專利名稱：錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及放射性藥物及核醫(yī)學(xué)的領(lǐng)域，尤其是關(guān)于錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑、制備方法及其應(yīng)用，可用作為肝癌體內(nèi)放射性治療藥物。
原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫癌，每年約有10萬名新的患者，就診時能根治性切除病例僅10-20％，而80-90％的患者只能根據(jù)病情采取姑息性療法。為了拯救病人，利用放射性核素進(jìn)行體內(nèi)輻射殺傷治療，已為越來越多的核醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)生所接受，與化療、放療相比體內(nèi)放射性藥物的最大優(yōu)點(diǎn)是療效確實，毒副作用小。
八十年代中期放射性介入治療逐漸成為肝癌治療熱點(diǎn)，將碘化油作為放射性同位素載體，用碘-131來標(biāo)記碘化油能長期選擇性地滯留在肝腫瘤區(qū)微血管內(nèi)，起到栓塞作用。利用β射線來殺傷癌細(xì)胞有一定療效，延長肝癌病人的存活期(Kobayashi Het al.，Acta Radiol Diangn，1986，27:139；Park C Hetal.，Clin Nucl Med，1986，11:514；Raoul J L et al.，J Radiol，1986，67:797；施樂華等，中華腫瘤雜志，1995，17(1):20-22)，但碘-131的缺點(diǎn)是半衰期長(8天)，γ射線能量高(364keV)，且放射性碘在體內(nèi)易脫落到其它臟器，對病人和醫(yī)務(wù)人員輻射損傷較重。
九十年代初改用發(fā)射高純β射線釔-90核素(2.27MeV)，它的半衰期較短為64h，比碘-131更適合治療，但由于釔-90容易在骨骼系統(tǒng)中沉積，破壞骨髓等問題，限制了它在臨床使用(SHYH-JEN WANG et al.，Appl Radiat Isot，1996，47(3):267-271；Bayouth J.E.et al.，Med Phys，20:1089)。近年來，由于錸-186和錸-188核素的優(yōu)越特殊性，錸作為放射性治療藥物在醫(yī)學(xué)中得到很大重視，錸-186是反應(yīng)堆生產(chǎn)核素，半衰期為91h，β粒子最大能量為1.076MeV，γ射線能量為137keV，組織中最大射程為5.0mm。錸-188是母體鎢-188的子體，半衰期為17h，β粒子最大能量為2.12MeV，γ射線能量為155keV，組織中最大射程為12mm。錸-188作為發(fā)生器核素適合遠(yuǎn)距離運(yùn)輸，使用方便。但因錸-188半衰期較短，β粒子能量高，顯像效果又不及錸-186，故選用錸-186核素用作治療更為合適(參考文獻(xiàn)劉國正，劉伯里，錸放射性藥物的現(xiàn)狀和展望，同位素，1995，8(1):53)。
為了減少對正常組織的損傷，提高對肝腫瘤的濃集度，將放射性核素聯(lián)接到親腫瘤的單抗及片段上作為放免治療藥物，這亦是國際上放射性藥物和核醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)之一，已有文章報道錸核素通過配體和單抗聯(lián)接用于人的肺癌治療(參考文獻(xiàn)Beaumier P.L.Venkatesan P.et al.，Cancer Research，1991，51:676-681)。由于肝癌單抗的特異性，鼠源性及進(jìn)入腫瘤部位量太少等問題，目前尚無這方面的報道。
國外曾報道(參考文獻(xiàn)Venkatesan P.P.et al.，Nucl MedBiol，1990，17(4):357-362)利用186Re-硫化錸膠體懸浮液，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和滑膜炎，法國CIS公司也有正式產(chǎn)品供應(yīng)。但我們實驗發(fā)現(xiàn)單用硫化錸標(biāo)記膠體懸浮液藥物治療肝癌，放射性易分散吸附在整個肝組織以及被柯否氏細(xì)胞吞噬，并很快代謝分散到其他臟器，引起對正常組織殺傷，而不能滯留在肝腫瘤部位達(dá)到治療腫瘤的目的。
因此，以錸核素作為標(biāo)記核素標(biāo)記膠體顆粒與碘化油結(jié)合形成溶膠，并應(yīng)用于肝癌治療的研究工作，是非常具有科學(xué)意義和實用價值的。
