專利名稱：稠合的噠嗪衍生物、其生產(chǎn)方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)良的抗過敏、抗組胺、消炎活性或嗜酸細(xì)胞趨化性的抑制活性或其它活性，并且可用作治療或預(yù)防特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹等的藥劑的新的稠合的噠嗪衍生物、及其生產(chǎn)方法和含有該衍生物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
現(xiàn)在合成了許多用作治療多種疾病的藥物的稠合的噠嗪衍生物。例如，US3,915,968公開了一種下式所代表的化合物或其鹽

其中R和R3獨(dú)立地代表H或低級烷基(R和R3中至少一個是低級烷基)；R1和R2與相鄰的氮原子一起代表選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的雜環(huán)基。US4,136,182公開了一種下式所代表的化合物或其鹽

其中R代表H、苯基或低級烷基羰基氨基；R2代表嗎啉基或哌啶子基；R2代表H或低級烷基(R和R2中至少一個是除H之外的基團(tuán)；當(dāng)R為苯基時，R1為嗎啉基，而R2為低級烷基)，可用作緩解支氣管痙攣的支氣管擴(kuò)張劑。另外，未審查的JP27944/1995公開了一種下式所代表的化合物或其鹽

其中R1代表H、可以被取代的低級烷基或鹵素；R2和R3獨(dú)立地代表H或可以被取代的低級烷基，或者與相鄰的-C＝C-一起形成一個5-7員環(huán)；X代表O或S(O)p(p代表0-2的整數(shù))；Y代表下式的基團(tuán)

(R4和R5獨(dú)立地代表H或可以被取代的低級烷基)或從3-7員可以被取代的碳環(huán)或雜環(huán)衍生得到的二價基；R6和R7獨(dú)立地代表H、可以被取代的低級烷基、可以被取代的環(huán)烷基、或可以被取代的芳基，或者與相鄰的氮原子一起形成一個可以被取代的含氮的雜環(huán)基；m代表0-4的整數(shù)，而n代表0-4的整數(shù)。例如作為合成產(chǎn)物，下式的化合物

具有抑制哮喘、抑制-PAF、消炎和抗過敏活性。而且，未審查的JP279446/1995描述了一種下式所代表的化合物或其鹽

其中R1代表H、可以被取代的低級烷基、或鹵素；R2和R3獨(dú)立地代表H或可以被取代的低級烷基(條件是R2和R3中的一個是H，而另一個是可以被取代的低級烷基)，或者與相鄰的-C＝C-一起形成一個5-7員環(huán)；X代表O或S(O)p(p代表0-2的整數(shù))；Y代表下式的基團(tuán)

(R4和R5獨(dú)立地代表H或可以被取代的低級烷基)或從3-7員可以被取代的碳環(huán)或雜環(huán)衍生得到的二價基；R6和R7獨(dú)立地代表H、可以被取代的低級烷基、可以被取代的環(huán)烷基、或可以被取代的芳基，或者與相鄰的氮原子一起形成一個可以被取代的含氮的雜環(huán)基；m代表0-4的整數(shù)，而n代表0-4的整數(shù)。還公開了這些化合物具有抗過敏、消炎和抑制-PAF(血小板活化因子)的活性，能抑制支氣管痙攣和支氣管收縮，因此可用作有效的哮喘抑制劑。
另一方面，作為具有抗過敏或抗組胺活性的化合物，例如可以提到已經(jīng)在臨床上使用的特非那定(丁苯哌丁醇，The Merck Index，12th edition，9307)和依巴斯汀(The Merck Index，12th edition，3534)。
現(xiàn)在需要開發(fā)的是在藥效、持續(xù)作用和安全等方面比常規(guī)的抗過敏藥、抗組胺藥、消炎藥等更令人滿意的新化合物。
通過各種深入的研究，本發(fā)明人第一次生產(chǎn)了下式所代表的新的稠合的噠嗪化合物或其鹽

其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為可以被取代的芳基，Ar1和Ar2可以與相鄰的碳原子一起形成稠合的環(huán)狀基團(tuán)；環(huán)B為可以被取代的含氮雜環(huán)；X和Y相同或不同，并獨(dú)立地為一個鍵、O、或S(O)p(p代表0-2的整數(shù))、NR4(其中R4為H或低級烷基)或可以含有1-3雜原子的二價直鏈低級烴基，而且該二價直鏈低級烴基可以被取代；A為N或CR7(R7為H、鹵素、可以被取代的烴基、酰基或可以被取代的羥基)；R1、R2和R3相同或不同，并且獨(dú)立地為H、鹵素、可以被取代的烴基、?；蚩梢员蝗〈牧u基；R8為H、可以被低級烷基取代的羥基，或羧基。并且發(fā)現(xiàn)，由于這些化合物獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，即存在通過選自[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或咪唑并[1，2-b]噠嗪骨架第6位的間隔基團(tuán)而連接的取代的哌啶或哌嗪這個特征，這些化合物出人意料地表現(xiàn)了優(yōu)良的抗過敏、抗組胺、消炎和抑制嗜酸細(xì)胞趨化性的活性，并且具有優(yōu)良的持續(xù)作用和安全性?；谶@些藥理活性，這些化合物能用作治療或預(yù)防特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹等的藥劑。本發(fā)明人根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)作了進(jìn)一步的研究，開發(fā)了本發(fā)明。
發(fā)明的公開本發(fā)明提供(1)下式所代表的化合物或其鹽

其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為可以被取代的芳基，且Ar1和Ar2可以與相鄰的碳原子一起形成稠合的環(huán)狀基團(tuán)；環(huán)B為可以被取代的含氮雜環(huán)；X和Y相同或不同，并獨(dú)立地為一個鍵、O、或S(O)p(p代表0-2的整數(shù))、NR4(其中R4為H或低級烷基)、或可以含有1-3雜原子的二價直鏈低級烴基，而且該二價直鏈低級烴基可以被取代；A為N或CR7(R7為H、鹵素、可以被取代的烴基、?；蚩梢员蝗〈牧u基)；R1、R2和R3相同或不同，并且獨(dú)立地為H、鹵素、可以被取代的烴基、酰基或可以被取代的羥基；R8為H、可以被低級烷基取代的羥基，或羧基。(2)(1)中所定義的化合物，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為(i)C6-14芳香烴基，(ii)除碳原子外還含有1-4個選自N、S和O的雜原子的5-8員芳香雜環(huán)基或(iii)從5-8員芳香雜環(huán)基與C6-14芳香烴基形成的稠合環(huán)中去掉一個氫原子而形成的基團(tuán)，并且該C6-14芳香烴基該5-8員芳香雜環(huán)基和由該5-8員芳香雜環(huán)基與該C6-14芳香烴基形成的該基團(tuán)可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單(C1-6烷基)氨基，(xiv)二(C1-6烷基)氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)單(C1-6烷基)氨基甲酰基，(xxi)二(C1-6烷基)氨基甲?；?，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基；以及Ar1和Ar2還可以與相鄰的碳原子一起形成由下式所代表的稠合的環(huán)狀基團(tuán)

