專利名稱：聚乳酸鞏膜塞的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療或預防玻璃體視網(wǎng)膜疾病的、由新組合物制成的鞏膜塞(scleral plug)。
背景技術：
眼內(nèi)疾病例如視網(wǎng)膜病或玻璃體病通常很難治療，因此迫切需要開發(fā)出有效的治療方法。雖然眼科疾病通常大多是通過滴注藥物來治療，但是藥物很難被傳遞到眼內(nèi)組織例如視網(wǎng)膜和玻璃體，這使得眼內(nèi)疾病的治療一直很困難。已有人試圖通過靜脈內(nèi)給藥等方法治療眼內(nèi)疾病。然而，由于存在血-眼房水屏障，很難將藥物傳遞以在眼內(nèi)組織達到有效濃度。將藥物直接注射到玻璃體內(nèi)的方法是已知的。然而，一次性將高濃度藥物全部注射進去會損傷眼內(nèi)組織，并且由于有感染危險和治療操作上的麻煩，不適于反復注射。
鑒于此，有人發(fā)明了由生物可降解共聚物制成的鞏膜塞(參見USP5707643)。這種鞏膜塞可以很容易地插入在玻璃體視網(wǎng)膜手術時形成的鞏膜小切口中。這種鞏膜塞是用由乳酸單元和乙醇酸單元構(gòu)成的(丙交酯-乙交酯)共聚物制成的，其中含有藥物。因此通過利用共聚物的生物降解，藥物能逐漸地釋放到玻璃體內(nèi)以治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病。
該鞏膜塞被插入到在玻璃體視網(wǎng)膜手術時形成的小鞏膜切口中。這種鞏膜塞需要具有足夠強度以不被手術過程中使用的鑷子弄裂或弄碎。此外，該鞏膜塞需要具有下述特性在所需治療的時間內(nèi)逐漸釋放藥物，能在眼組織中降解并且隨后能在組織中被吸收。US 5,707,643公開了這種鞏膜塞優(yōu)選是具有分子量(重均分子量)為10000-1000000的共聚物，并且提出以能使共聚物基本上具有上述兩種特性的適當共聚比例使用乳酸和乙醇酸。然而，出于對藥物緩釋方面的考慮，仍需要改善由(丙交酯-乙交酯)共聚物制成的鞏膜塞。也就是說，當希望藥物在長時間內(nèi)逐漸釋放時，所設計的鞏膜塞的水解速度應該較慢。相應地，由于水解所形成的低聚物和單體不能從基質(zhì)中平穩(wěn)地釋放出，并且逐漸地積聚在基質(zhì)中。因此，內(nèi)滲透壓會逐漸增加并且藥物在塞子崩解時釋放。因此，不能容易地將藥物以恒定量準確地釋放至結(jié)束，從而需要改善鞏膜塞。
本發(fā)明的公開作為改善鞏膜塞的嚴謹研究的結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過以適當比例組合使用高分子量聚乳酸和低分子量聚乳酸并將其混合，上述問題可得以解決。
本發(fā)明鞏膜塞的特征在于，其是由高分子量聚乳酸和低分子量聚乳酸的混合物制成的。首先，易于水解的低分子量聚乳酸在體內(nèi)逐漸降解并開始逐漸釋放藥物，并且整個鞏膜塞逐漸變成多孔結(jié)構(gòu)。接下來，難以水解的高分子量聚乳酸逐漸降解。因為所得低聚物和單體由于水解而從基質(zhì)的多孔結(jié)構(gòu)中平穩(wěn)地釋放出來，所以藥物的釋放可被控制在恒定速度直至鞏膜塞崩解。
高分子量聚乳酸是指分子量(重均分子量，在下文中具有相同定義)為40000或40000以上的聚乳酸。低分子量聚乳酸是指分子量為40000或40000以下的聚乳酸。然而，分子量為40000的聚乳酸不能同時用作高分子量聚乳酸和低分子量聚乳酸。無需特別限定高分子量聚乳酸分子量的上限，但是考慮到藥物的釋放時限、即鞏膜塞的降解速度，其分子量一般為1000000或1000000以下。低分子量聚乳酸分子量的下限也無需特別限定，但是考慮到藥物的釋放速度，其分子量一般為3000或3000以上。通過適當選擇所用高分子量聚乳酸和低分子量聚乳酸的分子量以及其混合比例，可控制藥物的釋放。
