專利名稱：藥學(xué)活性顆粒的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在主要由微晶纖維素構(gòu)成的芯核上用溶液法涂敷藥學(xué)活性藥物層。
在藥學(xué)領(lǐng)域，在光滑的球形芯核上施加藥學(xué)活性物質(zhì)是周知的。通常，該方法包括在球形芯核上施加含藥學(xué)活性成分的溶液、懸浮液或粉末涂層。
例如，D.M.Jones在Pharmaceutical Pelletization Technology中篇名為“溶液和懸浮液敷層”的一章中描述了在涂布盤或流化床裝置中在種材(通常是粗結(jié)晶或彩色糖球)上涂敷藥物溶液層。該章解釋說，Wurst方法可用于在小到100微米的底物上涂布和敷層，可施加起始配料重量的100-150％的涂層。該作者還解釋說，使用粘合劑與否是任意的，但在由溶液施加藥物時推薦使用。
盡管現(xiàn)有技術(shù)給出了上述教導(dǎo)，但仍非常需要這樣一種通過溶液法涂布來施加藥學(xué)活性物質(zhì)的方法它無需單獨的、其目的是在涂布之前增加底物體積的造粒步驟。
本發(fā)明涉及這樣一種顆粒，它包含主要由微晶纖維素構(gòu)成的、平均粒徑約為180微米的種核，在微晶纖維素上噴涂有藥學(xué)活性成分的溶液層。接著在該種核和藥學(xué)活性物質(zhì)上再用合適的聚合物進行包衣。含藥學(xué)活性成分和聚合物的最終的涂層顆粒的平均粒徑小于約325微米，這使其比常用的顆粒小。
更具體地說，本發(fā)明由以下內(nèi)容構(gòu)成一種顆粒，它包含主要由微晶纖維素構(gòu)成的、平均粒徑約為160-220微米、粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差約為75-200微米的中心核；涂覆微晶纖維素中心核的藥學(xué)活性物質(zhì)；其中，所述涂層顆粒中，微晶纖維素約占40-75重量％；藥學(xué)活性物質(zhì)約占25-60重量％；所述涂層顆粒的粒徑約為200-325微米，粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差約為30-175微米。
本發(fā)明還包括一種制造藥學(xué)活性顆粒的方法，它包括制備主要由微晶纖維素構(gòu)成的、平均粒徑約為160-220微米、粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差約為75-200微米的中心核；用藥學(xué)活性成分涂布該微晶纖維素；其中，所述涂層顆粒中，微晶纖維素約占40-75重量％；藥學(xué)活性物質(zhì)約占25-60重量％；所述涂層顆粒的粒徑約為200-325微米，粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差約為30-175微米；微晶纖維素的涂布是在沒有造粒步驟的情況下進行的。


圖1是較佳微晶纖維素的顯微照片。
圖2是涂有藥學(xué)活性成分的圖1所示微晶纖維素的顯微照片。
圖3是具有聚合物包衣的本發(fā)明的顆粒的顯微照片。
圖4a和圖4b是市售的微晶纖維素材料的顯微照片。
本發(fā)明的種核主要是微晶纖維素。所謂主要，是指種核的90重量％(較好的是95重量％以上)是微晶纖維素，在最佳實施方式中，種核全部是微晶纖維素。由于微晶纖維素的表面特性(即，大量的可提高膜粘附力的游離型羥基和有助于加工處理的不溶性)，因此，其作為膜涂層的底物是非常合適的。微晶纖維素的較佳來源是FMC公司生產(chǎn)的Avicel PH200。該較佳微晶纖維素具有粗孔表面、非球形形狀、約為160-220微米的中值粒徑和較窄的粒徑分布(標(biāo)準(zhǔn)偏差約為75-200微米)，50重量％以上(較好的是，60重量％以上)的顆粒在約177-300微米之間。Avicel PH200的標(biāo)稱粒徑約為180微米，含少量細(xì)粒，25重量％以下的顆粒小于125微米。