其中R8為H、可以被C1-6烷基取代的羥基、或羧基，并且該稠合的環(huán)狀基團(tuán)可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單(C1-6烷基)氨基，(xiv)二(C1-6烷基)氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?xx)單(C1-6烷基)氨基甲?；?，(xxi)二(C1-6烷基)氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺酰基，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基；環(huán)B是可以含有1-3個選自N、O和S的雜原子其中至少含有一個N的3-13員含氮的雜環(huán)，并且該3-13員含氮的雜環(huán)可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單(C1-6烷基)氨基，(xiv)二(C1-6烷基)氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?，(xx)單(C1-6烷基)氨基甲?；?，(xxi)二(C1-6烷基)氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基；X和Y相同或不同，并且獨(dú)立地為(a)一個鍵，(b)O，(c)S(O)p，其中p為0-2的整數(shù)，(d)NR4，其中R4為H或直鏈或支鏈的C1-6烷基或(e)含有1-3個選自O(shè)和S的雜原子的二價直鏈的C1-6烴基，而且該二價直鏈的C1-6烴基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單(C1-6烷基)氨基，(xiv)二(C1-6烷基)氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)單(C1-6烷基)氨基甲酰基，(xxi)二(C1-6烷基)氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基；A是N或CR7，其中R7為(a)H，(b)鹵素原子，(c)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基的苯環(huán)形成的稠合基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，該基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單(C1-6烷基)氨基，(xiv)二(C1-6烷基)氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?，(xx)單(C1-6烷基)氨基甲?；?，(xxi)二(C1-6烷基)氨基甲?；?，(xxii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，(d)下式所代表的?；?(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9、-(C＝S)O-R9或-(C＝S)NR10R9，其中R9為(a′)H，(b′)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基的苯環(huán)形成的稠合基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，該基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單(C1-6烷基)氨基，(xiv)二(C1-6烷基)氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?，(xx)單(C1-6烷基)氨基甲酰基，(xxi)二(C1-6烷基)氨基甲?；?，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，或(c′)下式所代表的基團(tuán)OR11，其中R11是(a″)H或(b″)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基的苯環(huán)形成的稠合基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，該基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單(C1-6烷基)氨基，(xiv)二(C1-6烷基)氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)單(C1-6烷基)氨基甲酰基，(xxi)二(C1-6烷基)氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，R10是H或C1-6烷基，或(e)下式所代表的基團(tuán)OR12，其中R12是(a′)H，(b′)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基的苯環(huán)形成的稠合、C6-14芳基或C7-16芳烷基，該基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單(C1-6烷基)氨基，(xiv)二(C1-6烷基)氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?xx)單(C1-6烷基)氨基甲?；?xxi)二(C1-6烷基)氨基甲?；?，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺酰基，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，R1、R2和R3相同或不同，并且獨(dú)立地為(a)H，(b)鹵素原子，(c)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基的苯環(huán)形成的稠合基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，該基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1- 6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單(C1-6烷基)氨基，(xiv)二(C1-6烷基)氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?，(xx)單(C1- 6烷基)氨基甲酰基，(xxi)二(C1-6烷基)氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，(d)下式所代表的?；?(C＝O)-R13、-SO2-R13、-SO-R13、-(C＝O)NR14R13、-(C＝O)O-R13、-(C＝S)O-R13或-(C＝S)NR14R13，其中R13為(a′)H，(b′)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基的苯環(huán)形成的稠合基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，該基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單(C1-6烷基)氨基，(xiv)二(C1-6烷基)氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?xx)單(C1-6烷基)氨基甲?；?xxi)二(C1-6烷基)氨基甲?；?，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，或(c′)下式所代表的基團(tuán)R15，其中R15是(a″)H或(b″)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基的苯環(huán)形成的稠合環(huán)基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，該基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1- 6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單(C1-6烷基)氨基，(xiv)二(C1-6烷基)氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?xx)單(C1- 6烷基)氨基甲?；?xxi)二(C1-6烷基)氨基甲?；?，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺酰基，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，R14是H或C1-6烷基，或(e)下式所代表的基團(tuán)OR16，其中R16是(a′)H，(b′)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基的苯環(huán)形成的稠合基、C6-14芳基或C7-16芳烷基取代基，該基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單(C1-6烷基)氨基，(xiv)二(C1-6烷基)氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?，(xx)單(C1-6烷基)氨基甲酰基，(xxi)二(C1-6烷基)氨基甲?；?，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基；R8是H、可以被C1-6烷基取代的羥基，或羧基，(3)(1)中所定義的化合物，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為可以被取代的芳香烴基，(4)(1)中所定義的化合物，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為可以被取代的苯基，(5)(1)中所定義的化合物，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為(i)可以被鹵素或C1-6烷基取代的苯基或(ii)除碳原子外還含有1-4個選自N、S和O的雜原子的5-8員芳香雜環(huán)基，(6)(1)中所定義的化合物，其中環(huán)B是下式所代表的環(huán)

其中Z為氮原子或亞甲基；Z1和Z2獨(dú)立地為可以被羥基、氧或C1-6烷基取代的直鏈C1-4亞烷基，(7)(6)中所定義的化合物，其中Z1和Z2獨(dú)立地為直鏈的C1-2亞烷基，(8)(1)中所定義的化合物，其中X是一個鍵、一個O或NH，(9)(1)中所定義的化合物，其中X是一個鍵或一個O，(10)(1)中所定義的化合物，其中Y是一個下式所代表的基團(tuán)-(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2-其中Y1和Y2相同或不同，并且獨(dú)立地為一個鍵、一個O、S(O)p(其中p為0-2的整數(shù))、NR4(其中R4為H或低級烷基)、羰基、羰基氧基或下式所代表的基團(tuán)

其中R5和R6相同或不同，并且獨(dú)立地為羥基或C1-4烷基；m和n為0-4的整數(shù)，并且m和n的和不超過6，(11)(1)中所定義的化合物，其中Y是(i)C1-6亞烷基，(ii)-(CH2)p1O-，(iii)-(CH2)p1NH-，(iv)-(CH2)p1S-，(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，(viii)-(CH2)p1CONH-，(ix)-COO(CH2)p1O-，(x)-COO(CH2)p1NH-，(xi)-COO(CH2)p1S-(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-，或(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1-6的整數(shù)，q1和q2是1-3的整數(shù)，(12)(1)中所定義的化合物，其中R1、R2、R3和R7相同或不同，并且獨(dú)立地為(i)H，(ii)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(iii)C1-6烷氧基，(iv)C1-6烷氧基羰基或(v)羧基，(13)(1)中所定義的化合物，其中R1是(i)H，(ii)可以被羧基、C1-6烷氧基羰基、羥基或選擇性地含有一個或兩個C1-6烷基取代基的氨基甲?；〈腃1-6烷基，(iii)C6-14芳基，(iv)C1-6烷氧基，(v)C1-6烷氧基羰基或(vi)羧基，(vii)可以被選擇性地含有羧基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷基取代的氨基甲酰基，或(viii)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6環(huán)烷基，(14)(1)中所定義的化合物，其中R2是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基，(15)(1)中所定義的化合物，其中R3是H，(16)(1)中所定義的化合物，其中R7是H、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基，(17)(1)中所定義的化合物，其中R8是H或羥基，(18)(1)中所定義的化合物，其中A是N，(19)(1)中所定義的化合物，其中A是R7′，其中R7′是H、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基，(20)(1)中所定義的化合物，其中A是CH，(21)(1)中所定義的化合物，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為(i)可以被鹵素或C1-6烷基取代的苯基或(ii)除碳原子外還含有1-4個選自N、S和O的雜原子的5-8員芳香雜環(huán)基；環(huán)B是下式所代表的環(huán)

其中Z為氮原子或亞甲基；Z1和Z2獨(dú)立地為可以被羥基、氧或C1-6烷基取代的直鏈C1-4亞烷基；X是一個鍵、一個O或NH；Y是(i)C1-6亞烷基，(ii)-(CH2)p1O-，(iii)-(CH2)p1NH-，(iv)-(CH2)p1S-，(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，(viii)-(CH2)p1CONH-，(ix)-COO(CH2)p1O-，(x)-COO(CH2)p1NH-，(xi)-COO(CH2)p1S-，(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-，或(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1-6的整數(shù)，q1和q2是1-3的整數(shù)；A是N或CR7′，其中R7′是H、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R1是(i)H，(ii)可以被羧基、C1-6烷氧基羰基、羥基或選擇性地含有一個或兩個C1-6烷基的氨基甲?；〈腃1-6烷基，(iii)C6-14芳基，(iv)C1-6烷氧基，(v)C1-6烷氧基羰基或(vi)羧基，(vii)可以被選擇性地含有羧基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷基取代的氨基甲酰基，或(viii)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6環(huán)烷基；R2是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R3是H；R8是H或羥基，(22)(1)中所定義的化合物，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為苯基；環(huán)B是下式所代表的環(huán)

其中Z′是亞甲基；Z1′和Z2′獨(dú)立地為亞乙基；X是O或NH；Y是-(CH2)p1NH-，其中p1是1-6的整數(shù)；A是CR7″，其中CR7″是H或C1-6烷基；R1是(i)H，(ii)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(iii)可以被選擇性地含有一個C1-6烷氧基羰基的C1-6烷基取代的氨基甲?；籖2是H；R3是H；R8是H，(23)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其二富馬酸鹽，(24)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其鹽，(25)N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑[1，2-b]噠嗪-2-羰基]-甘氨酸乙酯或其鹽，(26)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-3-甲基咪唑[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其二鹽酸鹽，(27)2-[6-[3-[4-(二苯基甲基氨基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其鹽，(28)一種生產(chǎn)(1)中所定義的化合物或其鹽的方法，包括使下式的化合物或其鹽

其中Q1是離去基團(tuán)，其它符號如(1)中所定義，與一種下式所代表的化合物或其鹽反應(yīng)

