專利名稱：反差介質(zhì)及其用途的制作方法
醫(yī)學(xué)研究人員已經(jīng)在發(fā)現(xiàn)適合于特定的診斷目的超聲反差—增強(qiáng)介質(zhì)的嘗試中對固體、氣體和液體的使用進(jìn)行了廣泛的研究。已對各種復(fù)合物質(zhì)例如膠質(zhì)密封的微小氣泡、含有氣體的脂肪、聲定位的局部變性蛋白質(zhì)和含有高氟化有機(jī)化合物的乳膠進(jìn)行了研究以便開發(fā)具有一定的理想性質(zhì)的介質(zhì)，這些性質(zhì)主要是在機(jī)體內(nèi)的穩(wěn)定性和提供超聲圖象的顯著被增強(qiáng)的反差的能力。
稱為“微小氣泡”的氣體的小氣泡在用標(biāo)準(zhǔn)的超聲成象技術(shù)產(chǎn)生的圖象中很容易被檢測。當(dāng)微小氣泡被注入血流中或機(jī)體的一特定部位時(shí)，它增強(qiáng)包含微小氣泡的區(qū)域和周圍組織之間的反差。
涉及反差—增強(qiáng)介質(zhì)的大部分研究努力已經(jīng)集中在使用極小的氣體氣泡方面。研究人員早已知道氣體氣泡因?yàn)榫哂挟?dāng)它穿過機(jī)體中時(shí)影響超聲能量的獨(dú)特的物理性質(zhì)所以是一種高效的反差介質(zhì)。游離氣體氣泡呈現(xiàn)的反差增強(qiáng)與液體或固體介質(zhì)相比的優(yōu)點(diǎn)將在以下討論超聲診斷技術(shù)的上下文中詳細(xì)地描述。
盡管有已知的優(yōu)點(diǎn)，但是氣體氣泡在例如血液或許多含水的靜脈內(nèi)液體這樣的溶液中的快速溶解嚴(yán)重限制了它們作為超聲反差—增強(qiáng)介質(zhì)的使用。最重要的局限是微小氣泡的尺寸和微小氣泡在溶解到溶液中去之前存留的時(shí)間。
更仔細(xì)地考慮微小氣泡的尺寸需求，氣體氣泡當(dāng)然必須足夠小，使氣泡的懸浮不將栓塞的危險(xiǎn)帶入它們被注入的機(jī)體中。同時(shí)由通常在超聲反差成象中使用的氣體組成的極小的游離氣體氣泡迅速地溶解到溶液中去使得它們的圖象增強(qiáng)能力只局限于注入?yún)^(qū)域的近鄰。對于心血管系統(tǒng)的超聲成象存在其它的障礙。醫(yī)學(xué)研究人員已經(jīng)研究了由普通空氣、純氮、純氧或二氧化碳組成的微小氣泡溶解到溶液中去所需的時(shí)間。這些氣體的小到能夠通過肺到達(dá)左心、直徑小于約8微米的微小氣泡其壽命約短于0.25秒。見Meltzer，R.S.Tickner，E.G.Popp，R.L.的“肺為何清除超聲反差？”，《醫(yī)學(xué)和生物學(xué)中的超聲》第6卷第263，267頁(1980)。由于血液通過肺需要多于2秒的時(shí)間，所以這些氣體的微小氣泡在通過肺的行程期間將完全溶解，到達(dá)不了左心。出處同上。主要是出于對氣泡尺寸和壽命之間的折衷，許多研究人員認(rèn)為游離氣體微小氣泡作為心血管系統(tǒng)某些部位超聲診斷的反差—增強(qiáng)介質(zhì)是無用的。
但是，這里描述的超聲反差—增強(qiáng)介質(zhì)包括由生物兼容氣體——它們的選擇也由本發(fā)明提供——組成的微小氣泡。它們小到能夠通過直徑約為8微米的肺毛細(xì)管，因此可以對心臟的左心室進(jìn)行反差—增強(qiáng)超聲診斷。游離氣體微小氣泡在血液中的存留時(shí)間足夠長，使它們可由外部靜脈注射，通過右心、肺進(jìn)入左心室而不溶解到溶液中去。此外，某些這樣的介質(zhì)能長期在溶液中存留并且可以對許多其它器官和組織進(jìn)行反差—增強(qiáng)。
本發(fā)明克服了認(rèn)為是使用游離氣體氣泡而存在的固有的許多限制，這是部分地通過提供根據(jù)特定的物理標(biāo)準(zhǔn)選擇特殊的氣體的方法來實(shí)現(xiàn)的，使得由這些氣體構(gòu)成的微小氣泡并未遇到如在以前被研究的微小氣泡所遇到的相同限制。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這里描述的包括由使用生物兼容氣體產(chǎn)生的微小氣泡的復(fù)合物或根據(jù)這里揭示的物理和化學(xué)參數(shù)選擇的氣體的復(fù)合物的超聲反差—增強(qiáng)介質(zhì)能存留足夠長的時(shí)間并且具有足夠小的尺寸，它們在血液中的穩(wěn)定性使得對在以前認(rèn)為游離氣體微小氣泡不能進(jìn)入的機(jī)體的特定組織能夠進(jìn)行增強(qiáng)的超聲反差成象。
用術(shù)語“生物兼容氣體”來指一種化學(xué)實(shí)體，它能夠以一種可接受的方式在活性組織內(nèi)或?qū)钚越M織執(zhí)行它的功能而沒有過分的毒性或生理或藥理的影響，并且在處于該活性組織的溫度時(shí)它處于以很低的密度和粘度區(qū)別于固態(tài)或液態(tài)的狀態(tài)之中，隨壓力和溫度的改變有相當(dāng)大的伸縮性，自發(fā)地傾向于均勻地分布在整個(gè)任何容器中。下表包括各種活性組織的理論上的體溫機(jī)體 直腸溫度(華氏度)豬(Sus Scrofa) 101.5-102.5羊(Ovis Sp.)101-103兔(Oryctolaqus Cuniculus) 102-103.5鼠(Tattus morvegicus) 99.5-100.6猴(Macaca mulatta) 101-102鼠(Mus Musculus)98-101山羊(Capra hircus) 101-103幾內(nèi)亞豬(Cavia Porcellus) 102-104侖鼠(Mesocricetus Sp.) 101-103人(Homo Sapiens)98.6-100.4馬(Equus Sp.) 101-102.5狗(Canin familiaris) 101-102狒狒(Papio)98-100貓(Felis catus)101-102牛(Bos taurus) 101.5-102.5黑猩猩(Pan)96-100為了充分理解本發(fā)明的主題，描述目前已知的超聲成象技術(shù)和回顧在這一領(lǐng)域中對改進(jìn)的超聲反差—增強(qiáng)介質(zhì)的探索是有益的。
用作超聲反差介質(zhì)的材料是由于當(dāng)它們穿過機(jī)體并被反射而產(chǎn)生用于醫(yī)療診斷的圖象時(shí)對超聲波產(chǎn)生影響而起作用的。為了試圖開發(fā)一種有效的圖象—反差介質(zhì)，本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到不同類型的物質(zhì)以不同的方式和不同的程度影響超聲波。此外，由反差—增強(qiáng)介質(zhì)產(chǎn)生的某些效應(yīng)比其它效應(yīng)更容易測量和觀察。因此，當(dāng)選擇一種理想的復(fù)合物作反差—增強(qiáng)介質(zhì)時(shí)，人們更喜歡當(dāng)它們穿過機(jī)體時(shí)對超聲波有顯著的影響的那些物質(zhì)。還有，對超聲波的影響應(yīng)當(dāng)容易被測量。在超聲圖象中可被看到的主要反差—增強(qiáng)效應(yīng)有三種反向散射、波束衰減和聲差速度。這些效應(yīng)的每一個(gè)將依次描述。A.反向散射當(dāng)正在通過機(jī)體的超聲波遇到例如器官或其它機(jī)體組織這樣的組織時(shí)，該組織反射部分超聲波。機(jī)體內(nèi)不同的組織以不同的方式和不同的強(qiáng)度反射超聲能量。被發(fā)射的能量被檢測并被用來產(chǎn)生已被超聲波穿過的組織的圖象。術(shù)語“反向散射”指的是具有某種物理性質(zhì)的物質(zhì)將超聲能量向源方向散向的現(xiàn)象。