此外，微晶纖維素的輕敲后的堆積密度應(yīng)約為0.40-0.45g/cm3。
較佳微晶纖維素的另一關(guān)鍵特性是微晶纖維素表面的不規(guī)則形狀。微晶纖維素的表面特征最好是不規(guī)則的，參見圖1。不規(guī)則的表面形態(tài)產(chǎn)生多孔性且使藥學(xué)活性成分能施加在表面上并被粘附或保持于表面，參見關(guān)于實施例1的圖2，在下面的實施例1中，在微晶纖維素的表面涂敷有鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬和馬來那敏層。令人驚奇的是，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，較佳微晶纖維素的不規(guī)則表面形態(tài)提供了比其它用于此目的而銷售的具有較光滑表面和較高球形度的微晶纖維素產(chǎn)品更好的表面，使藥學(xué)活性物質(zhì)能更好地敷層，圖4a和圖4b顯示的分別是FMC公司生產(chǎn)的微晶纖維素產(chǎn)品Celphere203和102。
微晶纖維素的很大的表面多孔性使藥學(xué)活性物質(zhì)能在其上面涂敷或被吸附而對藥學(xué)活性物質(zhì)的流動性的影響極小。較佳的流動使共混料和片劑含量的均勻性更優(yōu)異，而共混料和片劑含量的均勻性是本發(fā)明的方法和產(chǎn)品中二個非常重要的性能內(nèi)容。Celphere 203和102(FMC公司產(chǎn)品)等市售品是規(guī)則的球形顆粒，其長徑比約為1，它們也缺乏所需的表面特性。
迄今為止，光滑的球形顆粒被廣泛地認(rèn)為是用于涂布的最佳底物。美國專利No.5,384,130、5,505,983(該二篇專利的內(nèi)容引入本文中作為參考)公開了使用糖球(尤其是用于水相敷層法)的缺點，因為這些糖球易溶于水，導(dǎo)致凝聚，從而使容易破裂的涂層顆粒更變得非常易碎。顆粒涂層的破裂是其功能性之一，而不管它是用于控釋目的還是用于掩飾味覺。通常，用于顆粒涂層的底物是通過旋轉(zhuǎn)造粒或其它凝聚方法使平均粒徑達(dá)到至少約250微米而制得的?？杀怀晒Φ赝坎级鴽]有無益的凝聚的底物的體積大小事先已通過液滴的大小進行了限定，而液滴的大小可由噴霧槍進行控制。對噴霧槍技術(shù)的改進已能使液滴體積更小，從而能成功地對較小顆粒進行涂布。
較佳微晶纖維素的另一個優(yōu)點是其與微晶纖維素和含藥學(xué)活性物質(zhì)的顆粒相關(guān)的較窄的顆粒分布。粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差是本領(lǐng)域明白的一個術(shù)語，可參見L.Lachman和H.Lieberman的Pharmaceutical Dosage FormsTablets(V2)第185-202頁(紐約Dekker公司1981年出版)，它是衡量顆粒在粒徑大小方面的均勻性的一個尺度。本發(fā)明使用粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差約為75-200微米(較好地約為80-150微米，最好約為85-95微米)的微晶纖維素。
藥學(xué)活性物質(zhì)的溶液法敷層要求藥學(xué)活性物質(zhì)首先溶解在溶劑中，然后噴涂在微晶纖維素的表面上。溶劑最好是水，但也可使用其它藥學(xué)上可接受的溶劑，這些溶劑包括(但不限于)甲醇、丙酮和它們的混合液。溶劑的選擇視將涂敷在芯粒上的藥學(xué)活性物質(zhì)而定。