其中Q2是離去基團(tuán)，其它符號如(1)中所定義，(29)一種含有(1)中所定義的化合物或其鹽的藥物組合物，(30)一種抗組胺藥或一種抑制嗜酸細(xì)胞趨化性的藥，它含有(1)中所定義的化合物或其鹽，(31)一種含有(1)中所定義的化合物或其鹽的抗過敏藥，(32)一種治療或預(yù)防哮喘、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹或特應(yīng)性皮炎的藥劑，(33)一種抑制組胺或嗜酸細(xì)胞趨化性的方法，包括以有效量的(1)中所定義的化合物或其鹽向哺乳動物給藥，(34)一種治療或預(yù)防過敏性病癥的方法，包括以有效量的(1)中所定義的化合物或其鹽向哺乳動物給藥，(35)一種治療或預(yù)防哮喘、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹或特應(yīng)性皮炎的方法，包括以有效量的(1)中所定義的化合物或其鹽向哺乳動物給藥，(36)(1)中所定義的化合物或其鹽用于制備抗組胺藥或一種抑制嗜酸細(xì)胞趨化性的藥的用途，(37)(1)中所定義的化合物或其鹽用于制備抗過敏藥的用途，和(38)(1)中所定義的化合物或其鹽在制備用于治療或預(yù)防哮喘、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹或特應(yīng)性皮炎的藥中的用途。
而且，當(dāng)化合物(I)或其鹽有不對稱碳原子時，本發(fā)明還包括其立體異構(gòu)體或外消旋體。化合物(I)或其鹽可以是水合物或未水合的化合物。
發(fā)明的詳細(xì)描述在上述的式(I)中，Ar1和Ar2獨(dú)立地為可以被取代的芳基，并且Ar1和Ar2可以與相鄰的碳原子一起形成稠合的環(huán)狀基團(tuán)。
Ar1和Ar2所代表的芳基的例子為(i)單環(huán)或稠合的芳烴基團(tuán)，優(yōu)選C6-14單環(huán)或稠合的芳烴基團(tuán)，例如C6- 14芳基(如苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、2-茚基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)，更優(yōu)選苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基，特別優(yōu)選苯基等，(ii)除碳原子外，還含有超過一個(例如1-4個，優(yōu)選1-3個)一種或兩種以上選自N、S和O的雜原子的單環(huán)基團(tuán)(優(yōu)選5-8員單環(huán)基團(tuán))，或其與芳香雜環(huán)基稠合的基團(tuán)，優(yōu)選去掉了一個氫原子的芳香雜環(huán)，例如噻吩、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、苯并咪唑、苯并 唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、噻蒽、呋喃、異吲哚基嗪、占噸、苯氧硫雜環(huán)己二烯、吡咯、咪唑、三唑、噻唑、 唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、喹噁啉、喹唑啉、1，2-二氮雜萘、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、菲嗪、異噻唑、吩噻嗪、異噁唑、呋咱、吩噁嗪和異苯并二氫吡喃，優(yōu)選吡啶、噻吩、呋喃，更優(yōu)選吡啶，和(iii)從上述的環(huán)(優(yōu)選上述的單環(huán))與一個或幾個(優(yōu)選1或2，更優(yōu)選1)芳環(huán)(例如上述的芳香烴基，更優(yōu)選苯環(huán)等)形成的稠合環(huán)上去掉一個氫原子而形成的基團(tuán)等。
更優(yōu)選的Ar1和Ar2所代表的芳環(huán)的例子是苯基等。
Ar1和Ar2所代表的芳環(huán)的取代基的例子是(i)鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘)，(ii)低級亞烷基二氧基(例如C1-3亞烷基二氧基，如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基)，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的低級烷基，(vi)選擇性鹵代的低級鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的低級鏈炔基，(viii)低級環(huán)烷基(例如C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)，(ix)選擇性鹵代的低級烷氧基，(x)選擇性鹵代的低級烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單(低級烷基)氨基(例如單(C1-6烷基)氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基)，(xiv)二(低級烷基)氨基(例如二(C1-6烷基)氨基，如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基)，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基(例如嗎啉基、哌嗪-1-基、哌啶子基、吡咯-1-基)，(xvi)低級烷基羰基(例如C1-6烷基羰基，如甲?；?、乙?；⒈；?，(xvii)羧基，(xviii)低級烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基)，(xix)氨基甲?；?，(xx)單(低級烷基)氨基甲酰基(例如單(C1-6烷基)氨基甲?；缂谆被柞；⒁一被柞；?，(xxi)二(低級烷基)氨基甲?；?例如二(C1-6烷基)氨基甲?；缍谆被柞；?、二乙基氨基甲?；?，(xxii)芳基氨基甲?；?例如C6-10芳基氨基甲?；?，如苯基氨基甲?；?、萘基氨基甲?；?，(xxiii)磺基，(xxiv)低級烷基磺?；?例如C1-6烷基磺?；?，如甲磺?；?、乙磺?；?，(xxv)芳基(例如C6-10芳基，如苯基、萘基)，(xxvi)芳氧基(例如C6-10芳氧基，如苯氧基、萘氧基)，(xxvii)芳基烷氧基(例如C7-16芳基烷氧基如芐氧基)，和(xxviii)氧基等。
選擇性鹵代的低級烷基的例子是選擇性地被1-3個鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的低級烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)等。具體的選擇性鹵代的低級烷基的例子為甲基、氯代甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等。
選擇性鹵代的低級鏈烯基的例子為選擇性地被1-3個鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的低級鏈烯基(例如C2-6鏈烯基如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基)等。
選擇性鹵代的低級鏈炔基的例子為選擇性地被1-3個鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的低級鏈炔基(例如C2-6鏈炔基如2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基)等。
選擇性鹵代的低級烷氧基的例子是選擇性地被1-3個鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘)、單(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基(例如單(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基，如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基)或低級烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基)取代的低級烷氧基等。
選擇性鹵代的低級烷基硫基的例子為選擇性地被1-3個鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的低級烷基硫基(例如C1-6烷基硫基，如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基)等。具體的選擇性鹵代的低級烷基硫基的例子為甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、4，4，4-三氟丁基硫基、戊基硫基、己基硫基等。
Ar1和Ar2與相鄰的碳原子一起形成的稠合環(huán)的具體例子是下式所代表的稠合環(huán)

其中R8如上面所定義。
優(yōu)選的Ar1和Ar2的例子是相同或不同并獨(dú)立地為可以被取代的芳烴基(優(yōu)選C6-14芳香烴基)，更優(yōu)選可以被取代的苯環(huán)。
更優(yōu)選的Ar1和Ar2的例子獨(dú)立地為(i)可以被鹵素原子或C1-6烷基取代的苯環(huán)，或(ii)除碳原子外還含有1-4個選自N、S和O的雜原子的5-8員芳香雜環(huán)基等。
在上述式(I)中，環(huán)B代表可以被取代的含氮的雜環(huán)。
環(huán)B所代表的含氮的雜環(huán)的例子為可以含有1-3個選自N、O和S的雜原子，其中至少含有一個氮原子的3-13員含氮的雜環(huán)。
在上述式(I)中，環(huán)B的例子為分別從環(huán)B的氮原子和其它原子上去掉一個氫原子而得到的二價基團(tuán)。具體的例子為3-9員(優(yōu)選3-6員)含氮的雜環(huán)基，例如

環(huán)B所代表的含氮雜環(huán)取代基的例子是上述Ar1和Ar2所代表的芳基取代基等。優(yōu)選的環(huán)B的例子具體為下式所代表的環(huán)

其中Z為氮原子或亞甲基，Z1和Z2獨(dú)立地為可以被羥基、氧或C1-6烷基取代的直鏈的C1-4亞烷基等。
C1-6烷基的例子為直鏈的或支鏈的C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
直鏈的C1-4亞烷基的例子為諸如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等直鏈的C1-4亞烷基。
可以被羥基、氧或C1-6烷基取代的直鏈的C1-4亞烷基的例子為未取代的直鏈的C1-4亞烷基，更優(yōu)選未取代的直鏈的C1-2亞烷基。
更優(yōu)選的環(huán)B的例子為哌啶、哌嗪等。
在上式中，X和Y相同或不同，并獨(dú)立地為一個鍵、O或S(O)p(p為0-2的整數(shù))、NR4(其中R4為H或低級烷基)或可以含有1-3個雜原子的二價直鏈低級烴基，其中二價直鏈低級烴基可以有取代基。
R4所代表的低級烷基的例子為直鏈的或支鏈的C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
X和Y所代表的二價直鏈低級烴基的例子是從低級(C1-6)烴基的相同或不同的碳原子上去掉一個氫原子(總共兩個氫原子)而形成的基團(tuán)，該基團(tuán)的烴基鏈中可以選擇性地含有選自O(shè)和S的雜原子。
具體的二價直鏈低級烴基的例子是(i)C1-6亞烷基，例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-，(ii)C2-6亞鏈烯基，例如-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-(CH2)2-CH＝CH-CH2-、-(CH2)2-CH＝CH-(CH2)2-和-(CH2)3-CH＝CH-CH2-，(iii)C2-6亞炔基，例如-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-(CH2)2-C≡C-CH2-、-(CH2)2-C≡C-(CH2)2-和-(CH2)3-C≡C-CH2-等。
X和Y所代表的可以含有1-3個雜原子的二價直鏈低級烴基的取代基例子為上述Ar1和Ar2所代表的可以被取代的芳基的取代基，特別優(yōu)選羥基或O。
優(yōu)選的X的例子為一個鍵、O或NH，更優(yōu)選一個鍵或O。
優(yōu)選的Y的例子為下式所代表的基團(tuán)-(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2-其中Y1和Y2相同或不同，并獨(dú)立地為一個鍵、O、S(O)p(其中p如上所定義)、NR4(其中R4如上所定義)、羰基、羰基氧基或下式所代表的基團(tuán)