很早就認(rèn)識(shí)到由已知能引起大量散射的物質(zhì)的存在可以增強(qiáng)在超聲圖象中觀察到的反差。當(dāng)將這樣的物質(zhì)提供給機(jī)體的不同部位時(shí)，機(jī)體這一部分和不包含該物質(zhì)的周圍組織的超聲圖象之間的反差被增強(qiáng)。眾所周知，不同的物質(zhì)由于它們的物理性質(zhì)而引起不同程度的反向散射。因此，對反差—增強(qiáng)介質(zhì)的尋求已經(jīng)集中在穩(wěn)定的和無毒的并呈現(xiàn)最大量的反向散射的物質(zhì)上。
當(dāng)對物質(zhì)反射超聲能量的方式做一定的假定后已推導(dǎo)出描述反向散射現(xiàn)象的數(shù)學(xué)公式。利用這些公式，熟練的研究人員根據(jù)已知的引起反向散射現(xiàn)象的物理特性能夠計(jì)算氣體、液體和固體反差—增強(qiáng)介質(zhì)引起反向散射的能力以及特定的物質(zhì)引起的可測的散射能夠與其它物質(zhì)比較的程度。作為一簡單的例子，如果所有其它因素相同而物體A大于物體B，則物體A產(chǎn)生反向散射的能力將大于物體B 。這樣，當(dāng)超聲波遇到這兩種物體時(shí)，較大的物體將散射較大量的超聲波。
物質(zhì)引起超聲能量散射的能力還依賴于物質(zhì)的其它特性，例如它的能被壓縮的能力。由于下述的氣泡的諧振現(xiàn)象，由氣體氣泡引起的反向散射的顯著增大具有特殊的重要性。當(dāng)試驗(yàn)不同的物質(zhì)時(shí)，比較被稱為“散射截面”的物體引起反向散射的能力的一特定度量是有用的。
特定物質(zhì)的散射截面正比于散射體的半徑，并且還依賴于超聲波的波長以及物質(zhì)的其它物理特性，見J.Ophir和K.J.Parker的“在診斷超聲中的反差介質(zhì)”，《醫(yī)學(xué)和生物學(xué)中的超聲》第IS卷第4期，第319～323頁(1989)。
一個(gè)小散射體a的散射截面能夠由已知方程來確定σ=[49πa2(ka)4][|ks-kk|2+13|3(ρs-ρ)2ρs-ρ|2]]]>其中K＝2π/λ，λ是波長；a＝散射體的半徑；Ks＝散射體的絕熱壓縮系數(shù)；K＝包含散射體的介質(zhì)的絕熱壓縮系數(shù)，ρs＝散射體的密度，ρ＝包含散射體的介質(zhì)的密度。見P.M.Morse和K.U.Ingard的《理論聲學(xué)》第427頁，紐約McGrawHill出版社(1968)。
在估計(jì)各種物質(zhì)作為圖象反差介質(zhì)的實(shí)用性時(shí)，可以用這一方程來確定哪種介質(zhì)具有較大的散射截面并由此確定哪種介質(zhì)在超聲圖象中提供最大的反差。
參看上述方程，為比較固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)散射體起見，可假定上述方程中第一個(gè)括以括號(hào)的量為常數(shù)。可以假定固體微粒的壓縮系數(shù)比周圍介質(zhì)的壓縮系數(shù)小得多，該微粒的密度很大。利用這一假定，固體微粒反差—增強(qiáng)介質(zhì)的散射截面已被計(jì)算為1.75。見上述Ophir和Parker的文章第325頁。
對于純液體散射體，散射體Ks的絕熱壓縮系數(shù)和密度很可能和周圍介質(zhì)K的接近相等，根據(jù)上述方程將得出液體具有零的散射截面的結(jié)果。但是，液體可以呈現(xiàn)一定的反向散射，因?yàn)樯鲜龇匠讨械谝粋€(gè)括以括號(hào)的量中的項(xiàng)a可變得足夠大，如果假定存在大體積的液態(tài)介質(zhì)的話。例如，如果一種液態(tài)介質(zhì)從一個(gè)非常小的容器流到一個(gè)非常大的容器使液體基本上占據(jù)了整個(gè)容器，則該液體可呈現(xiàn)可測量的反向散射。盡管如此，根據(jù)上述方程及其后的描述，本領(lǐng)域的專業(yè)人員可以理解，同游離氣體微小氣泡相比，純液體是相當(dāng)差的散射體。
已知在兩相，即液/氣之間界面處物質(zhì)的聲特性變化是顯著的，這是因?yàn)樵谶@一界面處超聲波反射特性顯著地改變。此外，氣體的散射截面大大不同于液體或固體的，部分原因是氣體氣泡比液體或固體的更能被壓縮。在溶液中的氣體的氣泡的物理性質(zhì)是已知的并且普通空氣的壓縮系數(shù)和密度的標(biāo)準(zhǔn)值能被用于上述方程。利用這些標(biāo)準(zhǔn)值，上述方程中的第二個(gè)括以括號(hào)的項(xiàng)約為1014，見上述Ophir和Parker的文章第325頁，總的散射截面隨氣泡半徑a的改變而改變。此外，液體中的游離氣體氣泡將呈現(xiàn)振動(dòng)運(yùn)動(dòng)，使得在某些頻率處氣體氣泡將諧振在接近通常用在醫(yī)療成象系統(tǒng)中的超聲波的頻率上。結(jié)果是氣體氣泡的散射截面將比其物理尺寸大一千倍以上。
因此，已認(rèn)識(shí)到氣體的微小氣泡是超聲能量的極佳的散射體和理想的反差—增強(qiáng)介質(zhì)，如果它們迅速地溶解到溶液中去的障礙能被克服的話。B.聲束衰減能夠從某些固體反差—增強(qiáng)介質(zhì)的存在而被觀察到的另一效應(yīng)是超聲波的衰減。由于在某些組織類型之間的局部的衰減差，在傳統(tǒng)的成象中已觀察到圖象反差。見K.J.Parker和R.C.Wang的“在從B—掃描圖象中選擇的區(qū)域內(nèi)的超聲衰減的測量”《IEEE學(xué)報(bào)Biomed.Enar.BME》第30卷(8期)，第431～437頁(1983)；K.J.Parker.R.C.Wang和R.M.Lerner的“用于組織特性的超聲幅值的衰減和頻率的相關(guān)性”，《放射學(xué)》第153卷(3期)，第785～788頁(1984)。已經(jīng)假定在注入一種介質(zhì)之前或之后進(jìn)行的組織區(qū)域的衰減測量可產(chǎn)生增強(qiáng)的圖象。但是，根據(jù)衰減反差而用作測量液態(tài)分質(zhì)的反差增強(qiáng)的手段的技術(shù)尚未得到很好的開發(fā)，即使已被充分開發(fā)，對于能夠采用這一技術(shù)的內(nèi)部器官和組織而言可能受到限制。例如，由于液體反差介質(zhì)的緣故，不大可能在心血管系統(tǒng)的圖象中觀察到衰減的損失，這是因?yàn)樵谒p的顯著差別能被測量之前需要在給定的容器中出現(xiàn)的大容積的液體反差介質(zhì)。
已經(jīng)完成了由在玻璃試管中的Albunex(分子生物系統(tǒng)，圣地亞哥，加利福尼亞)微球引起的衰減測量并且已經(jīng)暗示可在體內(nèi)獲得衰減反差的測量。見H.Bleeker，K.Shung，J.Burnhart的“關(guān)于用于血液流重測量和心臟灌注評估的超聲反差介質(zhì)的應(yīng)用”《超聲醫(yī)學(xué)雜志》第9期第461～471頁(1990)。Albunex是2-4微米的密封的充滿空氣的微球的懸浮物，這些微球已被觀察到具有可接受的穩(wěn)定性，而且其尺寸足夠小，使反差增強(qiáng)能夠在左前庭或左室產(chǎn)生。也已經(jīng)觀察到由聚集在肝的雙碘苯甲丁二醯乙基酯(IDE)微粒引起的衰減反差。在這樣的環(huán)境下，反差增強(qiáng)被確信是由在軟介質(zhì)中的密集微粒的存在而引起超聲波的衰減造成的。出現(xiàn)能量被微粒吸收是由被稱為“相對運(yùn)動(dòng)”的機(jī)制造成的。由相對運(yùn)動(dòng)引起的衰減的變化隨微粒的濃度以及微粒和周圍介質(zhì)間的密度差的平方線性地增加，見K.J.Parker等人的“具有用于肝的超聲成象的可能性的微粒反差介質(zhì)”，《醫(yī)學(xué)和生物學(xué)中的超聲》第13卷第9期，第555～561頁(1987)。因此，在出現(xiàn)固體微粒大量聚集的地方，衰減反差可以是用于觀察圖象反差增強(qiáng)的有生命力的機(jī)制，盡管該效應(yīng)比反向散射現(xiàn)象具有小得多的幅值并且看起來在心血管診斷方面沒什么用處。C.聲差速度根據(jù)聲音速度變化取決于聲音穿過的介質(zhì)這一事實(shí)已經(jīng)提出了增強(qiáng)超聲圖象中的反差的另外一種可能的技術(shù)。因此，如果聲音穿過它時(shí)聲音的速度不同于周圍組織的足夠大容積的介質(zhì)能被注入到一目標(biāo)區(qū)域，則可測出通過目標(biāo)區(qū)域的聲音速度之差。目前這一技術(shù)只是實(shí)驗(yàn)性的。