本發(fā)明目的是提供一種錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑，它是由錸核素標(biāo)記的膠體顆粒和碘化油制成的親液溶膠制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑的制備方法，該溶液是由錸核素標(biāo)記的膠體顆粒和碘化油通過超聲波超聲制成。
本發(fā)明又一目的是提供錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑的應(yīng)用，它可用作為肝癌體內(nèi)放射性治療及對腫瘤進(jìn)行定位顯像的藥物。
本發(fā)明錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑、制備方法及其應(yīng)用，主要在于它將發(fā)射強(qiáng)β射線，又發(fā)射弱γ射線的錸核素制成標(biāo)記的膠體顆粒，然后將標(biāo)記顆粒用超聲波均勻包被于碘化油介質(zhì)中形成碘化油親液溶膠，可直接用于肝癌病人肝動脈介入治療，并可進(jìn)行定位顯像。
本發(fā)明錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑是指186Re或188Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑，兩者在本發(fā)明溶膠制劑、制備方法及應(yīng)用中都是同樣的，因此下面以186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑為例詳細(xì)敘述。
本發(fā)明提供186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑，其特性如下狀態(tài)油狀膠體液顏色棕褐色PH值6-8膠體顆程度從納米到微米級都適用，最佳顆粒度為10-50nm 5-10％，50-100nm 60-80％，100-300nm 15-30％放化純度＞95％核純度＞95％無菌檢查無細(xì)菌及霉菌生長內(nèi)毒素檢查＜0.25Eu/mol
急性毒理試驗LD50為26.47ml/Kg貯藏穩(wěn)定性于4℃-37℃放置一周后，放化純度仍＞95％。
本發(fā)明186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑的制備方法合成路線示意圖參見圖1，取摩爾比為1∶30-100的高錸酸銨和硫代硫酸鈉配制成水溶液，再按溶膠放射性強(qiáng)度的要求加入一定量的NH4186ReO4溶液(由反應(yīng)堆工業(yè)生產(chǎn))，沸水浴中加熱5分鐘，按上述總體積量加入濃鹽酸溶液(前者與后者的體積比為5∶0.2-2)，反應(yīng)液由淡黃轉(zhuǎn)變?yōu)樽睾稚?，并繼續(xù)加熱反應(yīng)10-30分鐘后，冷卻、離心除上清液，加水洗滌離心重復(fù)二次，用NaOH溶液調(diào)節(jié)PH到6-8，離心除上清液，再用水洗滌離心除上清液，獲得棕褐色錸核素標(biāo)記的硫化錸膠體顆粒，除水后，用碘化油與膠體顆粒混勻成流動油狀膠體，兩者最佳比例為每毫升碘化油含膠體顆粒1-10mg，用超聲波超聲直至膠體顆粒不沉降不粘在反應(yīng)器上，即得186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑，放化產(chǎn)率為84-92％，經(jīng)檢測放化純度＞95％。
本發(fā)明186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑按下述方法對各項性能進(jìn)行測定(1)186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑的放化純度檢測標(biāo)記好的碘化油溶膠制劑產(chǎn)品用新華1號紙(2.5×12mm)滴微量樣品作紙層析放射性檢測，展開劑為生理鹽水，186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑產(chǎn)品在原點(diǎn)，而游離186ReO4-Rf為0.7左右，每批產(chǎn)品放化純度均＞95％(見圖2)。
(2)186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑的膠體顆粒度大小測定標(biāo)記好的碘化油溶膠制劑樣品分散于云母片上，采用原子力顯微鏡(AFM)近生理狀況下進(jìn)行測定，測得最佳顆粒直徑大小分布如下(見圖3)10-50nm 5-10％50-100nm60-80％