其中R5和R6相同或不同，并獨(dú)立地為羥基或C1-4烷基；m和n獨(dú)立地為0-4的整數(shù)，而且m+n不超過6。
R5和R6所代表的C1-4烷基是直鏈的或支鏈的C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
更優(yōu)選的Y的例子為(i)C1-6亞烷基，(ii)-(CH2)p1O-，(iii)-(CH2)p1NH-，(iv)-(CH2)p1S-，(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，(viii)-(CH2)p1CONH-，(ix)-COO(CH2)p1O-，(x)-COO(CH2)p1NH-，(xi)-COO(CH2)p1S-，(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-，或(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1-6的整數(shù)，q1和q2是1-3的整數(shù)，等。
其中，優(yōu)選一個鍵、-(CH2)2O-、-(CH2)3O-、-(CH2)4O-、-(CH2)6O-、-(CH2)2NH-、-(CH2)3NH-、-(CH2)4NH-、-(CH2)3S-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-、-(CH2)2-CO-NH-、-CH2-CO-NH-、-CO-O-(CH2)2O-、-CO-O-(CH2)3O-、-(CH2)6-NH-、-(CH2)6-S-、-(CH2)6-O-、-(CH2)2O-(CH2)2-O-、-(CH2)2O-(CH2)2-S-等。
在上述的式(I)中，A是氮原子或CR7，其中R7是H、鹵素、可以被取代的烴基、酰基或可以被取代的羥基。
R7所代表的鹵素原子的例子是氟、氯、溴或碘。
R7所代表的烴基的例子為從烴基化合物中去掉一個氫原子而形成的基團(tuán)，具體的例子為直鏈或環(huán)狀的烴基，例如烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基等，其中優(yōu)選C1-16鏈烴基(直鏈或帶支鏈的)或環(huán)狀的烴基，更優(yōu)選的例子為(a)烷基，優(yōu)選低級烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)，(b)鏈烯基，優(yōu)選低級鏈烯基(例如C2-6鏈烯基，如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基)，(c)鏈炔基，優(yōu)選低級鏈炔基(例如C2-6鏈炔基，如炔丙基、乙炔基、丁炔基、1-己炔基)，(d)環(huán)烷基，優(yōu)選低級環(huán)烷基(例如C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，這些環(huán)烷基可以與選擇性地含有1-3個低級烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基)的苯環(huán)稠合)，(e)芳基(例如C6-14芳基，如苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、2-茚基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基或9-菲基，優(yōu)選苯基，(f)芳烷基(例如C7-16芳烷基，如芐基、乙氧基苯基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-苯基乙基、2-二苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基或5-苯基戊基，優(yōu)選芐基)。
R7所代表的烴基取代基的例子為上述Ar1和Ar2所代表的芳基的取代基。
R7所代表的?；睦訛?(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9、-(C＝S)O-R9或-(C＝S)NR10R9，其中R9是H、可以被取代的烴基或可以被取代的羥基；而R10是H或低級烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，優(yōu)選C1-3烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基等)。
其中，優(yōu)選-(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9，更優(yōu)選-(C＝O)-R9。
R9所代表的烴基的例子為從烴基化合物中去掉一個氫原子而形成的基團(tuán)，具體的例子為鏈烴基(直鏈或帶支鏈的)或環(huán)狀的烴基，例如烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基等，特別地，使用上述R7所代表的烴基等，其中優(yōu)選C1-16直鏈或環(huán)狀的烴基，更優(yōu)選低級(C1-6)烷基。
R9所代表的烴基的取代基的例子為上述Ar1和Ar2所代表的芳基取代基等。
R7所代表的可以被取代的羥基的例子為(i)羥基或(ii)被一個基團(tuán)(例如上述的可以被取代的烴基)取代的羥基，而不是羥基的氫原子。
優(yōu)選的R7的例子為(i)H，(ii)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(iii)C1-6烷氧基，(iv)C1-6烷氧基羰基，(v)羧基等，特別優(yōu)選H、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基和羧基。
優(yōu)選的A的例子是N、CR7′，其中R7′是H、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基，特別優(yōu)選N和CH。
在上式(I)中，R1、R2和R3相同或不同，并獨(dú)立地為H、鹵素原子、可以被取代的烴基、酰基或可以被取代的羥基。
R1、R2和R3所代表的鹵素原子的例子為氟、氯、溴、碘等。
R1、R2和R3所代表的烴基的例子為R7所代表的烴基等。
R1、R2和R3所代表的?；睦訛镽7所代表的?；取?br> R1、R2和R3所代表的可以被取代的羥基的例子為R7所代表的可以被取代的羥基等。
優(yōu)選的R1、R2和R3的例子是相同或不同，并獨(dú)立地為(i)H，(ii)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(iii)C1-6烷氧基，(iv)C1-6烷氧基羰基，(v)羧基，(vi)C6-14芳基(優(yōu)選苯基)等，更優(yōu)選(i)H，(ii)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(iii)C1-6烷氧基，(iv)C1-6烷氧基羰基，(v)羧基等。
更優(yōu)選的R1的例子為(i)H，(ii)可以被羧基、C1-6烷氧基羰基、羥基或選擇性地含有一個或兩個C1-6烷基取代基的氨基甲?；〈腃1-6烷基，(iii)C6-14芳基，(iv)C1-6烷氧基，(v)C1-6烷氧基羰基，(vi)羧基，(vii)可以被選擇性地含有羧基或C1-6烷氧基羰基取代基的C1-6烷基取代的氨基甲?；?，或(viii)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6環(huán)烷基等。
優(yōu)選的R2的例子是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基等。
優(yōu)選的R3的例子是H等。
在上式(I)中，R8是H或可以被低級烷基取代的羥基。
R8所代表的低級烷基的例子為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
優(yōu)選的R8的例子為H、羥基等，特別是更優(yōu)選H。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物(I)的例子為下列化合物其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為(i)可以被鹵素或C1-6烷基取代的苯基或(ii)除碳原子外還含有1-4個選自N、S和O的雜原子的5-8員芳香雜環(huán)基；環(huán)B是下式所代表的環(huán)

其中Z為氮原子或亞甲基；Z1和Z2獨(dú)立地為可以被羥基、氧或C1-6烷基取代的直鏈C1-4亞烷基；X是一個鍵、O或NH；Y是
(i)C1-6亞烷基，(ii)-(CH2)p1O-，(iii)-(CH2)p1NH-，(iv)-(CH2)p1S-，(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，(viii)-(CH2)p1CONH-，(ix)-COO(CH2)p1O-，(x)-COO(CH2)p1NH-，(xi)-COO(CH2)p1S-，(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-，或(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1-6的整數(shù)，q1和q2是1-3的整數(shù)；A是N或CR7′，其中CR7′是H、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R1是(i)H，(ii)可以被羧基、C1-6烷氧基羰基、羥基或選擇性地含有一個或兩個C1-6烷基的氨基甲?；〈腃1-6烷基，(iii)C6-14芳基，(iv)C1-6烷氧基，(v)C1-6烷氧基羰基或(vi)羧基，(vii)可以被選擇性地含有羧基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷基取代的氨基甲?；?，或(viii)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6環(huán)烷基；R2是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R3是H；R8是H或羥基等。
特別是，更優(yōu)選下列化合物其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為苯基；環(huán)B是下式所代表的環(huán)

其中Z′是亞甲基；Z1′和Z2′獨(dú)立地為亞乙基；X是O或NH；Y是-(CH2)p1NH-，其中p1是1-6的整數(shù)；A是CR7″，其中CR7″是H或C1-6烷基；R1是(i)H，(ii)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(iii)可以被選擇性地含有一個C1-6烷氧基羰基取代基的C1-6烷基取代的C1-6烷氧基；R2是H；R3是H；R8是H，等。
更具體的本發(fā)明的化合物的例子為2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其鹽(特別是其二富馬酸鹽)、2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其鹽、N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑[1，2-b]噠嗪-2-羰基]-甘氨酸乙酯或其鹽、
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-3-甲基咪唑[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或鹽(特別是其二鹽酸鹽)、2-[6-[3-[4-(二苯基甲其氨基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其鹽等。
本發(fā)明的化合物(I)或其鹽可以通過使一種下式所代表的化合物或其鹽

其中Q1是離去基團(tuán)，其它符號如前面所定義，與一種下式所代表的化合物或其鹽反應(yīng)來生產(chǎn)

其中Q2是離去基團(tuán)，其它符號如前面所定義。
Q1所代表的離去基團(tuán)的例子是堿金屬例如鈉和鉀，Q1可以是H。
Q2所代表的離去基團(tuán)的例子是鹵素(例如氯、溴、碘)、C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基)和C1-4烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)。
在該反應(yīng)中，對每摩爾的化合物(II)或其鹽，化合物(III)或其鹽的用量一般為1-5摩爾，優(yōu)選為1-2摩爾。該縮合反應(yīng)一般在堿的存在下進(jìn)行。堿的例子為堿金屬氫化物，例如氫化鈉和氫化鉀；堿金屬烷氧化物，例如甲醇鈉和乙醇鈉；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；和堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉和碳酸鉀。
另外，該反應(yīng)也可以在惰性溶劑中進(jìn)行，惰性溶劑的例子為醇，如甲醇和乙醇；醚，如二惡烷和四氫呋喃；芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亞砜，如二甲基亞砜。
反應(yīng)溫度一般為10-200℃，優(yōu)選50-100℃。反應(yīng)時間一般為30分鐘-24小時，優(yōu)選1-6小時。本發(fā)明的化合物(I)或其鹽也可以通過使下式所代表的化合物或其鹽

其中符號的定義與前面相同，與下式所代表的化合物或其鹽反應(yīng)而生產(chǎn)