因此，考慮上述用于超聲圖象的反差增強(qiáng)的三種技術(shù)，由游離氣體微小氣泡引起的反向散射的顯著增長是最引入注目的效應(yīng)，具有這種現(xiàn)象的優(yōu)點(diǎn)的反差—增強(qiáng)介質(zhì)是最希望要的，如果它們在溶液中的有限的穩(wěn)定性這一障礙能被克服的話。
根據(jù)對以上描述的各種技術(shù)的了解，開發(fā)其存在將在超聲圖象中產(chǎn)生顯著的反差并在體內(nèi)存留足夠長的時(shí)間使心血管系統(tǒng)的反差—增強(qiáng)成象成為可能的反差—增強(qiáng)介質(zhì)的努力導(dǎo)致研究廣泛的各種物質(zhì)—?dú)怏w、液體、固體以及這些物質(zhì)的結(jié)合——作為潛在的反差—增強(qiáng)介質(zhì)。
A.固體微粒一般來說，已被研究作為潛在的反差—增強(qiáng)介質(zhì)的固態(tài)物質(zhì)是被加工成均勻尺寸的極小的顆粒。大量這些微粒能夠被注入血流并在其中自由地循環(huán)，或者可被注入機(jī)體中的特定的組織或區(qū)域之中。
IDE微粒是能大量生產(chǎn)的具有約0.5～2.0微米的相當(dāng)窄的尺寸分布的固體微粒。這些微粒可進(jìn)行無菌的含鹽的注射并且傾向于聚集在肝內(nèi)。一旦出現(xiàn)大量的聚集，反差增強(qiáng)就由衰減反差或反向散射機(jī)制呈現(xiàn)出來。雖然包含這些擴(kuò)散在液體中的固體微粒的懸浮物可以呈現(xiàn)令人滿意的穩(wěn)定性，但和游離氣體氣泡相比，反向散射或衰減效應(yīng)相對很小，并且在觀察到超聲圖象中的顯著的反差之前必須出現(xiàn)微粒的大量聚集。因此，這些懸浮物的使用已被限于到某些細(xì)胞種類，在這些細(xì)胞種類中微粒具有凝結(jié)的傾向，因?yàn)槌窃搼腋∥镌谔囟ǖ慕M織中變得高度集中，否則反差增強(qiáng)將是很小的。
SHU-454(Schering，A.G.，西柏林，德國)是一種粉末狀的實(shí)驗(yàn)性反差—增強(qiáng)介質(zhì)，當(dāng)同糖類稀釋劑混合時(shí)將形成尺寸為5-10微米的各種扁菱形和多面體形的晶體的懸浮物。雖然這些晶體增強(qiáng)超聲反差的精確機(jī)制未被完全了解，但是可以推測這些晶體可以在它們的結(jié)構(gòu)中捕獲微小氣泡或者這些晶體本身可以用尚未確定的機(jī)制反向散射超聲能量。
B.液體和乳膠在獲取令人滿意的介質(zhì)的另一嘗試中，通過將一種與機(jī)體組織兼容的化學(xué)物品和一種提供高的超聲反差增強(qiáng)的物品組合在一起來制備乳膠。歐洲專利申請0231091公開了包含高氟化有機(jī)化合物的水包油乳膠，這種乳膠已經(jīng)在它們可能用作血液替代品方面進(jìn)行了研究并且還具有提供超聲圖象的增強(qiáng)的反差的能力。
對包含全氟辛基溴化物(PFOB)的乳膠也已經(jīng)進(jìn)行了試驗(yàn)。PFOB乳膠是已知具有輸送氧的能力的液態(tài)化合物。PFOB乳膠作為超聲反差介質(zhì)已經(jīng)顯示出有限的實(shí)用性，因?yàn)樗性谀承┓N類細(xì)胞中聚集的傾向。雖然機(jī)制尚未被完全了解，但由于PFOB乳膠有高的密度和相對較大的壓縮系數(shù)常數(shù)，它們可提供超聲反差。
美國專利第4900540號(hào)描述使用包含氣體或氣體先驅(qū)物的以磷脂體為基的脂質(zhì)體作為反差—增強(qiáng)介質(zhì)。脂質(zhì)體是一種極微小的球狀氣泡，包含雙層磷脂體和其它兩親的分子以及一內(nèi)部含水腔，所有這些均同機(jī)體的細(xì)胞兼溶。在大多數(shù)的應(yīng)用場合，脂質(zhì)體用作生物密封活性材料。上述參考文獻(xiàn)揭示了使用被包含到脂質(zhì)體核之中的氣體或氣體先驅(qū)物來給被注入機(jī)體中的氣體提供較長的壽命。生產(chǎn)穩(wěn)定的脂質(zhì)體是昂貴的和費(fèi)時(shí)的過程，需要特殊的原料和設(shè)備。
C微小氣泡如上所述，用作反差—增強(qiáng)介質(zhì)的微小氣泡必須滿足的關(guān)鍵參數(shù)是尺寸。大于約8微米的游離氣體微小氣泡也許還是足夠小的，能夠避免阻礙血液流動(dòng)或堵塞血管。但是，當(dāng)血液流過肺時(shí)，大于8微米的微小氣泡將從血流中被除去。如上所述，醫(yī)學(xué)研究人員已經(jīng)在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中指出小到能通過肺的微小氣泡溶解得如此之快以致于不可能用游離氣體微小氣泡對左心圖象進(jìn)行反差增強(qiáng)。見Meltzer，R.S.，Tickner，E.G.，Popp，R.L.的“肺為何清除超聲反差”，《醫(yī)學(xué)和生物學(xué)中的超聲》第6卷，第263，267頁(1980)。
但是，由于認(rèn)識(shí)到使用微小氣泡作為反差—增強(qiáng)介質(zhì)得到的好處是由于它們大的散射截面，所以相當(dāng)多的注意力已經(jīng)集中在開發(fā)包含在溶液中表現(xiàn)出穩(wěn)定狀態(tài)的微小氣泡的混合物上。提高氣體微小氣泡的穩(wěn)定性可以用幾種技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。
以下每種技術(shù)主要涉及在一種基質(zhì)中使一群微小氣泡懸浮，普通氣體的氣泡在該基質(zhì)中比在血流中更穩(wěn)定。
方法之一是在進(jìn)行超聲診斷時(shí)在被注入機(jī)體的粘性液體中產(chǎn)生微小氣泡。在使用粘性液體背后的理論涉及降低氣體溶解到液體中去的速率以及在這之后為氣泡提供更加穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境，從而延長它們的壽命的嘗試。
對這一通用方法的幾種變化已有描述。EPO申請第0324938號(hào)描述了一種生物兼容性材料的包含微小氣泡的粘性溶液，例如人類的蛋白質(zhì)。通過對粘性蛋白質(zhì)進(jìn)行聲學(xué)處理使微小氣泡在溶液中形成。通過減少氣泡和溶液之間的表面張力，由化學(xué)處理或加熱引起的蛋白質(zhì)部分變性對在溶液中的微小氣泡提供了更多的穩(wěn)定性。
因此，上述方法可被看作是通過使用包含微小氣泡的穩(wěn)定介質(zhì)提高微小氣泡的穩(wěn)定性的嘗試。但是這些方法中沒有一個(gè)涉及已嚴(yán)重限制游離氣體微小氣泡在超聲診斷中的應(yīng)用、特別對于心血管系統(tǒng)的氣體的主要的物理和化學(xué)性質(zhì)。這些方法中沒有一個(gè)指出根據(jù)精確的標(biāo)準(zhǔn)對氣體進(jìn)行選擇將具有產(chǎn)生其尺寸允許肺蒸散反差—增強(qiáng)超聲成象的穩(wěn)定的微小氣泡的能力。