100-300nm15-30％(3)186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑放射性核素能譜和絕對強(qiáng)度測定采用ORTEC公司的HPGe Gmx探測器和PC-CAMAC多參數(shù)數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)，用γ射線法對錸放射性源和產(chǎn)品進(jìn)行核能譜和強(qiáng)度測定，能量刻度及絕對效率刻度均采用152Eu標(biāo)準(zhǔn)源(見圖4)，根據(jù)186Re的特征γ射線主峰是137keV，計算反應(yīng)堆生產(chǎn)NH4186ReO4溶液第四天后核純度＞95％，186Re標(biāo)記的碘化油溶膠制劑核純度均＞95％(見圖5、6)。
(1)186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑體外穩(wěn)定性檢測186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑體外穩(wěn)定性是通過體外血清培養(yǎng)實驗進(jìn)行檢測，取1ml標(biāo)記好的碘化油溶膠制劑加入1ml人血清攪拌混和，于37℃培養(yǎng)48小時，平衡分相取出上層血清液測游離放射性186Re的放射性強(qiáng)度，計算放射性游離到血清僅占總強(qiáng)度的0.6％，說明標(biāo)記物穩(wěn)定，無游離186Re放射性脫落。
于4℃-37℃放置一周后，用紙層析檢測，放化純度仍＞95％。這表明該溶膠具有很好的儲芷穩(wěn)定性。
(2)186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑急性毒性試驗采用昆明種小鼠(雌雄兼有)體重20g左右，腹腔途徑一次注射186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑觀察小鼠產(chǎn)生毒付反應(yīng)，并測定其半致死劑量。腹腔單次給藥后各劑量組即時均未見有明顯的毒付作用，其LD50為26.47ml/Kg。
本發(fā)明特色在于利用碘化油能選擇性地積聚到肝腫瘤內(nèi)并較長時間滯留在腫瘤微血管內(nèi)的特性，將錸核素標(biāo)記的硫化錸膠體顆粒通過超聲波均勻包被于碘化油中，生成溶媒化外殼而牢固結(jié)合，形成親液溶膠，即可通過導(dǎo)管直接經(jīng)肝動脈注入肝腫瘤，使放射性全濃集于腫瘤部位，而殺傷癌細(xì)胞，對正常細(xì)胞放射損傷很小。
本發(fā)明186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑在動物體內(nèi)治療試驗因原發(fā)性肝癌大鼠生存時間較短，且開腹行肝動脈插管后生存時間進(jìn)一步縮短，故不宜觀察186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑的治療效果。為了解本發(fā)明溶膠制劑在動物體內(nèi)是否有治療效果，選用荷人原發(fā)性肝癌裸鼠模型(參考文獻(xiàn)馬曾辰等，中華腫瘤雜志，1985，7:405)取BaLB/C裸小鼠，在側(cè)腹部皮下接腫人原發(fā)性肝癌細(xì)胞懸液，待腫瘤長到0.8cm3左右時，分別注入186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑(186RL)、186Re標(biāo)記硫化錸膠體(186Re2S7)、碘化油(L)和生理鹽水四個組，每組為四個荷瘤裸鼠進(jìn)行治療，觀察荷瘤裸鼠腫瘤體積變化、荷瘤裸鼠生存期及臟器組織學(xué)，186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑每鼠注入37MBq/100μl，有明顯治療效果，腫瘤抑制程度明顯高于其它三個組(見表1和表2)。
本發(fā)明186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑在人體內(nèi)顯像定位效果試驗為了解186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑注入人體后能否在肝癌中特異性濃聚，在不影響常規(guī)治療前提下，選擇二例志愿者進(jìn)行試驗，病人臨床診斷為原發(fā)性肝癌，巨型塊，影像學(xué)確定不能進(jìn)行手術(shù)切除，病人通過肝動脈注入平均劑量為740MBq，186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑共15ml，在注入后24、48、72、96小時進(jìn)行ECT(單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描)檢查，并測定肝癌區(qū)、正常肝組織及其它臟器的放射性濃聚，觀察到當(dāng)病人在48小時時顯像最為清晰、在96小時內(nèi)放射性全濃聚在肝腫瘤處，其它各臟器、心血池內(nèi)都無明顯放射性積聚，T/NT(肝腫瘤/肝正常組織)比達(dá)10-14∶1。