其中符號的定義與前面相同。
在該反應(yīng)中，對每摩爾的化合物(IV)或其鹽，化合物(III)或其鹽的用量一般為1-5摩爾，優(yōu)選為1-2摩爾。該縮合反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。堿的例子為堿金屬氫化物，例如氫化鈉和氫化鉀；堿金屬烷氧化物，例如甲醇鈉和乙醇鈉；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；和碳酸鹽，例如碳酸鈉和碳酸鉀。
另外，該反應(yīng)也可以在惰性溶劑中進(jìn)行，惰性溶劑的例子為醇，如甲醇和乙醇；醚，如二噁烷和四氫呋喃；芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亞砜，如二甲基亞砜。
反應(yīng)溫度一般為10-200℃，優(yōu)選50-100℃。
反應(yīng)時間一般為30分鐘-24小時，優(yōu)選1-6小時。
本發(fā)明的化合物(I)或其鹽也可以通過使下式所代表的化合物或其鹽

其中符號的定義與前面相同，與下式所代表的化合物或其鹽反應(yīng)而生產(chǎn)

其中符號的定義與前面相同。
在該反應(yīng)中，對每摩爾的化合物(V)或其鹽，化合物(VI′)或其鹽的用量一般為1-5摩爾，優(yōu)選為1-2摩爾。該縮合反應(yīng)一般在堿的存在下進(jìn)行。堿的例子為堿金屬氫化物，例如氫化鈉和氫化鉀；堿金屬烷氧化物，例如甲醇鈉和乙醇鈉；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；和碳酸鹽，例如碳酸鈉和碳酸鉀。
另外，該反應(yīng)也可以在惰性溶劑中進(jìn)行，惰性溶劑的例子為醇，如甲醇和乙醇；醚，如二噁烷和四氫呋喃；芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亞砜，如二甲基亞砜。
反應(yīng)溫度一般為10-200℃，優(yōu)選50-100℃。
反應(yīng)時間一般為30分鐘-24小時，優(yōu)選1-6小時。
本發(fā)明的化合物(I)或其鹽也可以通過使下式所代表的化合物或其鹽

其中符號的定義與前面相同，與下式所代表的化合物或其鹽反應(yīng)來生產(chǎn)

其中符號的定義與前面相同。
在該反應(yīng)中，對每摩爾的化合物(VI)或其鹽，化合物(VII)或其鹽的用量一般為1-5摩爾，優(yōu)選為1-2摩爾。該縮合反應(yīng)一般在堿的存在下進(jìn)行。堿的例子為堿金屬氫化物，例如氫化鈉和氫化鉀；堿金屬烷氧化物，例如甲醇鈉和乙醇鈉；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；和堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉和碳酸鉀。
另外，該反應(yīng)也可以在惰性溶劑中進(jìn)行，惰性溶劑的例子為醇，如甲醇和乙醇；醚，如二噁烷和四氫呋喃；芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亞砜，如二甲基亞砜。
反應(yīng)溫度一般為10-200℃，優(yōu)選50-100℃。
反應(yīng)時間一般為30分鐘-24小時，優(yōu)選1-6小時。
本發(fā)明的化合物(I)或其鹽也可以通過使下式所代表的化合物或其鹽

其中符號的定義與前面相同，與下式所代表的化合物或其鹽反應(yīng)來生產(chǎn)