在溶液中的微小氣泡的行為可根據(jù)形成氣泡的氣體和該氣泡所在溶液的某些參數(shù)和特性用數(shù)學(xué)加以描述。根據(jù)溶液處于形成微小氣泡的氣體的飽和狀態(tài)的程度能計(jì)算出微小氣泡存留的時(shí)間。見P.S.Epstein，M.S.Plesset的“關(guān)于在液—?dú)馊芤褐械臍怏w氣泡的穩(wěn)定性”，《化學(xué)物理學(xué)雜志》，第18卷，第11期，第1505頁(1950)。根據(jù)這些計(jì)算，當(dāng)氣泡尺寸減小時(shí)，氣泡和周圍溶液之間的表面張力增大是顯然的。當(dāng)表面張力增大時(shí)氣泡溶解到溶液中去的速率迅速增大，因此氣泡的尺寸越來越快地減小。這樣一來，隨著氣泡尺寸的減小，氣泡收縮的速率增大。最終的結(jié)果是包含普通空氣的小的游離氣體微小氣泡的數(shù)目溶解得如此之快以致于反差—增強(qiáng)效應(yīng)存在的時(shí)間極短。利用已知的數(shù)學(xué)公式計(jì)算出直徑為8微米的小到可以通過肺的空氣的微小氣泡根據(jù)周圍溶液的飽和程度將在190和550毫秒之內(nèi)溶解。根據(jù)這些計(jì)算，研究肺排除超聲反差介質(zhì)的方式的醫(yī)學(xué)研究人員已經(jīng)計(jì)算了在人和犬的血液中氧氣和氮?dú)獾奈⑿馀莸娜芙鈺r(shí)間，并得出這樣的結(jié)論由于微小氣泡壽命極短，游離氣體微小氣泡反差介質(zhì)不可能對左心室進(jìn)行反差—增強(qiáng)成象。
以氣體氣泡或溶解于液體溶液中的氣體為特征的系統(tǒng)的物理性質(zhì)已被詳細(xì)地研究，這些性質(zhì)包括在液體的氣穴流中形成的空氣氣泡的擴(kuò)散和在水中由氣體氣泡造成的光和聲音的散射。
已經(jīng)不僅在理論上研究了在液—?dú)馊芤褐袣怏w氣泡的穩(wěn)定性，見Epstein P.S.和Plesset M.S.的“關(guān)于在液—?dú)馊芤褐械臍怏w氣泡的穩(wěn)定性”，《化學(xué)物理學(xué)雜志》第18卷第1505～1509頁(1950)，而且還在實(shí)驗(yàn)上進(jìn)行了研究，見Yang WJ的“在純粹血液和等離子體I中的氣體氣泡的動(dòng)力學(xué)”，《生物力學(xué)雜志》第4期第119～125頁(1971)；Yang WJ，Echigo R.，Wotton DR和HwangJB的“在純粹血液和等離子體I中的氣體氣泡溶解的實(shí)驗(yàn)研究穩(wěn)定的氣泡”，《生物力學(xué)雜志》第3期第273～281頁(1971)；Wang WJ、Echigo R.Wotton DR、Hwang JB的“在純粹血液和等離子體II中的氣體氣泡溶解的實(shí)驗(yàn)研究運(yùn)動(dòng)的氣泡或液體”，《生物力學(xué)雜志》第4期第283～288頁(1971)。液體和氣體的物理和化學(xué)性質(zhì)決定系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)行為。影響氣泡的穩(wěn)定性、由此影響氣泡的壽命的系統(tǒng)的化學(xué)性質(zhì)是消耗、轉(zhuǎn)換或產(chǎn)生氣體分子的那些反應(yīng)的速率和程度。
例如，當(dāng)二氧化碳存在于水中時(shí)，在氣體和液體之間被觀察到的熟悉的反應(yīng)就發(fā)生。當(dāng)氣體溶解到水溶液中時(shí)，由于二氧化碳?xì)怏w的合水作用產(chǎn)生了碳酸。由于二氧化碳?xì)怏w在水中極易溶解，因此將很快地?cái)U(kuò)散到溶液中去，氣泡尺寸迅速減小。溶液中存在的碳酸改變水溶液的酸堿的化學(xué)性質(zhì)，而且由于氣體的溶解改變了溶液的化學(xué)性質(zhì)，隨著溶液變?yōu)轱柡投趸細(xì)怏w氣泡的穩(wěn)定性也改變。在這一系統(tǒng)中，氣體氣泡溶解的速率部分地取決于已經(jīng)溶解在溶液中的二氧化碳?xì)怏w的濃度。
但是，根據(jù)在系統(tǒng)中的特定的氣體或液體的不同，氣體可以基本上不溶解于液體，氣體氣泡的溶解將很慢。在這種情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過檢驗(yàn)氣體的某些物理參數(shù)能夠計(jì)算在氣—液系統(tǒng)中的氣泡的穩(wěn)定性。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有可能識(shí)別極小氣體氣泡在水溶液中不起反應(yīng)的化學(xué)系統(tǒng)。利用這里公開的方法，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)氣體的物理和化學(xué)性質(zhì)專門選擇特定的氣體用于超聲成象。這些氣體能被用來產(chǎn)生也是本發(fā)明的主題的反差—增強(qiáng)介質(zhì)。微小氣泡能用某些已有的使用普通空氣的技術(shù)來產(chǎn)生而且能夠如在普通的超聲診斷中那樣被注入。
屬于本發(fā)明主題的方法要求按照這里提供的方程，根據(jù)氣體或液體的內(nèi)在的物理性質(zhì)進(jìn)行計(jì)算。具體地說，氣體的密度、氣體在溶液中的可溶性和又取決于氣體的克分子體積和溶液的粘度的氣體在溶液中的擴(kuò)散率都被用于下述的方程中。因此，按照此處揭示的方法能夠判斷給定的氣—液系統(tǒng)的物理性質(zhì)、能計(jì)算氣泡消失的速率和程度，并且根據(jù)這些計(jì)算能夠選擇有可能形成有效的反差—增強(qiáng)介質(zhì)的氣體。利用現(xiàn)有技術(shù)可以產(chǎn)生顯著改善了的反差—增強(qiáng)介質(zhì)，并用該介質(zhì)來改善超聲成象的質(zhì)量和有效性。
為理解本發(fā)明的方法，推導(dǎo)描述氣—液系統(tǒng)的參數(shù)以及當(dāng)這些參數(shù)的一個(gè)或多個(gè)的值被改變時(shí)出現(xiàn)的對氣泡穩(wěn)定性的影響的數(shù)學(xué)關(guān)系是有用的。假定在初始時(shí)刻T0，半徑為R0的氣體X的一個(gè)球狀氣體氣泡被放在一種溶液中，氣體X溶解在該溶液中的初始濃度等于零。經(jīng)過一段時(shí)間之后，氣體X的氣泡將溶解到溶液中去，此時(shí)它的半徑將等于零。再假定該溶液處于恒溫和恒壓狀態(tài)，處于特定氣體的飽和狀態(tài)的溶液的被溶解氣體的濃度用Cs來表示。這樣，在T0時(shí)刻，在溶液中的氣體的濃度是零，表示氣體尚未溶解，所有存在的氣體仍然被包含在半徑為R0的氣泡之中。
隨著時(shí)間推移，由于氣泡中的氣體的濃度和溶液中氣體的濃度不同，當(dāng)氣泡中的氣體通過彌散過程溶解到液體中去時(shí)，氣泡將會(huì)收縮。在經(jīng)過一段時(shí)間之后，氣泡半徑從初始半徑R0到較小半徑R的變化由方程(1)表示RR0=[1-[2DCsρR02]T]1/2]]>其中R是在時(shí)間T的氣泡半徑，D是在液體中的特定氣體的擴(kuò)散系數(shù)，ρ是形成氣泡的特定氣體的密度。
隨后氣泡完全溶解所需的時(shí)間T可從方程(1)中通過設(shè)R/R0＝0，然后對T求解而得出方程(2)T=R02ρ2DCs]]>
這一結(jié)果定性地指出氣泡的穩(wěn)定性即其壽命可通過增大初始?xì)馀莩叽鏡0?；蛘哌x擇高密度ρ，在液相中的較低溶解度Cs或較低擴(kuò)散系數(shù)D的氣體來提高。
在液相中的氣體的擴(kuò)散系數(shù)D同氣體的克分子體積(Vm)和溶液的粘度(η)有關(guān)，如已知方程所示(方程3)D=13.26×10-5·η-1.14·Vm-0.589]]>將在方程(3)中給定的D表達(dá)式代入方程(2)將顯示出氣泡的穩(wěn)定性可通過使用將具有較大的分子量較大克分子體積Vm的氣體和具有較大粘度的液體來提高。