當需要在長時間內(nèi)釋放藥物時，本發(fā)明鞏膜塞尤其適用。釋放時間可主要根據(jù)所用高分子量聚乳酸的分子量確定。例如，當使用分子量為100000-200000的高分子量聚乳酸作為主要成分時，可將釋放時間調(diào)節(jié)至約半年至1年。當使用分子量為40000-100000的高分子量聚乳酸作為主要成分時，可將釋放時間調(diào)節(jié)至約幾星期至半年。當使用分子量為200000或200000以上的高分子量聚乳酸時，鞏膜塞可具有持續(xù)的長期釋放特性。高分子量聚乳酸的分子量還根據(jù)藥物的可能含量和有效性濃度來選擇。
低分子量聚乳酸的主要作用是形成多孔塞以及控制藥物以恒定量釋放。該效果主要取決于低分子量聚乳酸的混合比例。當?shù)头肿恿烤廴樗岬幕旌媳壤邥r，藥物的初始釋放速度會太高，并且難以在長時間內(nèi)維持藥物的恒定釋放。相反，當其混合比例太低時，將不能很好地形成多孔結(jié)構(gòu)，水解得到的低聚物和單體不能平穩(wěn)地釋放出，鞏膜塞在藥物釋放的最后階段分解，并且藥物也在此時釋放。因此，高分子量聚乳酸和低分子量聚乳酸的混合比例一般為約90/10-約50/50，優(yōu)選約90/10-約70/30，最優(yōu)選約80/20。
通過高分子量聚乳酸的分子量和低分子量聚乳酸的混合比例，藥物的釋放時間和釋放量基本上被控制為恒定。然而，藥物的釋放時間還取決于低分子量聚乳酸的分子量。當降低低分子量聚乳酸的分子量時，藥物的釋放速度有少許增加。相反，當增加該分子量時，藥物釋放速度有少許降低。因此，低分子量聚乳酸的分子量能精細地調(diào)節(jié)釋放時間?？筛鶕?jù)所需的釋放時間來適當改變低分子量聚乳酸的分子量。通常在3000-40000、優(yōu)選5000-20000的范圍內(nèi)選擇該分子量。
考慮到鞏膜塞所需的物理強度，聚合物的分子量可以是10000或10000以上。當使用分子量為40000或40000以上的高分子量聚乳酸作為類似于本發(fā)明的主要成分時，鞏膜塞能保持足夠強度。
聚乳酸可以是DL-、L-或D-型，優(yōu)選使用DL-或L-型。
鞏膜塞可具有與USP 5707643中所公開的塞子基本上相同的形狀和大小，即具有包括頭部和柄部的類似釘子(nail-like)的形狀。柄部末端可呈銳角形。
本發(fā)明鞏膜塞可用于治療或預防各種玻璃體視網(wǎng)膜病。具體疾病的實例有病毒或細菌感染、伴隨新血管或視網(wǎng)膜細胞增生的增生性玻璃體視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜脫落或由各種原因引起的成視網(wǎng)膜細胞瘤等。鞏膜塞所含有的藥物不受限制，并且可根據(jù)具體疾病來選擇。例如，為了治療病毒性感染，可使用抗病毒劑例如丙氧鳥苷?？墒褂名}酸阿霉素等來治療增生性玻璃體視網(wǎng)膜病。藥物含量可根據(jù)藥物的種類、所需的有效濃度和釋放時間、癥狀等來適當調(diào)節(jié)。例如，丙氧鳥苷的含量一般為1-4mg、優(yōu)選1.5-2.5mg。本發(fā)明鞏膜塞的重量一般為8-10mg，并且藥物含量可根據(jù)緩釋效果與治療所需量的平衡來確定。
可同時使用多個本發(fā)明鞏膜塞。當鞏膜塞變得不能再維持藥物的有效濃度時，可用新鞏膜塞替換。
制備本發(fā)明鞏膜塞無需特別技術。例如，鞏膜塞可這樣制得通過將高分子量聚乳酸、低分子量聚乳酸和藥物溶解在一定量溶劑例如乙酸中，將該溶液冷凍干燥，然后用所得粉末制成鞏膜塞。
附圖簡述附