施用在微晶纖維素芯核上的藥學(xué)活性物質(zhì)不是很重要的，只要它能溶解在溶劑中即可。如果使用藥用懸浮劑或乳化劑的話，則使用以懸浮液或分散液形式存在的藥學(xué)活性物質(zhì)也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。藥學(xué)活性成分必須是能溶于合格的溶劑的，這樣，它就能被施加到芯粒上。合適的活性成分包括藥物、礦物質(zhì)、維生素和其它營養(yǎng)性物質(zhì)(nutraceuticals)。合適的藥物包括(但不限于)鎮(zhèn)痛藥、解除充血劑、化痰藥、止咳藥、抗組胺藥、胃腸藥、利尿劑、支氣管擴張劑、催眠劑和它們的混合物。用于溶液法敷層的較佳的藥學(xué)活性成分包括偽麻黃堿、苯丙胺醇、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、洛哌丁胺、它們的混合物和它們的藥用鹽。用于懸浮液敷層的較佳的藥學(xué)活性成分包括對乙酰氨基酚、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、阿司匹林、法莫替丁、洛哌丁胺、雷尼替丁、西咪替丁、阿司咪唑、特非那定、羧酸特非那定、氯雷他定、西替利嗪、它們的混合物和它們的藥用鹽。
藥學(xué)活性成分在溶液中的重量百分比通常在約5至75重量％之間，較好的約為40-60重量％，最好約為45-56重量％。將溶液噴涂在微晶纖維素的表面上，較好的是使用旋涂法或Wurster氏涂布法。這些方法以及其它合適的方法是本領(lǐng)域周知的。
涂敷在底物顆粒上的活性藥物的量由最終產(chǎn)品中的所需劑量確定。
如果活性成分具有討厭的味覺，或者如果希望控釋，則可用聚合物體系(即乙酸纖維素與EUDRAGIT E 100的70/30混合物)對含活性成分的顆粒(參見圖3)進行包衣?？捎帽绢I(lǐng)域已知的包衣材料對活性成分進行包衣，所述包衣材料的例子包括美國專利No.4,851,226、5,075,114、5,489,436(這些專利引入本文中作參考)中所述的那些。包衣可用于活性成分的即釋或緩釋。
合適的包衣材料組合物包括(但不限于)下表中所列的包衣材料聚合物體系 包衣含量1聚合物之重量比乙酸纖維素/聚乙烯基吡咯烷酮5-60％ 90/10至60/40乙酸丁酸纖維素/聚乙烯基吡咯烷酮5-60％ 90/10至60/40乙酸纖維素/羥丙基纖維素5-60％ 90/10至50/50乙酸丁酸纖維素/羥丙基纖維素5-60％ 90/10至50/50乙酸纖維素/EUDRAGIT E100 8-60％ 所有比率乙酸丁酸纖維素/EUDRAGIT E100 8-60％ 所有比率乙基纖維素/聚乙烯基吡咯烷酮8-60％ 90/10至60/40乙基纖維素/羥丙基纖維素8-60％ 90/10至50/50乙基纖維素/EUDRAGIT E100 8-60％ 所有比率羥丙基纖維素 10-60％ -羥乙基纖維素 10-60％ -EUDRAGIT E100 10-60％ -羥丙基甲基纖維素 10-60％ -羥乙基纖維素/羥丙基甲基纖維素 10-60％ 所有比率羥丙基纖維素/羥丙基甲基纖維素 10-60％ 所有比率羥乙基纖維素/羥丙基纖維素 10-60％ 所有比率2-乙烯基吡啶/苯乙烯共聚物 10-60％ -乙酸纖維素/2-乙烯基吡啶/苯乙烯 8-60％ 所有比率乙酸丁酸纖維素/2-乙烯基吡啶/苯乙烯 8-60％ 所有比率乙基纖維素/2-乙烯基吡啶/苯乙烯 8-60％ 所有比率三乙酸纖維素/聚乙烯基吡咯烷酮 8-60％ 90/10至60/40三乙酸纖維素/羥丙基纖維素 8-60％ 90/10至50/50三乙酸纖維素/EUDRAGIT E100 8-60％ 所有比率
1干燥狀態(tài)下的包衣顆粒的重量百分比。
EUDRAGIT E100德國Rohm Pharma GmbH公司生產(chǎn)的甲基丙烯酸甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯。
