)月或2個(gè)約，或在室溫下保存1個(gè)月。評(píng)價(jià)此組合物外觀可觀察到的任何變化，同時(shí)通過(guò)高效液相色譜測(cè)定此抗生素的效價(jià)，從而計(jì)算相對(duì)起始效價(jià)的保留值(％)。
高效液相色譜的條件如下。使用填充十八烷基甲硅烷基化硅膠的不銹鋼高效液相色譜柱。柱溫度保持在40℃。流動(dòng)相由含45mM磷酸二氫鉀、5mM磷酸氫二鈉和5mM的四丁基溴化銨的溶液A及含溶液A和乙腈的1∶1混合物的溶液B組成。此流動(dòng)相開(kāi)始含16％的溶液B，然后當(dāng)分析開(kāi)始時(shí)，溶液B的濃度在54分鐘內(nèi)逐漸加大到70％?？刂屏魉僖员慊衔锏谋Ａ魰r(shí)間為24分鐘。用UV分光光度計(jì)作為檢測(cè)器在波長(zhǎng)240nm下檢測(cè)。
作為對(duì)照，以同樣的方法試驗(yàn)用親水基質(zhì)配制的制劑。
對(duì)照1組分％(重量)化合物1 2.51)親水軟膏 97.51)2.0％，以無(wú)水游離酸計(jì)將化合物1與親水軟膏混合至完全均勻得到對(duì)照1的組合物。
對(duì)照2組分 ％(重量)化合物12.51)吸收性軟膏 97.51)2.0％，以無(wú)水游離酸計(jì)將化合物1與吸收性軟膏混合至完全均勻得到對(duì)照2的組合物。
結(jié)果見(jiàn)表1。
表1
<p>如表1所示，化合物1與非水性基質(zhì)如烴類(lèi)膠質(zhì)、白凡士林及純化羊毛脂的結(jié)合提供了穩(wěn)定的組合物，即使加入水溶性聚合物化合物如羧甲基纖維素鈉和黃原膠作為增稠劑對(duì)其穩(wěn)定性也不產(chǎn)生不利的影響。相反，當(dāng)使用親水的吸水性軟膏或親水軟膏時(shí)，在40℃保存2個(gè)月后，或者甚至在室溫保存1個(gè)月后活性組分失活，而此組合物的性質(zhì)變化，化合物1殘余效價(jià)明顯降低，產(chǎn)生了很多降解產(chǎn)物，包括化合物1的水解物、水解異構(gòu)產(chǎn)物和裂解產(chǎn)物。
因此，化合物1混合入非水性基質(zhì)形成的本發(fā)明的組合物是穩(wěn)定的，而且其穩(wěn)定性甚至不受水溶性聚合物加入的影響。
當(dāng)按照實(shí)施例1配制的組合物室溫保存3年時(shí)，觀察到了相似的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的有利效果按照本發(fā)明，通過(guò)使用疏水性聚合物作為基質(zhì)，非常不穩(wěn)定的青霉烯抗生素可配制為穩(wěn)定的組合物，其中活性組分的穩(wěn)定性不受再加入的水溶性聚合物損害，因此，提供了這樣的抗菌組合物，其可廣泛用于皮膚科、眼科、耳鼻喉科、牙科/口腔外科和泌尿生殖領(lǐng)域。
權(quán)利要求
1.一種局部給藥的抗菌組合物，其中在非水性基質(zhì)中含有青霉烯抗生素或其藥用鹽。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中青霉烯抗生素是(+)-(5R，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-7-氧代-3-[(R)-2-四氫呋喃基]-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其藥用鹽。
3.權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中非水性基質(zhì)包括疏水性聚合物。
4.權(quán)利要求3所述的組合物，其中疏水性聚合物是選自如下的一種或多種物質(zhì)烴類(lèi)膠質(zhì)、石蠟、液體石蠟、白凡士林、親水性凡士林、凡士林、微晶蠟、植物油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、硬脂酸、硬脂醇、可可脂、鯨蠟醇、硬脂、白軟膏、單軟膏、地蠟和Eudragit(甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物S、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液)。
5.權(quán)利要求3所述的組合物，其中疏水性聚合物是烴類(lèi)膠質(zhì)或白凡士林。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的組合物，在基質(zhì)中還含有一種或多種選自如下的添加劑膠凝劑、增稠劑、增粘劑、粘度提高劑和增彈劑。
7.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的組合物，在基質(zhì)中還含有一種或多種水溶性或親水性聚合物。
8.權(quán)利要求7所述的組合物，其中水溶性或親水性聚合物是一種或多種選自如下的物質(zhì)羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、槐樹(shù)豆膠、阿拉伯膠、脫乙酰殼多糖、藻酸鈉、淀粉、明膠、疏水性修飾的羥丙基甲基纖維素，它們以占總組合物重量的0.1至10％加入。
9.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的組合物，其用于皮膚科外用。
10.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的組合物，其用于牙科外用。
全文摘要
本發(fā)明提供了局部給藥的安全的組合物,其中穩(wěn)定地含有廣譜抗菌、且抗菌活性強(qiáng)的青霉烯抗生素,該抗生素原本在化學(xué)上易于水解、氧化、光異構(gòu)化等。本發(fā)明的組合物包括局部給藥的抗菌組合物,其中在非水性基質(zhì)中含有青霉烯抗生素或其藥用鹽。
文檔編號(hào)A61K47/36GK1256633SQ99800139
公開(kāi)日2000年6月14日 申請(qǐng)日期1999年1月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月13日
發(fā)明者野村正明, 住川宏美, 杉田修 申請(qǐng)人:三得利株式會(huì)社