本發(fā)明186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑對肝癌病人治療效果的試驗選擇二例無法手術(shù)治療病人志愿者，在肝動脈注入劑量分別為1665、1850MBq186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑15ml，動態(tài)觀察肝腫瘤大小變化及AFP含量，在注射前后對病人作B超檢查、CT檢查及外周血檢查、并臨床觀察該溶膠制劑對病人毒付作用大小。觀察結(jié)果外周血治療前后無明顯變化，AFP治療后第二周起進(jìn)行性下降，二病人在注射后15天起即見腫瘤邊緣清晰，回聲增強(qiáng)，無增大趨勢，第45天進(jìn)行CT檢查，結(jié)果顯示與治療前相比，腫塊都縮小1/3以上，病人治療半年后還存活。臨床觀察結(jié)果表明，本發(fā)明186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑對病人毒付作用小，使用安全、見效快。
由上述動物試驗、人體內(nèi)顯像試驗及肝癌病人治療試驗證實，本發(fā)明186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑在肝腫瘤區(qū)能放射性濃聚，殺傷癌細(xì)胞，對腫塊的抑制有很好的效果，而對正常細(xì)胞及其它臟器則放射性損傷很小，因此本發(fā)明186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑可應(yīng)用于作為肝癌體內(nèi)放射性治療及對腫瘤進(jìn)行定位顯像的藥物，可直接用于肝癌病人肝動脈介入治療，尤其適用于手術(shù)無法切除的晚期肝癌病人的治療。
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑是由錸核素標(biāo)記的膠體顆粒和碘化油制成的親液溶膠制劑，因此不會沉降，儲藏穩(wěn)定性好，于4℃-37℃放置一周后，放化純度仍＞95％；毒付作用小，安全可靠；經(jīng)動物試驗和人體試驗證實，本發(fā)明錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑在肝腫瘤區(qū)能放射性濃聚，T/NT值達(dá)10-14∶1，因此溶膠制劑對正常細(xì)胞及其它臟器放射性損傷很小，可以直接定位于肝腫瘤部位，既可用于顯像定位，又可用于治療，對癌細(xì)胞殺傷力強(qiáng)，CT檢查證實，治療后45天，腫塊比治療前縮小1/3以上；且癌細(xì)胞是靠強(qiáng)β射線殺傷，作為藥物應(yīng)用的溶膠不受癌細(xì)胞內(nèi)化率影響，因此作用直接，見效快；又本發(fā)明溶膠制劑的制備方法簡便、快速、成本低，具有很大的經(jīng)濟(jì)效果與實用價值。
本發(fā)明通過以下的附圖及實施例作進(jìn)一步闡述，但并不限制本發(fā)明的范圍。


圖1是186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑合成路線示意圖。
圖2是186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑紙層析放化純度譜圖。
圖3是186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑的膠體顆粒直徑大小分布圖。
圖4是186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑放射性核絕對強(qiáng)度測定用的20％HPGe探測器的效率刻度曲線(152Eu做標(biāo)準(zhǔn)源，源距8cm)。
圖5是NH4186ReO4溶液反應(yīng)堆生產(chǎn)第四天核純度能譜圖。
圖6是186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑核純度能譜圖。
圖7是荷人肝癌裸鼠經(jīng)186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑治療后腫瘤細(xì)胞形態(tài)變化圖。
上治療后；下對照。
圖8是病例1肝癌腫塊定位CT掃描圖。