作為例子，可以把空氣的微小氣泡和包含由此處公開的方法專門選擇的氣體的微小氣泡的穩(wěn)定性作一比較。取在22℃水中的空氣的D值為2×10-5cm2sec-1，比值Cs/ρ＝0.02(Epstein和Plesset，出處同上)，對于在水中(處于空氣的不飽和狀態(tài))的空氣氣泡完全溶解所需時(shí)間t得到以下數(shù)據(jù)表I初始?xì)馀葜睆?，微?時(shí)間，毫秒12 45010 31382006113578450
32821313如果從肺毛細(xì)管到左心室的血液輸送時(shí)間為2秒或大于2秒(Hamilton，W.F.編輯的《生物物理學(xué)手冊》第二卷第二節(jié)“循環(huán)”。美國生物物理學(xué)會(huì)，華盛頓特區(qū)，第709頁(1963))，并且認(rèn)為只有接近8微米或更小的微小氣泡才小到能夠通過肺，那么顯然，這些氣泡沒有一個(gè)在溶液中具有足夠長的壽命而作為用于左心室超聲反差—增強(qiáng)成象的有用的反差介質(zhì)。
本發(fā)明的方法可通過將在下面的描述中稱為氣體X的任何特定氣體的性質(zhì)同空氣相比較來發(fā)現(xiàn)可能有用的氣體。采用上述方程(2)和(3)，對于將描述由在該給定液體中的氣體X組成的微小氣泡的穩(wěn)定性的特定氣體X，系數(shù)Q可以用公式來表示。由這一方法確定的特定氣體X的Q系數(shù)的值可被用來確定氣體X與空氣相比作為一種超聲反差—增強(qiáng)介質(zhì)的實(shí)用性。
從上述方程(2)，可以根據(jù)氣體X和空氣的物理性質(zhì)寫出一個(gè)方程，該方程描述在相同溶液溫度和粘度的條件下，與相同尺寸的普通空氣的氣泡相比氣體X的氣泡完全溶解的時(shí)間方程(4)
或者如果氣體X的D是已知的，方程(5)
為明確表達(dá)該方程以便得到Q值，使氣體X同空氣進(jìn)行比較，上述方程可以重寫方程(6)Tx＝QT空氣其中
為了作比較，假定22℃的水的溶液，空氣在溶液中的密度，擴(kuò)散度和溶解度都是已知量，將這些已知量代入上述方程，得出方程(7)Q=4.0×10-7[ρx(Cs)xDx]]]>對于對擴(kuò)散度Dx未知的氣體，將方程(3)代入上述方程，并且假定以下對于22℃的水的粘度項(xiàng)η約等于1.0CP，則得出方程(8)Q=3.0×10-3[ρx(Cs)x(Vm)x0.589]]]>這樣一來，當(dāng)知道了氣體的密度，溶解度和克分子體積之后，這一方法就可以計(jì)算Q系數(shù)值。
如果Q小于1，氣體X的微小氣泡在給定的溶液中的穩(wěn)定性比空氣的微小氣泡要差。如果Q大于1，由氣體X形成的微小氣泡比空氣的微小氣泡更穩(wěn)定，存留在溶液中的時(shí)間比空氣氣泡的要長。如果對于給定的微小氣泡尺寸有其它性質(zhì)相同，則氣體X的微小氣泡完全溶解的時(shí)間等于普通空氣的微小氣泡完全溶解的時(shí)間乘以系數(shù)Q。例如，如果氣體X的系數(shù)Q是10,000，如果和空氣的微小氣泡相比，氣體X的微小氣泡存留在溶液中的時(shí)間要長10,000倍。假如這里標(biāo)出的所有量都是已知的或能被計(jì)算，則對在任何溶液中的任何氣體均可確定其Q值。
根據(jù)氣體的化學(xué)結(jié)構(gòu)，也許需要不同的確定或計(jì)算密度、擴(kuò)散度和溶解度的各個(gè)參數(shù)值的方法。從已知的科學(xué)文獻(xiàn)，例如由美國化學(xué)學(xué)會(huì)出版的《氣體百科全書》或表格中可以找到或可能找不到這些參考數(shù)值。大多數(shù)氣體的密度值很容易從例如CRC出版社第72版的《化學(xué)和物理學(xué)手冊》這樣的出處獲得。此外，某些氣體在水中的溶解度和克分子體積已被準(zhǔn)確地測定。然而在許多情況中也許需要用以上描述的方法對克分子體積和溶解度的數(shù)值進(jìn)行計(jì)算，以便提供用來確定個(gè)別氣體系數(shù)Q的數(shù)值的數(shù)據(jù)。專門選擇的氣體的Q值的計(jì)算實(shí)例說明本發(fā)明的方法如何能被用于個(gè)別的氣體。
一般來說，許多含氟氣體在水中呈現(xiàn)出極小的可溶性，相當(dāng)重的分子量、大的克分子體積和高的密度。為確定某些氣體的Q值，各種氣體的溶解度、克分子體積和密度被確定，這些值被代入上述方程(7)或(8)。氟碳化合物的氣體溶解度的確定這種用來計(jì)算氟碳化合物的氣體溶解度的方法使用KabalnovAS，Makarov KN和Scherbakova OV.的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的外推。見“作為確定氟碳化合物乳膠穩(wěn)定性的關(guān)鍵參數(shù)的氟碳化合物在水中的溶解度”，《氟化學(xué)雜志》第50卷第271～284頁(1990)。這些氟碳化合物的氣體溶解度相對于具有4.0×10-6克分子/公升的水溶解度的全氟-正-戊烷來確定。對于無分支的氟碳化合物的同系物系列，氣體的溶解度對在分子中存在的附加-CF2-基的數(shù)目的每一增大或減小可以通過將該值增大或減小約數(shù)值8來進(jìn)行計(jì)算?？朔肿芋w積的確定克分子體積(Vm)是按照Bondi A.的數(shù)據(jù)計(jì)算的，見“Vander Waals體積和半徑”，《物理化學(xué)雜志》第68卷第441～451(1964)。氣體的克分子體積能通過識(shí)別原子的數(shù)量和類型進(jìn)行計(jì)算，該原子組成所討論的氣體的分子。通過確定存在于分子中的原子的數(shù)量和類型以及每個(gè)原子如何彼此鍵聯(lián)，已知值可被用于每個(gè)原子的分子體積。通過考慮每一個(gè)單個(gè)原子的分布以及其出現(xiàn)的頻率可計(jì)算特定氣體分子的克分子體積。這種計(jì)算最好用例子來說明。
已知在烷烴碳—碳鍵中一個(gè)碳分子具有3.3立方厘米/克分子的克分子體積，按烯烴碳—碳鍵合的一個(gè)碳原子具有10.0立方厘米/克分子的克分子體積，當(dāng)多個(gè)氟原子鍵聯(lián)到一個(gè)烷烴碳時(shí)，一個(gè)氟原子具有6.0立方厘米/克分子的克分子體積。
考察八氟丙烷，該分子包含三個(gè)在烷烴碳—碳鍵中的碳原子(在3.3立方厘米/克分子中有3個(gè)原子)以及6個(gè)氟原子鍵聯(lián)到烷烴碳(在6.0立方厘米/分子中有6個(gè)原子)，因此八氟丙烷具有58立方厘米/克分子的克分子密度。
一旦密度、克分子體積和溶解度被確定，Q值即可用上述方程(8)進(jìn)行計(jì)算。
下表列出根據(jù)以上詳述的計(jì)算的幾種氣體的Q值。
表II氣體密度 溶解度克分子體積 QKg/m3微克分子/升Cm3/克分子氬 1.78 1500 17.9 20正-丁烷 2.05 6696 1165二氧化碳1.98 33000 19.7 1十氟丁烷11.21 32 73 13,154十二氟戊烷 12.86 4 183207,437乙烷1.05 2900 67 13乙醚2.55 977,0581030.1氦 0.18 3888 5六氟丁-1， 9(*) 2000 56 1453-二烯六氟-2 9(*) 2000 58 148-丁炔六氟乙烷8.86 2100 43 116六氟丙烯10.3 26058 1299氪 3.8 2067 35 44氖 0.90 43417 33氮 #### ## 1八氟-2 10(*)22065 1594-丁烯八氟環(huán) 9.97 22061 1531丁烯八氟丙烷10.3 26058 1299戊烷2 1674 11358丙烷2.02 2902 90 30六氟5.48 22047 722化硫氙 5.90 3448 18 28*這些密度值是根據(jù)已知的同系碳氟化物的密度計(jì)算的。##該溶解度/密度比值0.02(上文)和上面給定的擴(kuò)散度2×10-5cm2sec-1被用于同方程7中來確定Q值。