其中符號的定義與前面相同。
在該反應(yīng)中，對每摩爾的化合物(VII)或其鹽，化合物(VIII)或其鹽的用量一般為1-5摩爾，優(yōu)選為1-2摩爾。
另外，該反應(yīng)也可以在惰性溶劑中進(jìn)行，惰性溶劑的例子為醇，如甲醇和乙醇；醚，如二惡烷和四氫呋喃；芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亞砜，如二甲基亞砜。
反應(yīng)溫度一般為10-200℃，優(yōu)選50-100℃。
反應(yīng)時間一般為30分鐘-24小時，優(yōu)選1-6小時。
當(dāng)?shù)玫接坞x形式的化合物(I)時，可以用常規(guī)的方法把它轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。當(dāng)?shù)玫禁}形式的化合物(I)時，可以用常規(guī)的方法把它轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x形式或另一種鹽。這樣得到的化合物(I)或其鹽可以用已知的手段(例如溶劑萃取、調(diào)節(jié)pH值、液液轉(zhuǎn)變、鹽析、結(jié)晶、重結(jié)晶和色譜)分離和純化。當(dāng)化合物(I)或其鹽含有旋光異構(gòu)體時，可以用常規(guī)的旋光異構(gòu)體拆分方法把它拆分為R-和S-構(gòu)型。
下面描述用作生產(chǎn)化合物(I)或其鹽的原料的化合物(II)-(VIII)或其鹽的生產(chǎn)方法。這些化合物的鹽例如包括與無機(jī)酸(例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸)的鹽和與有機(jī)酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來酸、丁二酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸)的鹽。條件是這些化合物有一個作為其取代基的酸性基團(tuán)(例如羧基)，該酸性基團(tuán)可以與無機(jī)堿(例如堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鈣或鎂，或氨)或有機(jī)堿(例如三-(C1-3烷基)胺，如三乙胺)形成鹽。
原料化合物(II)和(IV)或其鹽例如可以用Journal of MedicinalChemistry，Vol.32，p.583(1989)中所述的方法或其改進(jìn)的方法合成。
原料化合物(III)或其鹽例如可以用Journal of Organic Chemistry，Vol.39，p.2143(1974)中所述的方法或其改進(jìn)的方法合成。
原料化合物(V)或其鹽例如可以用未審查的日本專利公開號2739/1987中所述的方法或其改進(jìn)的方法合成。
原料化合物(VI)和(VIII)或其鹽例如可以用未審查的日本專利公開號223287/1991中所述的方法或其改進(jìn)的方法合成。
原料化合物(VII)或其鹽例如可以用Journal of Medicinal Chemistry，Vol.38，p.2472(1995)中所述的方法或其改進(jìn)的方法合成。
雖然這樣得到的這些原料化合物或其鹽可以用已知的手段(例如溶劑萃取、調(diào)節(jié)pH值、液液轉(zhuǎn)變、鹽析、結(jié)晶、重結(jié)晶和色譜)分離和純化，但是也可以不經(jīng)過純化，直接以反應(yīng)混合物的形式把它們用作下一步反應(yīng)的原料。
另外，當(dāng)用于合成上述所要的化合物和原料化合物的每一反應(yīng)中所用的原料化合物含有氨基、羧基或羥基取代基時，這些取代基可以含有多肽化學(xué)等中常用的保護(hù)基團(tuán)；在反應(yīng)完成后，去掉(如果合適的話)保護(hù)基團(tuán)，可以得到所要的化合物。
氨基的保護(hù)基團(tuán)例如包括甲酰基、可以含有一個取代基的C1-6烷基羰基(例如乙?；⒁一驶?、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、苯氧基羰基、C7-10芳烷基羰基(例如芐基羰基)、三苯甲基、鄰苯二甲?；蚇，N-二甲基氨基亞甲基。這些基團(tuán)的取代基包括鹵素原子(例如氟，氯、溴、碘)、C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基)和硝基，取代基的數(shù)目為1-3個。
羧基的保護(hù)基團(tuán)例如包括可以有一個取代基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基)的C1-6烷基、苯基、三苯甲基和甲硅烷基。這些基團(tuán)的取代基包括鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘)、甲?；?、C1-6烷基羰基(例如乙?；?、乙基羰基、丁基羰基)和硝基，取代基的數(shù)目為1-3個。
羥基的保護(hù)基團(tuán)例如包括可以有一個取代基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基)的C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基(例如芐基)、甲酰基、C1-6烷基羰基(例如乙?；?、乙基羰基)、苯氧基羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基羰基(例如芐基羰基)、吡喃基、呋喃基和甲硅烷基。這些基團(tuán)的取代基包括鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基)、苯基、C7-10芳烷基(例如芐基)和硝基，取代基的數(shù)目為1-4個。
可以用常用的已知方法或其改進(jìn)的方法去掉保護(hù)基團(tuán)，這些方法包括用酸、堿、還原劑、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀等處理。
本發(fā)明的化合物(I)或其鹽可以作為抗過敏劑安全地用于哺乳動物(例如人、老鼠、狗、大鼠、牛)中，因?yàn)樗哂袃?yōu)良的抗過敏、抗組胺、消炎、抑制PAF(血小板活化因子)或抑制嗜酸細(xì)胞趨化性等的活性，而且毒性低(急毒性LD50＞2g/kg)?；衔?I)或其鹽具有抑制嗜酸細(xì)胞趨化性和抗組胺的活性，因此可用于治療或預(yù)防上述哺乳動物的過敏性疾病，例如慢性蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎和過敏性肺炎；皮膚病例如濕疹、皰疹性皮炎和牛皮癬；和呼吸道疾病例如嗜酸性肺炎(PIE綜合癥)和哮喘等。優(yōu)選地，化合物(I)或其鹽可用作治療或預(yù)防哮喘、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎等的藥，給藥方式可以是口服或另一種給藥途徑。
另外，本發(fā)明的制劑可以含有除化合物(I)或其鹽之外的其它藥學(xué)活性組分。這樣的藥學(xué)活性組分例如包括抗哮喘劑(例如茶堿、丙卡特羅、酮替芬、氮斯汀、seratrodast)、抗過敏劑(例如酮替芬、特非那定、氮斯汀、依匹斯汀)、消炎劑(例如雙氯芬酸鈉、布洛芬、吲哚美辛)、抗菌劑(例如頭孢克肟、頭孢定涅、氧氟沙星、托磺沙星)和抗真菌劑(例如氟康唑、伊曲康唑)。只要實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的，就不限于這些化合物，并且可以適當(dāng)?shù)幕旌媳壤褂??？捎玫闹苿┬问桨ɡ缙瑒?包括糖衣片劑和薄膜包衣的片劑)、藥丸、膠囊(包括微膠囊)、粒劑、極微細(xì)的粉劑、粉末、糖漿、乳液、懸浮液、針劑、吸入劑和油膏。這些制劑可用常規(guī)方法(例如Pharmacopoeiaof Japan中所述的方法)制備。
在本發(fā)明的制劑中，根據(jù)制劑劑型的不同，化合物(I)或其鹽的含量一般占整個制劑重量的0.01-100％，優(yōu)選0.1-50％，更優(yōu)選0.5-20％。
具體地，可以通過用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ顾帉W(xué)活性成分或者藥學(xué)活性成分與賦形劑、粘合劑、崩解劑和其它合適的添加劑的均勻混合物形成顆粒，然后加入潤滑劑等，再把混合物壓制成形來制成片劑，或者通過直接壓制藥學(xué)活性成分或藥學(xué)活性成分與賦形劑、粘合劑、崩解劑和其它合適的添加劑的均勻混合物來制成片劑，或者把事先制成的藥學(xué)活性成分或其與適當(dāng)?shù)奶砑觿┑木鶆蚧旌衔锏念w粒壓制成形而制成片劑。必要時，這些片劑中可以摻入著色劑、矯味劑等，可以用適當(dāng)?shù)陌聞┌隆?br> 可以通過把給定量的藥物溶解、懸浮或乳化在水性溶劑(例如針劑用水、生理鹽水或林格注射液)或非水性溶劑(例如植物油)中并稀釋到一定量，或者把一定量的藥物轉(zhuǎn)移到注射用的容器中并密封容器來生產(chǎn)針劑。
用于口服制劑的載體的例子為制藥中常用的物質(zhì)，例如淀粉、甘露醇、結(jié)晶纖維素和羧甲基纖維素鈉。用于針劑的載體的例子為蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖溶液和輸液。如果合適的話，也可以加入制藥中常用的其它添加劑。
根據(jù)病人年齡、體重、癥狀、給藥方式、給藥頻度和其它因素的不同，依據(jù)活性組分(化合物(I)或其鹽)的每日劑量，這些制劑的每日劑量一般為0.1-100mg/kg，優(yōu)選1-50mg/kg，更優(yōu)選1-10mg/kg，對每個成年的哮喘病人來說，每天分一次或兩次服用。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方式通過下面的實(shí)施例、參考例、配制例和試驗(yàn)例，對本發(fā)明作更加詳細(xì)的描述，但是不能把它們解釋為對本發(fā)明的限制。
在下面的實(shí)施例和參考例中，通過觀察TLC(薄層色譜)來檢測含有所要產(chǎn)物的組分。在TLC觀測中，使用Merck公司生產(chǎn)的60F254作為TLC板，用UV監(jiān)測儀作為檢測手段。
實(shí)施例16-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的生產(chǎn)把4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇(466mg)溶于干燥的四氫呋喃(10ml)中，然后加入叔丁醇鈉(173mg)。加熱回流混合物30分鐘，冷卻混合物后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(268mg)。把所得的混合物加熱回流3小時。混合物冷卻后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇(10∶1)的混合物洗脫。收集含有目的化合物的餾分并溶于乙酸乙酯(10ml)中，然后加入4N HCl-乙酸乙酯溶液(0.7ml)。所得的結(jié)晶用95％乙醇水溶液重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(413mg)。
熔點(diǎn)251-253℃。
C25H30N6OCl2的元素分析計(jì)算值(％)C，59.88；H，6.03；N，16.76測定值(％)C，59.76；H，6.09；N，16.80實(shí)施例26-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的生產(chǎn)把4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(390mg)溶于干燥的四氫呋喃(10ml)中，然后加入叔丁醇鈉(127mg)。加熱回流混合物30分鐘，冷卻混合物后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(215mg)。把所得的混合物加熱回流3小時?；旌衔锢鋮s后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(95∶5∶1)的混合物洗脫。收集含有目的化合物的餾分并溶于乙醇(10ml)中，把富馬酸(93g)加入溶液中以沉淀結(jié)晶。所得的結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(218mg)。
熔點(diǎn)157-159℃。
C30H33N5O6的元素分析計(jì)算值(％)C，64.39；H，5.94；N，12.51
測定值(％)C，64.16；H，5.71；N，12.32實(shí)施例36-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙氧基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的生產(chǎn)把4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇(466mg)溶于干燥的四氫呋喃(10ml)中，然后加入叔丁醇鈉(173mg)。加熱回流混合物30分鐘，冷卻混合物后，向其中加入6-氯-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(295mg)。把所得的混合物加熱回流3小時?；旌衔锢鋮s后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇(10∶1)的混合物洗脫。收集含有目的化合物的餾分并溶于乙醇(10ml)中，然后加入1N HCl(3ml)。所得的結(jié)晶用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(582mg)。
熔點(diǎn)177℃。
C28H36N6OCl2的元素分析計(jì)算值(％)C，59.89；H，6.82；N，14.97測定值(％)C，59.47；H，6.89；N，14.45實(shí)施例46-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的生產(chǎn)把4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(488mg)溶于干燥的四氫呋喃(10ml)中，然后加入叔丁醇鈉(173mg)。加熱回流混合物30分鐘，冷卻混合物后，向其中加入6-氯-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(295mg)。把所得的混合物加熱回流3小時。混合物冷卻后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(95∶5∶1)的混合物洗脫。收集含有目的化合物的餾分并溶于乙醇(10ml)中，把富馬酸(93g)加入溶液中以沉淀結(jié)晶。所得的結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(385mg)。
熔點(diǎn)163-165℃。
C33H39N5O6的元素分析計(jì)算值(％)C，65.87；H，6.53；N，11.64
測定值(％)C，65.77；H，6.46；N，11.71實(shí)施例56-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)步驟A6-(3-羥基丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪把6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(928mg)溶于乙醇(10ml)中。向溶液中加入3-氨基-1-丙醇(1.23g)。加熱回流混合物20小時。冷卻后，在減壓下把混合物濃縮到一半的體積。得到的沉淀用乙醇洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(835mg)。
熔點(diǎn)193-194℃。
C8H11N5O的元素分析計(jì)算值(％)C，49.73；H，5.74；N，36.25測定值(％)C，49.70；H，5.53；N，36.28步驟B把6-(3-羥基丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(450mg)懸浮于四氫呋喃(15ml)中。
把N-乙基二異丙基胺(582mg)和甲磺酰氯(533mg)加入懸浮液中，所得的混合物在室溫下攪拌1小時，向混合物中加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。把殘留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，然后加入1-(二苯基甲基)哌嗪(504mg)、碘化鈉(298mg)和碳酸鉀(276mg)?；旌衔镌?0℃下攪拌2小時，然后冷卻，加入冰水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(90∶10∶1)的混合物洗脫。收集含有目的化合物的餾分濃縮，得到的結(jié)晶用乙醚洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(281mg)。
熔點(diǎn)139-140℃。
C25H29N7·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，68.78；H，6.93；N，22.46測定值(％)C，68.72；H，6.86；N，22.16
實(shí)施例66-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把6-(3-羥基丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(290mg)懸浮于四氫呋喃(15ml)中。把N-乙基二異丙基胺(388mg)和甲磺酰氯(344mg)加入懸浮液中，所得的混合物在室溫下攪拌1小時，向混合物中加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。把殘留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，然后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(352mg)、碘化鈉(208mg)和碳酸鉀(193mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5小時，在60℃下攪拌3小時，然后冷卻，加入冰水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(90∶10∶1)的混合物洗脫。濃縮含有目的化合物的餾分，得到的結(jié)晶用乙醚洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(209mg)。