圖9是病例1肝腫瘤區(qū)充盈缺損锝-99掃描圖。
圖10是病例1肝A造影(DSA)示腫瘤染色圖。
圖11是病例1肝動脈注入186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑48小時后ECT掃描肝癌部位放射性濃聚圖。
圖12是病例1肝動脈注入186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑48小時后ECT掃描，白線范圍為ECT感興趣區(qū)(RIO)上局部像下全身像。
圖13是病例2肝動脈注入186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑48小時后ECT掃描肝癌部位放射性濃聚圖。
圖14是病例2肝動脈注入186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑72小時后ECT掃描肝癌部位放射性濃聚圖。
圖15是186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑治療前后病人肝癌大小變化圖上治療前CT掃描圖下注入45天后CT掃描圖。
實施例1186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑制備在15ml反應(yīng)管中加入15mg NH4ReO4和1.4g Na2S2O3溶解在1ml水中，然后加入5.25×102MBq/ml NH4186ReO4放射性溶液9ml，沸水浴中加熱5分鐘后，快速加入2ml濃鹽酸，劇烈攪拌，反應(yīng)由淡黃轉(zhuǎn)變呈棕褐色，并繼續(xù)加熱反應(yīng)10分鐘后，取出放入冷水浴中冷卻，離心除上清液，加5ml左右水洗滌離心，再洗滌離心重復(fù)一次后，用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至8，離心除上清液，再加5ml左右水洗滌離心除上清液，獲得棕褐色膠體顆粒，除水后，用碘化油按10mg/ml比例通過超聲波超聲與膠體顆?；靹?，直至膠體顆粒不沉降，不粘在反應(yīng)管上，即得186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑，取微量滴于新華1號紙(2.5×12mm)用生理鹽水展開，測放射性分布，計算放化純度為99％，測放射性總活度為3.97×103MBq，放化產(chǎn)率為84％。標(biāo)記產(chǎn)品顆粒度大小用AFM方法測定為10-50nm 7.1450-100nm 71.43100-300nm21.43。
實施例2186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑制備在10ml反應(yīng)管中加入5mg NH4ReO4和140mg Na2S2O3溶解在500μl水中，然后加入3.14×103MBq/ml NH4186ReO4放射性溶液300μl，用水調(diào)節(jié)到反應(yīng)管總體積為5ml，沸水浴中加熱5分鐘，然后快速加入濃鹽酸2ml，劇烈攪拌，反應(yīng)液由淡黃轉(zhuǎn)變呈棕褐色，并繼續(xù)加熱反應(yīng)20分鐘后，取出放入冷水浴中冷卻，離心除上清液，加5ml左右水洗滌離心，再洗滌離心重復(fù)一次后，用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7.2，離心除上清液，再加5ml左右水洗滌離心除上清液，獲得棕褐色膠體顆粒，除水后，用碘化油按5mg/ml比例通過超聲波超聲與膠體顆?；靹颍敝聊z體顆粒不沉降，不粘在反應(yīng)管上，即得186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑。取微量滴于新華1號紙(2.5×12mm)用生理鹽水展開，測放射性分布，計算放化純度為98％，測得放射性總活度為8.68×102MBq，放化產(chǎn)率為92％。
實施例3186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑制備在10ml反應(yīng)管中加入5mg NH4ReO4和300mg Na2S2O3溶解在500μl水中，然后加入3.14×103MBq/ml NH4186ReO4放射性溶液800μl，用水調(diào)節(jié)到反應(yīng)管總體積為5ml，沸水浴中加熱5分鐘，然后快速加入濃鹽酸200μl，劇烈攪拌，反應(yīng)液由淡黃轉(zhuǎn)變呈棕褐色，并繼續(xù)加熱反應(yīng)30分鐘后，取出放入冷水浴中冷卻，離心除上清液，加5ml左右水洗滌離心，再洗滌離心重復(fù)一次后，用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6，離心除上清液，再加5ml左右水洗滌離心除上清液，獲得棕褐色膠體顆粒，除水后，用碘化油按1mg/ml比例通過超聲波超聲與膠體顆粒混勻，直至膠體顆粒不沉降，不粘在反應(yīng)管上，即得186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑，取微量滴于新華1號紙(2.5×12mm)用生理鹽水展開測放射性分布，計算放化純度為96％，測得放射性總活度為3.22×103MBq、放化產(chǎn)率為85％。