圖1是表示丙氧鳥苷(GCV)從用含有特定比例的分子量為130000的高分子量聚乳酸(PLA-130000)和分子量為5000的低分子量聚乳酸(PLA-5000)的混合物制成的鞏膜塞中的累積釋放量(％)與釋放時間(天)之間的關系的曲線圖(5個樣本的平均值(n＝5))。
附圖2是表示丙氧鳥苷(GCV)從用含有特定比例的分子量為130000的高分子量聚乳酸(PLA-130000)和分子量為10000的低分子量聚乳酸(PLA-10000)的混合物制成的鞏膜塞中的累積釋放量(％)與釋放時間(天)之間的關系的曲線圖(5個樣本的平均值(n＝5))。
附圖3是表示丙氧鳥苷(GCV)從用含有特定比例的分子量為130000的高分子量聚乳酸(PLA-130000)和分子量為20000的低分子量聚乳酸(PLA-20000)的混合物制成的鞏膜塞中的累積釋放量(％)與釋放時間(天)之間的關系的曲線圖(5個樣本的平均值(n＝5))。
附圖4是表示丙氧鳥苷(GCV)從用含有特定比例的分子量為130000的高分子量聚乳酸(PLA-130000)和分子量為40000的低分子量聚乳酸(PLA-40000)的混合物制成的鞏膜塞中的累積釋放量(％)與釋放時間(天)之間的關系的曲線圖(5個樣本的平均值(n＝5))。
附圖5是表示丙氧鳥苷(GCV)從用含有特定比例的分子量為70000的高分子量聚乳酸(PLA-70000)和分子量為5000的低分子量聚乳酸(PLA-5000)的混合物制成的鞏膜塞中的累積釋放量(％)與釋放時間(天)之間的關系的曲線圖(5個樣本的平均值(n＝5))。
附圖6是表示丙氧鳥苷(GCV)從用含有特定比例的分子量為70000的高分子量聚乳酸(PLA-70000)和分子量為10000的低分子量聚乳酸(PLA-10000)的混合物制成的鞏膜塞中的累積釋放量(％)與釋放時間(天)之間的關系的曲線圖(5個樣本的平均值(n＝5))。
附圖7是表示丙氧鳥苷(GCV)從用含有特定比例的分子量為70000的高分子量聚乳酸(PLA-70000)和分子量為20000的低分子量聚乳酸(PLA-20000)的混合物制成的鞏膜塞中的累積釋放量(％)與釋放時間(天)之間的關系的曲線圖(5個樣本的平均值(n＝5))。
附圖8是表示丙氧鳥苷(GCV)從用含有特定比例的分子量為40000的高分子量聚乳酸(PLA-40000)和分子量為5000的低分子量聚乳酸(PLA-5000)的混合物制成的鞏膜塞中的累積釋放量(％)與釋放時間(天)之間的關系的曲線圖(5個樣本的平均值(n＝5))。
實施本發(fā)明的最佳方式下面提供本發(fā)明實施例。這些實施例是為了更好地理解本發(fā)明，但并不是限制本發(fā)明的范圍。實施例1(鞏膜塞的制備)將分子量為130000的高分子量聚乳酸(800mg)、分子量為5000的低分子量聚乳酸(200mg)和丙氧鳥苷(250mg)溶解在乙酸(10ml)中。把所得溶液冷凍干燥以獲得細小顆粒粉末。將一部分細小顆粒粉末置于熱板上以形成所需鞏膜塞。每片所得鞏膜塞(約10mg)中含有約2mg丙氧鳥苷。
按類似于實施例1的方法，制得了其中高分子量聚乳酸的分子量為130000、70000或40000，低分子量聚乳酸的分子量為3000、5000、10000、20000或40000，并且高分子量聚乳酸/低分子量聚乳酸的比例為90/10、85/25、80/20、75/25、70/30、60/40或50/50的鞏膜塞。得到每片鞏膜塞丙氧鳥苷含量約為1mg、約2mg、約3mg或約4mg的鞏膜塞。實施例2(釋放測試)將實施例1所制得的鞏膜塞在磷酸鹽緩沖液(0.1M，pH 7.4)中搖動以釋放藥物(丙氧鳥苷)。在預定時間間隔收集釋放介質(zhì)并用新緩沖液替換。重復這些操作。用分光光度計在254nm測定吸光度，由此測定出釋放的藥物的量。測定結(jié)果的實例如附圖1-8所示。試驗結(jié)果證實，藥物(丙氧鳥苷)在釋放測試期間沒有分解。