熔點(diǎn)136-138℃。
C26H30N6O的元素分析計(jì)算值(％)C，70.56；H，6.83；N，18.99測定值(％)C，70.43；H，6.83；N，19.04實(shí)施例76-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙基硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)步驟A6-(3-溴代丙基硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪把3-巰基丙酸甲酯(3.9ml)溶于甲醇(40ml)中，然后加入2N甲醇鈉的甲醇(15ml)溶液和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(1.55g)。加熱回流混合物小時，冷卻后，在減壓下濃縮混合物。向殘留物中加入乙酸乙酯，收集得到的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，再把結(jié)晶懸浮于四氫呋喃(40ml)中，然后加入1，3-二溴丙烷(3.06ml)，加熱回流混合物2小時，然后冷卻，加入冰水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。向殘留物中加入混合溶劑乙酸乙酯-己烷(1∶1)，收集得到的結(jié)晶并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.97g)。
熔點(diǎn)133-135℃。
C8H9N4SBr的元素分析計(jì)算值(％)C，35.18；H，3.32；N，20.51測定值(％)C，35.11；H，3.13；N，20.43步驟B把6-(3-溴代丙基硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(546mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(505mg)溶于乙腈(15ml)中，然后加入碘化鈉(373mg)和碳酸鉀(277mg)?；旌衔镌?0-60℃下攪拌15小時，然后加入冰水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇(95∶5)的混合物洗脫。收集含有目的化合物的餾分并濃縮，收集得到的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(507mg)。
熔點(diǎn)128-130℃。
C25H28N6S的元素分析計(jì)算值(％)C，67.54；H，6.35；N，18.90測定值(％)C，67.25；H，6.29；N，18.78實(shí)施例86-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的生產(chǎn)把6-(3-溴代丙基硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(546mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(535mg)溶于乙腈(15ml)中，然后加入碘化鈉(373mg)和碳酸鉀(277mg)?；旌衔镌?0-60℃下攪拌15小時，冷卻后，加入冰水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(95∶5∶1)的混合物洗脫。收集并濃縮含有目的化合物的餾分，把殘留物溶于乙醇(20ml)中，然后加入富馬酸(159mg)，收集得到的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(435mg)。
熔點(diǎn)185-187℃。
C30H33N5O5S·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，61.63；H，5.86；N，11.98測定值(％)C，61.98；H，5.83；N，11.95
實(shí)施例96-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙基硫基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)步驟A6-(3-氯丙基硫基)-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪把3-巰基丙酸甲酯(3.9ml)溶于甲醇(40ml)中，然后加入2N甲醇鈉的甲醇(15ml)溶液和6-氯-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(1.97g)。加熱回流混合物40分鐘，冷卻后，在減壓下濃縮混合物。向殘留物中加入乙酸乙酯，收集得到的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，再把結(jié)晶懸浮于四氫呋喃(40ml)中，然后加入1-溴-3-氯丙烷(2ml)，加熱回流混合物2小時，然后冷卻，加入冰水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用己烷和乙酸乙酯的混合物(2∶3)洗脫，收集含有目的化合物的餾分并在減壓下濃縮。收集得到的結(jié)晶并干燥，得到標(biāo)題化合物(2.39g)。
熔點(diǎn)82-83℃。
C11H15N4SCl的元素分析計(jì)算值(％)C，48.79；H，5.58；N，20.69測定值(％)C，48.79；H，5.53；N，20.87步驟B把6-(3-氯丙基硫基)-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(542mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(555mg)溶于乙腈(15ml)中，然后加入碘化鈉(447mg)和碳酸鉀(277mg)。把混合物加熱回流20小時，冷卻后，向混合物中加入冰水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，然后用乙酸乙酯萃取。收集含有目的化合物的餾分并濃縮，得到的結(jié)晶在乙酸乙酯和乙醚的混合物(1∶1)中重結(jié)晶并干燥，得到標(biāo)題化合物(607mg)。
熔點(diǎn)137-139℃。
C28H34N6S的元素分析計(jì)算值(％)C，69.10；H，7.04；N，17.28測定值(％)C，69.04；H，7.06；N，17.33實(shí)施例10
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基硫基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的生產(chǎn)把6-(3-氯丙基硫基)-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(542mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(535mg)溶于乙腈(15ml)中，然后加入碘化鈉(447mg)和碳酸鉀(277mg)。加熱回流混合物15小時，冷卻后，加入冰水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇(95∶5)的混合物洗脫。收集并濃縮含有目的化合物的餾分，把殘留物溶于乙醇(20ml)中，然后加入富馬酸(196mg)，收集得到的結(jié)晶，用乙醇洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(780mg)。
熔點(diǎn)164-165℃。
C33H39N5O5S的元素分析計(jì)算值(％)C，64.16；H，6.36；N，11.34測定值(％)C，64.45；H，6.49；N，11.67實(shí)施例116-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.12g)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(558mg)溶于正丁醇(25ml)中，然后加入N-乙基二異丙基胺(700mg)，加熱回流混合物17小時，冷卻后，在減壓下濃縮化合物。向殘留物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用己烷和乙酸乙酯(1∶3)的混合物洗脫。收集含有目的化合物的餾分，在乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(757mg)。
熔點(diǎn)137-139℃。
C23H23N5O的元素分析計(jì)算值(％)C，71.67；H，6.01；N，18.17測定值(％)C，71.75；H，5.90；N，18.34實(shí)施例126-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丁二胺(1.83g)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(557mg)溶于正丁醇(30ml)中，然后加入N-乙基二異丙基胺(931mg)，加熱回流混合物14小時，冷卻后，在減壓下濃縮化合物，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(45∶5∶1)的混合物洗脫。收集并濃縮含有目的化合物的餾分，收集得到的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(149mg)。
熔點(diǎn)102-104℃。
C27H32N6O的元素分析計(jì)算值(％)C，71.03；H，7.06；N，18.41測定值(％)C，70.78；H，6.77；N，18.40實(shí)施例136-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)步驟A6-(2-羥基乙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪把2-氨基乙醇(2.01g)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(2.03g)溶于乙醇(22ml)中。加熱回流混合物20小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，收集得到的結(jié)晶并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.48g)。
熔點(diǎn)219-221℃。
C7H9N5O的元素分析計(jì)算值(％)C，46.92；H，5.06；N，39.09測定值(％)C，46.67；H，5.00；N，38.93步驟B把6-(2-羥基乙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(1.25g)懸浮于四氫呋喃(40ml)中，然后加入N-乙基二異丙基胺(1.81g)和甲磺酰氯(1.60g)，混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后加入冰水和用冰水飽和的氯化鈉。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。把殘留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(21ml)中，然后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.79g)、碘化鈉(1.00g)和碳酸鉀(927mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5小時，在60℃下攪拌1.5小時，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。收集得到的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.13g)。
熔點(diǎn)152-154℃。
C25H28N6O的元素分析計(jì)算值(％)C，70.07；H，6.59；N，19.61測定值(％)C，69.66；H，6.40；N，20.03實(shí)施例146-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的生產(chǎn)把4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶乙醇(774mg)溶于四氫呋喃(20ml)中，然后加入叔丁醇鈉(263mg)。加熱回流混合物30分鐘，冷卻后，加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(385mg)，加熱回流混合物6小時。冷卻后，向混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇(10∶1)的混合物洗脫。收集含有目的化合物的餾分，溶于乙醇中，加入富馬酸(216mg)酸化，得到的結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(420mg)。
熔點(diǎn)176-177℃。
C29H31N5O6·H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，61.80；H，5.90；N，12.43測定值(％)C，61.72；H，5.65；N，12.03實(shí)施例157-叔丁基-6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶乙醇(740mg)溶于無水四氫呋喃(18ml)中，然后加入叔丁醇鈉(251mg)。加熱回流混合物25分鐘，冷卻后，加入7-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(501mg)，加熱回流混合物2小時。冷卻后，向混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。收集含有目的化合物的餾分，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(380mg)。
熔點(diǎn)133-135℃。
C29H35N5O2的元素分析計(jì)算值(％)C，71.73；H，7.26；N，14.42測定值(％)C，71.47；H，7.06；N，14.19實(shí)施例166-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-羥基丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)步驟A6-(環(huán)氧乙烷-2-甲氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把縮水甘油(0.13ml)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(309mg)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，然后在室溫下加入60％的含有油的氫化鈉(8mg)。攪拌混合物3小時，然后加入氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，收集含有目的化合物的餾分并干燥，得到標(biāo)題化合物(170mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.7-2.9(1H，m)，2.9-3.1(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，4.1-4.4(1H，m)，4.7-4.9(1H，m)，7.11(1H，d，J＝9Hz)，8.02(1H，d，J＝9Hz)，8.34(1H，s).
步驟B把6-(環(huán)氧乙烷-2-甲氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(170mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(238mg)懸浮于乙醇(8ml)中。懸浮液在60℃下攪拌5小時，在減壓下濃縮。向殘留物中加入乙酸乙酯。收集得到的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(327mg)。
熔點(diǎn)133-135℃。
C26H29N5O3的元素分析計(jì)算值(％)C，67.96；H，6.36；N，15.24測定值(％)C，67.84；H，6.13；N，15.34實(shí)施例176-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-2-羥基丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的生產(chǎn)把6-(環(huán)氧乙烷-2-甲氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(485mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(764mg)懸浮液乙醇(30ml)中。混合物在60℃下攪拌15小時，在減壓下濃縮。向殘留物中加入乙酸乙酯。收集得到的結(jié)晶，用乙醚洗滌并溶于乙酸乙酯(20ml)中，加入4N HCl-乙酸乙酯溶液(5ml)，然后在減壓下濃縮。得到的結(jié)晶在乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(392mg)。
熔點(diǎn)242℃(分解)。