實施例4186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑在動物體內(nèi)治療試驗療效觀察取BaLB/C裸小鼠，在側(cè)腹部皮下接種人原發(fā)性肝癌細(xì)胞懸液，待腫瘤長到0.8cm3左右時，按下表1劑量進(jìn)行實驗，觀察腫瘤的生長情況及生存時間。
表1荷腫瘤裸鼠體內(nèi)治療試驗注入劑量

注1、*186RL為186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑；**L為碘化油2、荷瘤裸鼠分為四組，G1，G2，G3，G4每組選用四只裸鼠。
觀察結(jié)果㈠腫瘤體積的動態(tài)觀察(見表2)注射后4天內(nèi)，各組腫瘤體積無明顯差異，第5天起G1、G2組腫瘤生長開始緩慢，說明腫瘤生長受到抑制，第12天G1組的瘤體積明顯小于其他組，另兩組與對照組相比腫瘤亦有縮小，縮小程度G1＞G3。
表2治療后各組腫瘤大小變化(cm3)

>㈡荷瘤鼠生存時間G1組明顯延長。平均生存時間G1組60天，G2組47天，G3組31天，G4組28天。
㈢臟器組織學(xué)四組動物在光鏡下未見心、肝、肺、腎等臟器損傷，腫瘤組織呈壞死性改變，細(xì)胞結(jié)構(gòu)不清，胞漿噬酸性增強(qiáng)，核固縮(見圖7)。
實施例5186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑在人體內(nèi)定位顯像效果試驗為了解186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑注入人體后能否在肝癌中特異性濃聚，選擇肝癌病人2例，均為男性，臨床診斷為原發(fā)性肝癌，巨型塊，影像學(xué)確定不能進(jìn)行手術(shù)切除，在不影響常規(guī)治療的前提下接受了本試驗。
用藥方法2例患者各注入劑量為740 MBq186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑15ml，通過Seldingers(參考文獻(xiàn)Yamada R.et al.，Radiology，1983，148:397)法行肝動脈置管，X光透視下將本溶膠制劑注入，在注入后24、48、72、96小時行ECT檢查。
顯像方法根據(jù)腫瘤位置行前后位、后前位、全身γ顯像，圖像經(jīng)計算機(jī)處理后設(shè)置一定像素大小的感興趣區(qū)，測定癌區(qū)與正常肝組織及其他臟器的放射性比值(T/NT)。
觀察結(jié)果㈠注入溶膠制劑后24小時行ECT測定見腫塊內(nèi)大量放射性濃聚，與周圍組織分界明顯，肝組織內(nèi)有極少量積聚，心血池內(nèi)無放射性測得。第48小時后顯像最為清晰，肝及心血池?zé)o明顯積聚，T/NT值10-14∶1，此后總放射性降低，第96小時隨核素衰變，全身達(dá)本底水平，但癌區(qū)仍有較多放射性濃聚(見圖8-14)。
㈡注入溶膠制劑后第1、2、3個月行CT檢查，腫瘤區(qū)仍有碘化油積聚。
以上結(jié)果說明，碘化油能作為載體將186Re帶入癌組織，且在癌組織內(nèi)呈均勻分布，性質(zhì)也較穩(wěn)定。
實施例6186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑對人原發(fā)性肝癌的治療試驗觀察為了解186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑進(jìn)入人體后是否具有殺傷癌細(xì)胞的效果，選擇2例患者進(jìn)行了初步臨床藥效觀察。
臨床資料志愿者2例，均為男性，病例1為43歲，腫塊位于肝右葉。伴有門靜脈癌栓，AFP＞10000ng/ml。病例2為48歲，腫塊位于肝中葉，AFP1800ng/ml。
方法兩病例不用常規(guī)化療藥，每例經(jīng)Seldinger’s法置管，在肝動脈內(nèi)注入186Re標(biāo)記碘化油溶膠制劑15ml，分別含放射性1480 MBq、1665MBq，動態(tài)觀察腫瘤大小，于注射后每隔7天作B超檢查，第45天行CT檢查，每2周測AFP、肝功能、全套生化、外周血象。