最終顆粒包含不活潑的芯粒、涂敷在芯核上的藥學(xué)活性藥物層和任選的聚合物包衣。加載在微晶纖維素上的活性藥物的量通常占最終的有藥物敷層的包衣顆粒的約10-75重量％，較好的約為25-60重量％，最好約為30-50重量％。
本發(fā)明是對現(xiàn)有技術(shù)的改進，其改進之處在于，包衣顆粒的粒徑分布比以前制造的顆粒的窄。粒徑分布更窄是由于選用了較佳的起始物質(zhì)和刪去了用藥物涂敷顆粒之前進行凝聚以形成芯核的步驟所致?，F(xiàn)有技術(shù)公開了使不活潑芯粒的?；蚰?，然后在其上面涂敷藥物和包衣。這導(dǎo)致了粒徑分布變寬，并使顆粒在口中有沙粒樣的質(zhì)感。本發(fā)明提供一種粒徑分布較窄的較小顆粒，這種顆粒較少有沙粒樣的質(zhì)感/口感。
有藥物敷層的顆粒的粒徑分布比用其它方法制得的顆粒的窄，其標(biāo)準(zhǔn)偏差約為30-175微米，更好的約為65-120微米，最好約為75-100微米。
由于最終顆粒也比先前公開的那些顆粒小，且藥學(xué)活性物質(zhì)包覆有高分子包衣，因此，所得顆粒具有難以破碎的塑性包衣。該包衣可提供令人愉快的味覺，從而使所得顆粒特別適合用于可咀嚼藥片。
本發(fā)明的另一個優(yōu)點是，省去了制造方法中的造粒步驟。在本發(fā)明中，在得到這些好處時不存在先前遇到的凝聚和流動的問題。本發(fā)明的另一個優(yōu)點是，由于避免了造粒步驟，因此，顆粒的粒徑分布比用現(xiàn)有方法得到的窄。這樣，就改善了顆粒的流動性并避免了細(xì)粒的產(chǎn)生，而細(xì)粒會引起處理過程中出現(xiàn)有害的凝聚或處理設(shè)備阻塞。用于藥物敷層或此后的聚合物包衣的底物的較窄粒徑分布在加工處理上也是有利的，由于小顆粒粘附至較大的顆粒上，因此，減少了凝聚現(xiàn)象的發(fā)生。
本發(fā)明的再一個優(yōu)點是本發(fā)明方法的適應(yīng)性。本發(fā)明能用來施加可包括延長釋放用包衣、延時釋放用包衣和腸溶包衣等在內(nèi)的包衣。
除芯核中的微晶纖維素之外，可在芯核上加入另外的賦形劑，包括(但不限于)乳糖、淀粉、甘露醇等。通常，賦形劑占最終產(chǎn)品的約10重量％以下。加入這些賦形劑并不是優(yōu)先的選擇，因為它們易使包衣產(chǎn)品的粒徑分布增大。
在形成包衣顆粒之后，接著，將顆粒與本領(lǐng)域周知的賦形劑混合并壓制，形成膠囊或片劑。
下面的實施例是為了對要求保護的本發(fā)明作進一步的說明，而不應(yīng)將本發(fā)明限定為這些實施例。除非另有說明，所有的份均以重量計。實施例1有藥物敷層的顆粒本實施例提供一種用于制造有藥物涂層的顆粒的配方和方法，所述有藥物涂層的顆粒適合用作用許多聚合物中的任一種或聚合物組合進一步包衣的底物。在本實施例中，顆粒含三種活性成分。單一活性成分的顆?？捎妙愃品椒ㄖ频?。除非另有說明，所有的份應(yīng)理解為重量份。
制備含以下成分的水溶液(總重量為3.03kg)
將微晶纖維素(Avicel 200，3.47kg)加入到流化床涂層裝置(Glatt型GPCG5/9)中。然后用入口溫度為46℃的空氣流使微晶纖維素流化。接著以65g/min的速率將含藥物的敷層溶液噴涂至流化了的微晶纖維素顆粒上，直至得到含約31重量％的含藥物涂層的涂層微晶纖維素顆粒。
微晶纖維素起始物質(zhì)的粒徑分布(根據(jù)正態(tài)分布模型)中值213微米，標(biāo)準(zhǔn)偏差191微米藥物敷層顆粒的粒徑分布(根據(jù)正態(tài)分布模型)中值293微米，標(biāo)準(zhǔn)偏差160微米分析結(jié)果在本實施例中，發(fā)現(xiàn)藥物敷層顆粒具有23.6％鹽酸偽麻黃堿、6.72％氫溴酸右美沙芬和1.36％馬來那敏的藥效。實施例2具有PVP的偽麻黃堿敷層Avicel PH 200本實施例提供一種用于制造有藥物涂層的顆粒的配方和方法，所述有藥物涂層的顆粒適合用作用許多聚合物中的任一種或聚合物組合進一步包衣的底物。在本實施例中，顆粒含作為活性成分的偽麻黃堿及作為粘合劑的聚乙烯基吡咯烷酮。制備含以下成分的水溶液(總重量為3.62kg)