一旦Q值被確定，各種氣體用作超聲反差—增強(qiáng)介質(zhì)的實(shí)用性就能夠通過確定由所討論的氣體組成的不同尺寸的微小氣泡的壽命來進(jìn)行分析，如上述表I中對空氣所做的那樣。取十氟丁烷的Q值，并考察不同尺寸的氣泡在水中溶解所需的時(shí)間，只要用十氟丁烷的Q值乘以上述表I中的每一個(gè)時(shí)間值即能得到下述表III中的值表III初始?xì)馀葜睆剑⒚讜r(shí)間，分12 9910 69
84462551741136.122.910.7注意表III中時(shí)間尺度是分而不是如空氣的情況時(shí)的毫秒。所有十氟丁烷的氣泡，甚至小到1微米的氣泡都能被皮下注射，在到達(dá)左心室所需約10秒的時(shí)間內(nèi)不溶解到溶液中去。類似的計(jì)算能夠?qū)哂腥魏蜗禂?shù)Q的氣體進(jìn)行。稍大的氣泡將能夠通過肺并能夠存留足夠長的時(shí)間，使能夠?qū)π募」嘧⒑蛣?dòng)態(tài)腹部器官成象進(jìn)行檢驗(yàn)。此外，如用這一方法識(shí)別的多種氣體一樣，十氟丁烷在小劑量上呈現(xiàn)低的毒性，因此在通常的超聲診斷中作為反差—增強(qiáng)介質(zhì)將具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。
有幾種方法可以人工控制產(chǎn)生微小氣泡的懸浮物。在此被作為參考的美國專利4832941提供了一種產(chǎn)生具有小于7微米直徑的微小氣泡的懸浮物的方法，它是用一個(gè)三通開關(guān)噴濺一種液體、使該液體穿過大量的氣體來完成的。雖然在實(shí)踐中技術(shù)可以改變，但是，用三通開關(guān)人工控制使大量高Q系數(shù)氣體懸浮以產(chǎn)生此處描述的反差—增強(qiáng)介質(zhì)是一種最佳的方法。
使用三通開關(guān)裝置的一般技術(shù)在用于對研究的動(dòng)物進(jìn)行免疫的通常的弗羅因德氏佐劑制備方面是熟知的。三通開關(guān)通常由一對注射器組成，它們都連接到一個(gè)腔。該腔有一個(gè)出口，可以直接從這一出口收集或注射懸浮物。
使用三通開關(guān)的技術(shù)可以不同于美國專利4832941中所描述的技術(shù)，因?yàn)樵谶@一過程中使用了不同的氣體。例如，如果在微小氣泡的懸浮物被產(chǎn)生之前系統(tǒng)用普通空氣清洗或用其它氣體清洗，使用在這里描述的高Q系數(shù)氣體可更有效。
在本發(fā)明的最佳實(shí)施例中，40～50％的山梨醇(D-葡糖醇類)溶液同體積約1～10％的高Q系數(shù)氣體相混合，約5％的氣體為最佳值。山梨醇是一種市售的化合物，當(dāng)混合在水溶液中時(shí)將顯著增加溶液的粘度。如從上述方程(3)看到的，較高粘度的溶液將延長溶液中微小氣泡的存留時(shí)間。一旦注射，40～50％的山梨醇最好被保持為團(tuán)塊；在不超過允許的注射壓力情況下盡可能保持完整。為了產(chǎn)生微小氣泡的懸浮，大量被選擇的氣體在噴射器中被收集。一定體積的山梨醇溶液可以裝在同一噴射器中。大量山梨醇溶液被抽入另一個(gè)注射器中，使兩體積之和根據(jù)所希望的微小氣泡的體積百分比產(chǎn)生適當(dāng)?shù)臍怏w百分比。使用每一個(gè)都有非常小的孔徑的兩個(gè)噴射器，液體被噴濺為接近25倍或所需倍數(shù)的大氣壓力的氣體以便產(chǎn)生其尺寸分布對于此處所述目的是可接受的微小氣泡的懸浮物。當(dāng)然，這一技術(shù)可以隨意地稍加改變，只要能在所要求的濃度中獲得所需尺寸的微小氣泡的懸浮物。微小氣泡的尺寸可用已知的方法目測或者用Coulter計(jì)數(shù)器(Coulter電子公司)來檢測。見“用作回波反差介質(zhì)的微小氣泡的產(chǎn)生”，《臨床超聲雜志》，第14卷408頁(1986)。
實(shí)例例1.使用十氟丁烷作為微小氣泡形成的氣體來制備一種超聲反差介質(zhì)。制備的溶液包含
山梨醇 20.0g氯化鈉 0.9g大豆油 6.0ml吐溫 20 0.5ml水q.S. 100ml對一種滑膩的、透亮的黃色溶液強(qiáng)力攪拌。該溶液的10ml等分試樣被裝入一個(gè)10ml的玻璃噴射器中。然后該噴射器被接到一三通活塞。第二個(gè)10ml的噴射器被接到該活塞，1.0cc的十氟丁烷(PCR公司，Gainesville，F(xiàn)L)被送入空的噴射器。該活塞閥門對含溶液的噴射器打開，液相和氣相迅速地混合20～30次。得到了一種奶白的、略有粘性的溶液。例2.在例1中得到的氣體乳膠被用水來稀釋(1∶10到1∶1000)、被放入血球計(jì)數(shù)器中并且在使用油浸透鏡的顯微鏡下被檢驗(yàn)。該乳膠主要由2-5微米的氣泡組成。密度是每毫升原始未稀釋配方50-100百萬個(gè)微小氣泡。
例3.制備例1的配方并以犬的模式執(zhí)行回波心動(dòng)描記法。用isoflurane將一條17.5公斤的雜種狗麻醉并設(shè)置監(jiān)測器根據(jù)Keller，M W，F(xiàn)einstein，SB和Watson，DD在“在外部靜脈注射經(jīng)聲處理的反差介質(zhì)后成功的左心室渾濁化實(shí)驗(yàn)評估”(Am Heart J 114570d(1987))中描述的方法測量ECG、血壓、心率和動(dòng)脈血液的氣體。
安全評估的結(jié)果如下
在注射后5分鐘之內(nèi)所測參數(shù)的最大百分比變化劑量 主動(dòng)脈血壓血液的氣體 心率收縮壓 舒張壓 平均值PaO2PaCO2 pHmm. Hg0.5ml +6，-14 +9， 0 +8，-6329 58.1 7.26 +10，-191.0ml +9， -2 +5，-1 +4，-4 +1， -42.0ml +5， -3 +5， 1 +5，-10， -13.0ml +6， -2 +7， 0 +4，-30， -34.0ml +5， -1 +3，-3 +5，-30， -35.0ml 0，-10 +1，-30，-4 +1， -17.0ml 0，-13 0，-80，-9313 28.6 7.36 0， -1
所有這些變化是暫時(shí)的，一般在3-6分鐘之內(nèi)回復(fù)到原始值。上述安全數(shù)據(jù)表示在所測的血液動(dòng)態(tài)參數(shù)中最小的變化。所有劑量提供左、右心室的渾濁化。強(qiáng)度隨劑量加大而增強(qiáng)。
例4如果特定氣體的分子量是已知的，能被計(jì)算或能被測量，那么用作超聲介質(zhì)的特定氣體的穩(wěn)定性的上述具體的測定能被逼近。這一逼近是根據(jù)氣體的Q值和分子量的對數(shù)值之間的線性關(guān)系的推斷，如
圖1所示。根據(jù)該圖，下述準(zhǔn)則能被用來估計(jì)Q值分子量 估計(jì)的Q值＜35 ＜535-705-2071-100 21-80101-170 81-1000171-220 1001-10,000221-270 10,001-100,000＞270＞100,000下表包含一系列具有相應(yīng)的有關(guān)分子量和估算的Q值的數(shù)據(jù)的氣體，Q值越高，該氣體就越有價(jià)值。特別有價(jià)值的是Q值大于5的氣體。在確定任何具體的氣體作為超聲反差介質(zhì)的適用性時(shí)，除獲得的微小氣泡的壽命(如由Q值來估算)外，還應(yīng)考慮其它因素，這些因素包括(但不限于)成本和毒性。