觀察結(jié)果㈠安全性注射時略感胸悶，上腹部微熱，脹滿感(此現(xiàn)象在常規(guī)介入療法時亦出現(xiàn)，系造影劑及碘化油的作用)，注射后第2天起覺口苦，乏力，食欲不振，但無嘔吐，約5-7天緩解，第3天起感肝區(qū)隱痛，伴持續(xù)低熱，消炎痛可緩解，系腫瘤壞死吸收所致，重要臟器功能檢查顯示，其毒性反應(yīng)處于WHO(參考文獻(xiàn)WHO(1979)Handbook for reporting results of cancertreatment offset publication，No.48 WHO Genera)規(guī)定的0-2級間，外周血與治療前無明顯變化(見表3)。
表3肝癌病人治療前后血常規(guī)檢測

㈡臨床一般療效治療后二周左右起，自覺精神狀態(tài)好，食欲改善，食后飽脹感減輕，此后腫瘤縮小，以上癥狀進(jìn)一步好轉(zhuǎn)。
㈢AFP檢測治療后第2周起AFP進(jìn)行性下降，但未降到陰性水平，45天后病例1降到＜400ng/ml，病例2降到460ng/ml。
㈣B超檢測注射后，B超檢測顯示腫塊逐漸縮小，B超測得腫塊大小見表4。
表4B超檢測肝癌病人治療前后腫塊大小(cm2)

>㈤CT檢查腫瘤縮小率2患者在注射后第15天起即見腫瘤邊緣清晰，回聲增強(qiáng)，無增大趨勢，第45天行CT檢查，與治療前比腫塊都縮小1/3以上。病例1從9cm×12cm縮小到5cm×7cm(見圖15)，病例2從8cm×9cm縮小至5.5cm×6cm。
權(quán)利要求
1.一種錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑，其特征在于它是由錸核素標(biāo)記的膠體顆粒和碘化油制成的親液溶膠制劑，所述膠體顆粒的顆粒度從納米到微米級。
2.如權(quán)利要求1所述的錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑，其特征在于所述的錸核素標(biāo)記的膠體顆粒是186Re或186Re標(biāo)記的膠體顆粒。
3.如權(quán)利要求1所述的錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑，其特征在于其中錸核素標(biāo)記的膠體顆粒的顆粒度為10-50nm 5-10％50-100nm 60-80％100-300nm15-30％。
4.一種錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑的制備方法，其特征在于通過NH4ReO4、Na2S2O3、錸核素標(biāo)記的ReO4和HCL反應(yīng)，NH4ReO4和Na2S2O3的摩爾比為1∶30-100，NH4ReO4、Na2S2O3和錸核素標(biāo)記的ReO4-溶液總體積與濃鹽酸體積比為5∶0.2-2，沸水浴中加熱反應(yīng)10-30分鐘，得錸核素標(biāo)記膠體顆粒，用碘化油與膠體顆?；靹虺闪鲃佑蜖钅z體，用超聲波超聲直至膠體顆粒不沉降，不粘在反應(yīng)器上，即得錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑的應(yīng)用，其特征在于所述碘化油與膠體顆粒兩者比例為每毫升碘化油含膠體顆粒1-10mg。
6.如權(quán)利要求1所述的錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑的應(yīng)用，其特征在于它可用作為肝癌體內(nèi)放射性治療及對腫癌進(jìn)行定位顯像的藥物。
全文摘要
一種錸核素標(biāo)記碘化油溶膠制劑，它是由錸核素標(biāo)記的膠體顆粒和碘化油通過超聲波超聲制成的親液溶膠制劑，穩(wěn)定性好，毒副作用小，安全可靠。該溶膠制劑在肝腫瘤區(qū)能放射性濃聚，T/NT值達(dá)10—14∶1，可應(yīng)用于作為肝癌體內(nèi)放射性治療及對腫瘤進(jìn)行定位顯像的藥物。可直接用于肝癌病人肝動脈介入治療，尤其應(yīng)用于手術(shù)無法切除的晚期肝癌病人的治療。
文檔編號A61K51/12GK1238991SQ9911370
公開日1999年12月22日 申請日期1999年5月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月14日
發(fā)明者莊道玲, 施樂華, 周楨堂, 高也陶, 張雨龍, 曲增強(qiáng), 林奮智, 吳孟超 申請人:中國科學(xué)院上海原子核研究所, 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院