將微晶纖維素(Avicel 200，1.96kg)加入到旋轉(zhuǎn)(切向噴涂)式流化床涂層裝置(Glatt型GPCG 5/9)中。然后用入口溫度為36℃的空氣流使微晶纖維素流化。接著以80g/min的速率將含藥物的敷層溶液噴涂至流化了的微晶纖維素顆粒上，直至得到含約50重量％的含藥物涂層的涂層微晶纖維素顆粒。
藥物敷層顆粒的粒徑分布(根據(jù)正態(tài)分布模型)中值238微米，標(biāo)準(zhǔn)偏差77微米實施例3味覺被掩飾的包衣的藥物敷層顆粒本實施例提供一種用掩飾味覺的聚合物對實施例2中的藥物敷層顆粒作進一步涂布的的配方和方法。在本實施例中，掩飾味覺的聚合物體系是乙酸纖維素與Eudragit E-100的組合。味覺被掩飾的包衣顆粒可用其它聚合物體系以類似的方法制得。
制備固含量為12％的含乙酸纖維素398-10(Eastman Chemical公司產(chǎn)品)和Eudragit E-100(Rohm Pharma公司產(chǎn)品)的丙酮溶液(總重量為10.7kg)。乙酸纖維素與Eudragit E-100之比為95∶5。
將實施例2中制得的藥物敷層顆粒的一部分(3.0kg)加入到旋轉(zhuǎn)(切向噴涂)式流化床涂層裝置(Glatt型GPCG 5/9)中。然后用入口溫度為36℃的氣流使藥物敷層顆粒流化。接著以40g/min的速率將聚合物涂漬溶液噴涂至流化了的顆粒上，直至得到含約30重量％的聚合物包衣的包衣藥物顆粒。
聚合物包衣的藥物敷層顆粒的粒徑分布(根據(jù)正態(tài)分布模型)中值283微米，標(biāo)準(zhǔn)偏差84微米實施例4有苯海拉敏敷層的Avicel PH 200(未用粘合劑)本實施例提供一種用于制造有藥物涂層的顆粒的配方和方法，所述有藥物涂層的顆粒適合用作用許多聚合物中的任一種或聚合物組合進一步包衣的底物。在本實施例中，顆粒含作為活性成分的苯海拉敏但未加粘合劑。
制備含以下成分的水溶液(總重量為3.58kg)
將微晶纖維素(Avicel 200，2.0kg)加入到旋轉(zhuǎn)(切向噴涂)式流化床涂層裝置(Glatt型GPCG 5/9)中。然后用入口溫度為38℃的空氣流使微晶纖維素流化。接著以30g/min的速率將含藥物的敷層溶液噴涂至流化了的微晶纖維素顆粒上，直至得到含約50重量％的含藥物涂層的涂層微晶纖維素顆粒。
藥物敷層顆粒的粒徑分布(根據(jù)正態(tài)分布模型)中值302微米，標(biāo)準(zhǔn)偏差94微米流動性分析結(jié)果顯示，該物質(zhì)在40℃/75％ RH(敞開的皿)中放置4天之后仍能自由流動。實施例5味覺被掩飾的包衣的藥物敷層顆粒本實施例提供一種用掩飾味覺的聚合物對實施例4中的藥物敷層顆粒作進一步涂布的的配方和方法。在本實施例中，掩飾味覺的聚合物體系是乙酸纖維素與Eudragit E-100的組合。味覺被掩飾的包衣顆?？捎闷渌酆衔矬w系以類似的方法制得。
制備固含量為12％的含乙酸纖維素398-10和Eudragit E-100的丙酮溶液(總重量為10.7kg)。乙酸纖維素與Eudragit E-100之比為95∶5。
將實施例4中制得的藥物敷層顆粒的一部分(3.0kg)加入到旋轉(zhuǎn)(切向噴涂)式流化床涂層裝置(Glatt型GPCG 5/9)中。然后用入口溫度為36℃的氣流使藥物敷層顆粒流化。接著以35g/min的速率將聚合物涂漬溶液噴涂至流化了的顆粒上，直至得到含約30重量％的聚合物包衣的包衣藥物顆粒。