表IV化學(xué)名稱分子量估算的Q值六氟丙酮166.0281-1000異丙基乙炔 685-20空氣28.4 ＜5丙二烯 40.06 5-20四氟丙二烯 112.0381-1000氬 39.98 5-20二甲基甲氧基71.19 21-80Borne三甲基Borne 55.91 5-20硼氟化物二水(合)物 103.8481-10001，2-丁二烯 54.09 5-201，3-丁二烯 54.09 5-201，2，3-三氯- 157.4381-10001，3-丁二烯2-氟-1，3-丁二烯72.08 21-802-甲基- 68.12 5-201，3-丁二烯六氟1，3-丁二烯 162.0381-1000丁二炔 50.06 5-20n-丁烷 58.12 5-201-氟-丁烷 76.11 21-802-甲基-丁烷 72.15 21-80十氟丁烷238.0310001-1000001-丁烯 56.11 5-202-丁烯(順式)56.11 5-202-丁烯(反式)56.11 5-202-甲基-1-丁烯 70.13 5-203-甲基-1-丁烯 70、135-203-甲基-2-丁烯 685-20全氟1-丁烯 200.031001-10000全氟2-丁烯 200.031001-100004-苯基-3-丁烯 146.1981-1000-2-酮(反式)2-甲基-1- 66.1 5-20丁烯-3-炔，亞硝酸丁酯 103.1281-1001-丁炔 54.09 5-202-丁炔 54.09 5-202-氯代-1，1， 199 1001-100001，4，4，4-六氟-丁炔3-甲基-1-丁炔 68.12 5-20全氟2-丁炔 162.0381-10002-溴代丁醛 151 81-1000二氧化碳44.01 5-20硫化羰 60.08 5-20丁烯腈 67.09 5-20環(huán)丁烷 56.11 5-20甲基環(huán)丁烷 70.13 5-20八氟環(huán)丁烷 200.031001-100000全氟環(huán)丁烯 162.0381-10003-氯代-環(huán)戊烯 102.5681-1000環(huán)丙烷 42.08 5-201，2-甲基-環(huán)丙烷70.13 5-20(反式，d1)1，1-二甲基-70.13 5-20環(huán)丙烷1，2-二甲基-70.13 5-20環(huán)丙烷(順式)1，2-二甲基-70.13 5-20環(huán)丙烷(反式，1)乙基環(huán)丙烷 70.13 5-20甲基環(huán)丙烷 56.11 5-20氘 4.02 ＜5聯(lián)乙炔 50.08 5-203-乙基-3-甲基- 86.14 21-80Diaziridine1，1，1-三氟- 110.0481-1000重氮乙烷二甲胺 45.08 5-20六氟二甲胺 153.0381-1000六氟二甲二硫化物202.131001-10000二甲基乙基胺73.14 21-80雙-(二甲基膦基)胺 137.1 81-10002，3-二甲基-2- 140.2381-1000降冰片烷醇全氟二甲基胺171.021001-10000二甲基氧鎓氯化物82.53 21-804-甲基-1，3-102.0981-1000二氧戊環(huán)-2-酮乙烷30.07 ＜51，1，1，2 102.0381-1000-四氟-乙烷1，1，1， 84.04 21-80-三氟-乙烷1，1，2，2 102.0381-1000-四氟-乙烷1，1，2-187.381001-10000三氯-1，2，2-三氟-乙烷1，1-二氯-乙烷 9821-801，1-二氯-1，2，170.921001-100002，2-四氟-乙烷1，1-二氯 116.9581-1000-1-氟-乙烷1，1-二氟-乙烷 66.05 5-201，2-二氯-1，1，170.921001-100002，2-四氟-乙烷1，2-二氟-乙烷 66.05 5-201-氯-1，1，2， 154.4781-10002，2-五氟-乙烷1-氯-1，1， 136.4881-10002，2-四氟-乙烷2-氯，1，1- 100 21-80二氟-乙烷2-氯-1，1， 118.4981-10001-三氟-乙烷氯乙烷 64.51 5-20氯五氟乙烷 154.4781-1000二氯三氟乙烷152 81-1000氟乙烷 48.06 5-20六氟乙烷138.0181-1000硝基-五氟乙烷 165.0281-1000亞硝基-五氟乙烷 149.0281-1000全氟乙烷138.0181-1000全氟乙胺171.021001-100000乙醚74.12 21-80乙基甲基醚 60.1 5-20乙基乙烯基醚72.11 21-80乙烯28.05 ＜51，1-二氯-乙烯 96.94 21-801，1-二氯 114.9381-1000-2-氟-乙烯1，2-二氯-1， 132.9281-10002-二氟-乙烯1，2-二氟-乙烯 645-201-氯-1，2， 116.4781-10002-三氟-乙烯氯三氟乙烯 116.4781-1000二氯二氟乙烯132.9281-1000四氟乙烯100.0221-80富烯78.11 21-80氦 4 ＜51，5-庚二炔 92.14 21-80氫(H2) 2.02 ＜5異丁烷 58.12 5-201，2-環(huán)氧- 106.5581-10003-氯-異丁烷異丁烯 56.11 5-20異戊二烯68.12 5-20氪 83.8 21-80甲烷16.04 ＜5三氟甲烷磺酰氯 168.5281-1000三氟甲烷磺酰氟 152.0681-1000(五氟硫代) 196.061001-10000三氟甲烷溴二氟亞硝基甲烷159.9281-1000溴氟甲烷112.9381-1000溴-氯-氟甲烷147.3781-1000溴-三氟甲烷 148.9181-1000氯二氟硝基甲烷 131.4781-1000氯二硝基甲烷140.4881-1000氯氟甲烷68.48 5-20氯三氟甲烷 104.4681-1000氯-二氟甲烷 86.47 21-80二溴二氟甲烷209.821001-10000二氯二氟甲烷120.9181-1000二氯-氟甲烷 102.9281-1000二氟甲烷52.02 5-20二氟-碘代甲烷 177.921001-10000乙硅烷甲烷 76.25 21-80氟甲烷 34.03 ＜5碘-甲烷 141.9481-1000碘-三氟甲烷 195.911001-10000硝基-三氟甲烷 115.0181-1000亞硝基-三氟甲烷 99.01 21-80四氟甲烷8821-80三氯氟甲烷 137.3781-1000三氟甲烷70.01 5-20三氟甲烷磺酰氯 136.5281-10002-甲基丁烷 72.15 21-80甲基醚 46.07 5-20甲基·異丙基醚 74.12 21-80亞硝酸甲酯 61.04 5-20二甲硫 62.13 5-20甲基.乙烯基醚 58.08 5-20氖 20.18 ＜5新戊烷 72.15 21-80氮(N2) 28.01 ＜5一氧化二氮 44.01 5-201，2，3-十九500.72＞100000(碳)烷三羧酸，2-羥基三甲基酯1-壬烯-3-炔 122.2181-1000氧(O2) 32＜51，4-戊二烯 68.12 5-20n-戊烷 72.15 21-80全氟戊烷288.04＞1000004-氨基-4- 115.1881-1000甲基-2-戊酮1-戊烯 70.13 5-202-戊烯(順式)70.13 5-202-戊烯(反式)70.13 5-203-溴代-1-戊烯 149.0381-1000全氟1-戊烯 250.0410001-100000四氟苯二甲酸303.91＞1000002，3，6-127.2381-1000三甲基-哌啶丙烷44.1 5-201，1，1，2，152.0481-10002，3-六氟-丙烷1，2-環(huán)氧-丙烷 58.08 5-202，2-二氟-丙烷 80.08 21802-氨基-丙烷 59.11 5-202-氯-丙烷 78.54 21-80七氟-1-硝基-丙烷215.031001-10000七氟-1- 199.031001-10000亞硝基-丙烷全氟丙烷188.021001-10000丙烯42.08 5-201，1，1，2，221 10001-1000003，3-六氟-2，3-二氯-丙基1-氯-丙烯 76.53 21-801-氯-丙烯 76.53 5-20(反式)2-氯-丙烯 76.53 5-203-氟-丙烯 60.07 5-20全氟丙烯150.0281-1000丙炔40.06 5-203，3，3， 94.04 21-80-三氟-丙炔3-氟-苯乙烯 122.1481-1000硫六氟化物 146.0581-1000十氟硫(二) 298 ＞100000(S2F10)2，4-二氨基-甲苯122.1781-1000三氟乙腈95.02 21-80三氟甲基過氧化物170.0181-1000三氟甲基硫化物 170.0781-1000鎢六氟化物 298 ＞100000乙烯基乙炔 52.08 5-20乙烯基醚705-20氙 131.2981-1000例5研究給定氣體的被計(jì)算的Q值和該氣體的微小氣泡的壽命之間的關(guān)系以便確定什么樣的Q值將會(huì)是對作為超聲反差介質(zhì)的實(shí)用性的較小的限制。