從附圖1-8所示結(jié)果中可得出下述結(jié)論1.關于改變高分子量聚乳酸(HPLA)和低分子量聚乳酸(LPLA)的混合比例1)當HPLA和LPLA的混合比例為95/5時，藥物在藥物釋放后期迅速釋放，并且藥物釋放量從釋放初期到后期不能保持恒定。也就是說，釋放量和釋放時間之間不呈線性關系。
2)當HPLA和LPLA的混合比例為95/10-50/50時，甚至在藥物釋放后期，藥物也難以迅速釋放。藥物釋放速度在釋放初期有一點高，但是釋放量從藥物釋放中期到后期幾乎保持恒定。尤其是，當混合比例為80/20時，釋放量和釋放時間之間幾乎呈線性關系。2.關于HPLA分子量的影響比較具有恒定HPLA/LPLA混合比例以及恒定LPLA分子量的鞏膜塞，隨著HPLA分子量的增加，藥物的釋放時間變長。例如，比較附圖1和附圖5，當HPLA的分子量為130000時，釋放時間約為300天。當分子量為70000時，釋放時間約為200天。3.關于LPLA分子量的影響比較具有恒定HPLA/LPLA混合比例以及恒定HPLA分子量的鞏膜塞，隨著LPLA分子量的增加，藥物的釋放時間有少許增加。例如，比較附圖1和附圖4，當LPLA的分子量為5000時，釋放時間約為300天。當分子量為40000時，釋放時間約為350-400天。
工業(yè)實用性本發(fā)明涉及用于治療或預防玻璃體視網(wǎng)膜疾病的、由新組合物制成的鞏膜塞。
權利要求
1.一種鞏膜塞，它由分子量為40000或40000以上的高分子量聚乳酸與分子量為40000或40000以下的低分子量聚乳酸的混合物制成，并且含有用于治療或預防玻璃體視網(wǎng)膜疾病的藥物。
2.權利要求1的鞏膜塞，其中高分子量聚乳酸與低分子量聚乳酸的混合比例為90/10-50/50。
3.權利要求1的鞏膜塞，其中高分子量聚乳酸與低分子量聚乳酸的混合比例為90/10-70/30。
4.權利要求1的鞏膜塞，其中高分子量聚乳酸與低分子量聚乳酸的混合比例為80/20。
5.權利要求1的鞏膜塞，其中高分子量聚乳酸的分子量為40000-200000。
6.權利要求1的鞏膜塞，其中低分子量聚乳酸的分子量為3000-40000。
7.權利要求1的鞏膜塞，其中低分子量聚乳酸的分子量為5000-20000。
8.權利要求1的鞏膜塞，其中所述藥物是抗?jié)儎⒖共《緞?、抗炎劑、抗真菌劑或抗微生物劑?br> 9.一種由混合物制成的鞏膜塞，其中該混合物含有分子量為40000-200000的高分子量聚乳酸和分子量為3000-40000的低分子量聚乳酸，二者以90/10-50/50的混合比例混合在一起，并且該混合物還含有用于治療或預防玻璃體視網(wǎng)膜疾病的藥物，所述鞏膜塞呈具有頭部和柄部的類似釘子的形狀，并且柄部末端呈銳角形。
全文摘要
本發(fā)明提供了能以特定量準確釋放藥物直至釋放結(jié)束的鞏膜塞。本發(fā)明鞏膜塞是由分子量為40000或40000以上的高分子量聚乳酸與分子量為40000或40000以下的低分子量聚乳酸的混合物制成,并且含有用于治療或預防玻璃體視網(wǎng)膜病的藥物。高分子量聚乳酸和低分子量聚乳酸的混合比例一般優(yōu)選為90/10—50/50、更優(yōu)選為90/10—70/30,最優(yōu)選為80/20。高分子量聚乳酸的分子量優(yōu)選為40000—200000。低分子量聚乳酸的分子量優(yōu)選為3000—40000、更優(yōu)選為5000—20000。所述藥物為例如抗?jié)儎⒖共《緞?、抗炎劑、抗真菌劑或抗微生物劑?br> 文檔編號A61K47/30GK1261805SQ98806761
公開日2000年8月2日 申請日期1998年6月30日 優(yōu)先權日1997年7月2日
發(fā)明者小椋祐一郎, 太田淳稔, 久納紀之 申請人:參天制藥株式會社