聚合物包衣的藥物敷層顆粒的粒徑分布(根據(jù)正態(tài)分布模型)中值309微米，標(biāo)準(zhǔn)偏差91微米實施例6咀嚼藥片用下述方法將用上述方法制得的味覺被掩飾的包衣苯海拉敏顆粒和味覺被掩飾的包衣鹽酸偽麻黃堿顆粒與味覺被掩飾的乙酰氨基酚顆粒(按美國專利No.4,851,226中所述方法制得)和下述非活性成分混合，制造咀嚼藥片
a.除硬脂酸鎂之外，將所有成分在PK混料機中混合25分鐘。然后加入硬脂酸鎂并繼續(xù)混合5分鐘。
b.用直徑為13/32英寸的圓片面的錐形的有刃口刀具將片劑在ManestyBetapress中壓制成下述規(guī)格目標(biāo)重量(mg平均為10) 480厚度(mm平均為5) 4.8硬度(kp平均為5) 6.0脆碎性(％損失20片) ＜1.0所得藥片具有良好的味覺特性，苦味很小。比較例1Celphere 203本實施例提供一種在Celphere 203(FMC公司產(chǎn)品)上涂敷苯海拉敏的配方和方法，所述Celphere 203是一種作為供藥物敷層和顆粒包衣的理想底物而在市場上有售的產(chǎn)品。
A.)制備含以下成分的水溶液(總重量為2.68kg)
將微晶纖維素(Celphere 203，1.5kg)加入到旋轉(zhuǎn)(切向噴涂)式流化床涂層裝置(Glatt型GPCG 5/9)中。然后用入口溫度為34℃的空氣流使微晶纖維素流化。接著以20g/min的速率將含藥物的敷層溶液噴涂至流化了的微晶纖維素顆粒上，直至得到含約50重量％的含藥物涂層的涂層微晶纖維素顆粒。
流動性分析結(jié)果顯示，該物質(zhì)在40℃/75％ RH(敞開的皿)中放置4天之后變得粘性且不能自由流動。
B.)再用聚合物將藥物敷層顆粒進行包衣以掩飾味覺。在本實施例中，掩飾味覺的聚合物體系是乙酸纖維素與Eudragit E-100的組合。制備固含量為12％的含乙酸纖維素398-10和Eudragit E-100的丙酮溶液(總重量為3.3kg)。乙酸纖維素與Eudragit E-100之比為70∶30。
將在A部分制得的藥物敷層顆粒的一部分(1.0kg)加入到旋轉(zhuǎn)(切向噴涂)式流化床涂層裝置(Glatt型GPCG 5/9)中。然后用入口溫度為32℃的氣流使藥物敷層顆粒流化。接著以20g/min的速率將聚合物涂漬溶液噴涂至流化了的顆粒上，直至得到含約30重量％的聚合物包衣的包衣藥物顆粒。
藥物敷層顆粒的粒徑分布(根據(jù)正態(tài)分布模型)中值373微米，標(biāo)準(zhǔn)偏差84微米聚合物包衣的藥物敷層顆粒的粒徑分布(根據(jù)正態(tài)分布模型)中值399微米，標(biāo)準(zhǔn)偏差83微米比較例2將具有Methocel E5粘合劑(Dow公司產(chǎn)品)的乳糖顆粒用作涂敷鹽酸偽麻黃堿和氫溴酸右美沙芬的底物，然后用乙酸纖維素E100進行包衣，使包衣含量達(dá)到60％。所得片劑在口中有沙粒樣的質(zhì)感(由于粒徑較大的緣故)，溶解較慢(由于有60％的包衣的緣故)。比較例3將Avicel PH101(FMC公司產(chǎn)品)與鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬和馬來那敏一起旋轉(zhuǎn)造粒。所得產(chǎn)物的中值直徑為51微米，標(biāo)準(zhǔn)偏差為270微米。用肉眼觀察到較高程度的凝聚和細(xì)粒。比較例4嘗試直接涂布各活性成分(偽麻黃堿和苯海拉敏)，但由于凝聚現(xiàn)象嚴(yán)重且味覺掩飾效果差而未繼續(xù)下去。比較例5嘗試用水或羥丙基甲基纖維素粘合劑溶液將胺(偽麻黃堿和苯海拉敏)與粉末化的乙酰氨基酚一起造粒，但由于在苯海拉敏與其它成分之間形成了低共熔混合物而未繼續(xù)下去。吸濕研究結(jié)果提示，偽麻黃堿與苯海拉敏在＞75％的相對濕度下的固態(tài)相互作用導(dǎo)致了潮解性物質(zhì)的形成。
權(quán)利要求