對于這些實(shí)驗(yàn)，一個(gè)190×100mm的耐熱玻璃(PyrexTM，第3140)的蒸發(fā)器血被灌以約2000ml的溫度為37℃的水。5ml的20％的山梨醇溶液裝入連接到一三通活塞的10ml的噴射器中。一個(gè)裝有2立方厘米的實(shí)驗(yàn)氣體(或低沸點(diǎn)的液體，只要合適)的10ml噴射器被連接到裝有山梨醇溶液的噴射器。山梨醇和氣體或液體迅速地混合25次以便產(chǎn)生微小氣泡或擴(kuò)散的液體的懸浮物，然后迅速被加入水中。這一方法產(chǎn)生的微小氣泡尺寸一般是約100微米，如果包含空氣，計(jì)算出的壽命將是31秒(0.5分)。在被加入水中之前、期間和之后用HP公司型號(hào)Sonos 500的工作頻率為5MHz的超聲掃描儀進(jìn)行超聲掃描。記錄微小氣泡能被觀察的時(shí)間。結(jié)果被包括在以下的表V中。實(shí)驗(yàn)Q值可通過用空氣的被測壽命除給定氣體的被測壽命來得到。
表V氣體的Q值和微小氣泡壽命之間的關(guān)系氣體 Q值(計(jì)算的)壽命(實(shí)驗(yàn)Q值)乙醚0.10.1分(0.2)空氣1 0.6分(1.0)丁烷5 1.5分(2.6)氦 5 2.0分(3.5)丙烷30 3.2分(6.0)戊烷58 20.6分(36)十二氟戊烷 207437 ＞5760分(＞10,105)
這些實(shí)驗(yàn)指出計(jì)算的Q值和實(shí)驗(yàn)確定的值之間的良好的一致性。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，具有大于5的計(jì)算的Q值的氣體應(yīng)當(dāng)有可能作為超聲成象的反差介質(zhì)。例6.通過比較全氟戊烷和全氟己烷作為超聲反差的有效性檢測具有高Q系數(shù)的給定化學(xué)實(shí)體的物質(zhì)狀態(tài)和它作為超聲反差介質(zhì)的實(shí)用性的關(guān)系。全氟戊烷(十二氟戊烷)具有207437的計(jì)算的Q系數(shù)和在標(biāo)準(zhǔn)壓強(qiáng)狀態(tài)下29.5攝氏度的沸點(diǎn)。全氟己烷(PCR公司，Gainsville，F(xiàn)L)具有1659496的計(jì)算的Q系數(shù)和在標(biāo)準(zhǔn)壓強(qiáng)狀態(tài)下59-60℃的沸點(diǎn)。因此，在人的體溫37℃時(shí)全氟戊烷是氣體而全氟己烷是液體。
在4℃通過強(qiáng)有力的均質(zhì)化形成全氟戊烷和全氟己烷(2％W/V)的水狀擴(kuò)散液。如在上述例5中指出的那樣，在上述每種擴(kuò)散物的試樣加入之前和之后準(zhǔn)備一塑料燒杯，盛有約1000ml的37℃的水以便模擬人的血液并被超聲掃描。
當(dāng)小于1.0ml的全氟戊烷擴(kuò)散物與模擬的血液混合時(shí)，它們產(chǎn)生至少存在30分鐘的極亮的超聲信號(hào)。1∶10000稀釋后仍然是可檢測的。
與此相反，在相同條件下，用超聲掃描檢測不到全氟己烷擴(kuò)散物的1.0ml試樣，對即使10ml試樣(1∶100稀釋)也一樣。
得出的結(jié)論是根據(jù)是本發(fā)明的主題的方法，對于將要作為有效的超聲反差的物質(zhì)而言，當(dāng)處于被掃描的機(jī)體的體溫時(shí)高的Q系數(shù)和氣態(tài)都是必不可少的。
雖然在某些方面參照其特定的最佳實(shí)施例描述了本發(fā)明，但對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言各種變化和改進(jìn)是顯而易見的。因此，不作限制性的解釋的權(quán)利要求應(yīng)當(dāng)被看作包含了本發(fā)明的各種變化和改進(jìn)，它們來源于被公開的發(fā)明主題。這樣考慮之后，本發(fā)明允許本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定作為超聲反差介質(zhì)的各種化學(xué)產(chǎn)品的適用性，其中的密度、溶解度和克分子體積是已知的。
權(quán)利要求
1.用于超聲圖象—增強(qiáng)的反差介質(zhì)，其特征在于，所述的反差介質(zhì)包含在生物相容含水液體載體中的含有全氟己烷的氣體的微小氣泡。
2.按照權(quán)利要求1的反差介質(zhì)，其特征在于，所述的微小氣泡的直徑小于8微米。
3.按照權(quán)利要求1或2的反差介質(zhì)，其特征在于，所述反差介質(zhì)還包含粘度增強(qiáng)劑。
4.按照權(quán)利要求3的反差介質(zhì)，其特征在于，所述反差介質(zhì)還包含作為粘度增強(qiáng)劑的山梨醇的水溶液。
5.按照權(quán)利要求1或2的反差介質(zhì)，其特征在于，所述反差介質(zhì)還包含表面活性劑。
6.按照權(quán)利要求1或2的反差介質(zhì)，其特征在于一部分所述全氟己烷是作為懸浮在載體中的微小氣泡而存在的。
7.按照權(quán)利要求6的反差介質(zhì)，其特征在于，所述載體是含水液體。
8.按照權(quán)利要求7的反差介質(zhì)，其特征在于，一部分所述微小氣泡的直徑小于8微米。
9.按照權(quán)利要求1的反差介質(zhì)，其特征在于所述微小氣泡存在于脂質(zhì)體中。
10.按照權(quán)利要求1的反差介質(zhì)，其特征在于所述微小氣泡包括在膠囊化的填充有空氣的微球體的懸浮液中。
11.按照權(quán)利要求1的反差介質(zhì)，其特征在于所述微小氣泡包括在晶體在糖類的稀釋劑中的懸浮液中。
12.按照權(quán)利要求1的反差介質(zhì)，其特征在于，所述微小氣泡包括在高度氟化的有機(jī)化合物的乳狀液中。
13.權(quán)利要求1中所特征化的反差介質(zhì)用于制造用于超聲成像的反差增強(qiáng)介質(zhì)的用途。
14.按照權(quán)利要求13的用途，其中所述的超聲成像是心血管系統(tǒng)的反差增強(qiáng)的超聲診斷。
15.按照權(quán)利要求14的用途，其中所述的心血管系統(tǒng)是心臟的左心室。
16.按照權(quán)利要求13-15中任何一項(xiàng)的用途，其中所述的反差增強(qiáng)介質(zhì)是在生物相容的含水液體載體中的氣態(tài)乳狀液的形式。
全文摘要
本發(fā)明描述了用于超聲圖象－增強(qiáng)的反差介質(zhì),其特征在于,所述的反差介質(zhì)包含在生物相容含水液體中的一種或多種氣體的微小氣泡,所述氣體選自八氟丙烷、十氟丁烷和十二氟戊烷。本發(fā)明還公開了上述反差介質(zhì)用于制造作于超聲成象的反差增強(qiáng)介質(zhì)的用途。
文檔編號(hào)A61B8/08GK1264600SQ9912479
公開日2000年8月30日 申請日期1999年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1991年9月17日
發(fā)明者史蒂文·卡爾·奎伊 申請人:索納斯藥品有限公司