1.一種顆粒，它包含主要由微晶纖維素構(gòu)成的、平均粒徑為160-220微米、粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差為75-200微米的中心核；涂覆微晶纖維素中心核的藥學(xué)活性物質(zhì)；其中，所述涂層顆粒中，微晶纖維素占40-75重量％；藥學(xué)活性物質(zhì)占25-60重量％；所述涂層顆粒的粒徑為200-325微米，粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差為30-175微米。
2.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其中，微晶纖維素占中心核的95％以上。
3.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其中，藥學(xué)活性物質(zhì)包括偽麻黃堿和苯海拉敏。
4.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，在藥學(xué)活性成分之上還有聚合物包衣。
5.如權(quán)利要求4所述的顆粒，其中，所述聚合物包衣選自甲基丙烯酸甲氨基乙酯、甲基丙烯酸酯、乙酸纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮。
6.一種制造藥學(xué)活性顆粒的方法，它包括制備主要由微晶纖維素構(gòu)成的、平均粒徑為160-220微米、粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差為75-200微米的中心核；用藥學(xué)活性成分涂布該微晶纖維素；其中，所述涂層顆粒中，微晶纖維素占40-75重量％；藥學(xué)活性物質(zhì)占25-60重量％；所述涂層顆粒的粒徑為200-325微米，粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差為30-175微米；微晶纖維素的涂布是在沒有造粒步驟的情況下進行的。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，藥學(xué)活性物質(zhì)是偽麻黃堿和苯海拉敏。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，藥學(xué)活性物質(zhì)通過溶液敷層方法沉積在芯核上。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，在藥學(xué)活性物質(zhì)上施加高分子包衣。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述高分子包衣選自甲基丙烯酸甲氨基乙酯、甲基丙烯酸酯、乙酸纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，將包衣顆粒和賦形劑壓片，形成片劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種主要由微晶纖維素構(gòu)成的芯核?；钚运幬锿ㄟ^溶液法涂布在該芯核上敷層。所得涂層顆粒的粒徑分布比用其它方法得到的涂層顆粒的粒徑窄。最后,可任選地在上述涂層顆粒上涂布一層藥用高分子包衣以掩飾味覺或控釋和保護藥物敷層顆粒。
文檔編號A61K47/38GK1249950SQ9911861
公開日2000年4月12日 申請日期1999年9月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月4日
發(fā)明者D·姆泰格, I·G·沙阿, K·斯威德爾, D·W·溫 申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司