C25H30N6O2Cl2·H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，56.08；H，6.02；N，15.69測定值(％)C，56.44；H，6.03；N，15.84實(shí)施例186-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙酰胺基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)步驟A6-(3-氯丙酰胺基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪把6-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(0.80g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(7ml)中，然后在冰冷卻下加入3-氯丙酰氯(0.68ml)。在室溫下攪拌混合物1小時，然后倒入冰水中，再用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物(1∶1)萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。向殘留物中加入乙醚，過濾收集得到的結(jié)晶并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.875g)。
1H-NMR(d6-DMSO)δppm2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.91(2H，t，J＝7Hz)，8.36，8.43(each 1H，d，J＝10Hz)，8.57(1H，s)，11.37(1H，s).
步驟B把6-(3-氯丙酰胺基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(339mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(401mg)溶于乙腈(15ml)中，然后加入碘化鈉(447mg)和碳酸鉀(249mg)。在室溫下攪拌混合物15小時，然后加入冰水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(85∶15)洗脫。收集含有目的化合物的餾分并濃縮，得到的結(jié)晶在乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(495mg)。
熔點(diǎn)176-177℃。
C26H28N6O2的元素分析計(jì)算值(％)C，68.40；H，6.18；N，18.41測定值(％)C，68.20；H，6.00；N，18.36
實(shí)施例196-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙酰胺基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把6-(3-氯丙酰胺基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(339mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(379mg)溶于乙腈(15ml)中，然后加入碘化鈉(447mg)和碳酸鉀(249mg)。在室溫下攪拌混合物15小時，再加熱回流8小時，冷卻后，加入冰水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。得到的結(jié)晶在乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(408mg)。
熔點(diǎn)176-177℃。
C25H27N7O的元素分析計(jì)算值(％)C，66.65；H，6.26；N，21.76測定值(％)C，66.36；H，6.16；N，21.95實(shí)施例206-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(655mg)和4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.26g)懸浮于正丁醇(20ml)中，然后加入N-乙基二異丙基胺(1.94ml)，加熱回流混合物22小時，然后加入冰水和碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯、甲醇和三乙胺的混合物(50∶5∶1)洗脫。收集含有目的化合物的餾分并濃縮。得到的結(jié)晶用己烷洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(547mg)。
熔點(diǎn)119-120℃。
C27H32N6O的元素分析計(jì)算值(％)C，71.03；H，7.06；N，18.41測定值(％)C，70.91；H，6.95；N，18.18實(shí)施例216-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(743mg)溶于無水四氫呋喃(17ml)中，然后加入叔丁醇鈉(241mg)。把混合物加熱到60℃并攪拌30分鐘，冷卻后，向混合物中加入6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(384mg)，然后加熱回流21小時。冷卻后，向混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(50∶5∶1)的混合物洗脫。收集含有目的化合物的餾分，得到的結(jié)晶用乙醚洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(700mg)。
熔點(diǎn)134-136℃。
C27H31N5O2的元素分析計(jì)算值(％)C，70.87；H，6.83；N，15.31測定值(％)C，70.67；H，6.94；N，15.34實(shí)施例226-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的生產(chǎn)把4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丁醇(2.04g)溶于無水四氫呋喃(60ml)中，然后加入60％的含油的氫化鈉(480mg)中。把混合物加熱回流70分鐘，冷卻后，向混合物中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(927mg)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，然后加熱回流18小時。冷卻后，向混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(50∶5∶1)的混合物洗脫。收集含有目的化合物的餾分，把得到的油狀的混合物溶于乙醇，然后加入富馬酸(80mg)。在減壓下濃縮該混合物，殘留物在甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(266mg)。
熔點(diǎn)159-161℃。
C31H35N5O6的元素分析計(jì)算值(％)C，64.91；H，6.15；N，12.21測定值(％)C，64.72；H，6.10；N，12.06實(shí)施例236-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙酰胺基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)步驟A
把6-(2-溴乙酰胺基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(1.32g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(12ml)中，然后在冰冷卻下加入溴代乙酰溴(1.02ml)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然后倒入冰水中。得到的結(jié)晶用水和乙酸乙酯洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(2.37g)。
熔點(diǎn)210℃(分解)C7H6N5OBr的元素分析計(jì)算值(％)C，32.83；H，2.36；N，27.35測定值(％)C，33.04；H，2.50；N，26.84步驟B把6-(2-溴乙酰胺基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(605mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(632mg)溶于乙腈(20ml)中，然后碳酸鉀(391mg)。在室溫下攪拌混合物3小時，然后加入冰水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。收集得到的結(jié)晶，在乙醇中重結(jié)晶并干燥，得到標(biāo)題化合物(769mg)。
熔點(diǎn)158-160℃。
C26H26N6O2的元素分析計(jì)算值(％)C，67.86；H，5.92；N，18.99測定值(％)C，67.59；H，5.91；N，18.76實(shí)施例246-[2-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]乙酰胺基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把6-(2-溴乙酰胺基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(636mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(627mg)溶于乙腈(20ml)中，然后加入碳酸鉀(411mg)。在室溫下攪拌混合物2小時，然后加入冰水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。過濾收集得到的結(jié)晶，在乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(525mg)。
熔點(diǎn)203-204℃。
C24H25N7O的元素分析計(jì)算值(％)C，67.43；H，5.89；N，22.93測定值(％)C，67.22；H，5.87；N，22.97實(shí)施例25
6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基羰基氧基乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)6-(2-羥基乙氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪把60％的含油的氫化鈉(510mg)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中，然后加入2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙醇(3.83g)。在室溫下攪拌混合物1小時，然后加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(1.98g)。在室溫下攪拌混合物5小時，然后倒入冰水中，用乙醚萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。把殘留物溶于四氫呋喃(40ml)中，然后加入四(正丁基)氟化銨三水合物(2.02g)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用己烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1)洗脫，收集含有目的化合物的餾分并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.875g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.06(2H，t，J＝5Hz)，4.5-4.7(2H，m)，7.10，8.01(each 1H，d，J＝10Hz)，8.34(1H，s).
步驟B把6-(2-羥基乙氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(275mg)溶于四氫呋喃(12ml)中，然后加入羰基二咪唑(544ml)。在室溫下攪拌混合物3小時，然后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(900mg)和N-乙基二異丙基胺(0.53ml)。在室溫下再攪拌混合物13小時，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。收集含有目的化合物的餾分并濃縮，得到標(biāo)題化合物(490mg)。
熔點(diǎn)75-76℃。
C26H27N5O4的元素分析計(jì)算值(％)C，65.95；H，5.75；N，14.79測定值(％)C，65.88；H，5.84；N，14.88實(shí)施例266-[2-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]羰基氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把6-(2-羥基乙氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(450g)溶于四氫呋喃(20ml)中，然后加入羰基二咪唑(649ml)。在室溫下攪拌混合物3小時，然后加入1-(二苯基甲基)哌嗪(1.07g)和N-乙基二異丙基胺(0.73ml)。在60℃下攪拌混合物17小時，在減壓下濃縮。向殘留物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合物洗脫。收集含有目的化合物的餾分并濃縮，得到的結(jié)晶在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(464mg)。
熔點(diǎn)157-159℃。
C25H26N6O3·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，64.23；H，5.82；N，17.98測定值(％)C，64.32；H，5.50；N，17.56實(shí)施例276-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基羰基氧基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)步驟A1-[(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙氧基羰基]-4-(二苯基甲氧基)哌啶把3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙醇(2.12g)溶于四氫呋喃(20ml)中，然后加入羰基二咪唑(1.20g)，在室溫下攪拌混合物20分鐘，然后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.98g)和N-乙基二異丙基胺(1.28ml)。在室溫下攪拌混合物23小時，在減壓下濃縮。向殘留物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和己烷的混合物(1∶10)，收集含有目的化合物的餾分并濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.95g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.04(9H，s)，3.73(2H，t，J＝7Hz)，4.21(2H，t，J＝7Hz)，5.51(1H，s)，7.2-7.8(20H，m).
步驟B4-(二苯基甲氧基)-1-[(3-羥基丙氧基)羰基]哌啶的生產(chǎn)把1-[(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙氧基羰基]-4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.95g)溶于四氫呋喃(15ml)中，然后加入四(正丁基)氟化銨三水合物(2.02g)。在室溫下攪拌混合物3小時，然后在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。收集含有目的化合物的餾分并濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.33g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.5-2.0(6H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，5.52(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
步驟C把4-(二苯基甲氧基)-1-[(3-羥基丙氧基)羰基]哌啶(1.33g)溶于四氫呋喃(30ml)中，然后加入叔丁醇鈉(339mg)。在60℃下攪拌混合物1.5小時，冷卻后，向混合物中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(496mg)。加熱回流混合物2小時，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。收集含有目的化合物的餾分并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.730g)。
熔點(diǎn)119-120℃。
C27H29N5O4的元素分析計(jì)算值(％)C，66.51；H，6.00；N，14.36測定值(％)C，66.65；H，5.78；N，14.64實(shí)施例286-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基羰基氧基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪鹽酸鹽的生產(chǎn)步驟A1-[(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙氧基羰基]-4-(二苯基甲基)哌嗪的生產(chǎn)把3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙醇(1.71g)溶于四氫呋喃(16ml)中，然后加入羰基二咪唑(0.97g)，在室溫下攪拌混合物20分鐘，然后加入1-(二苯基甲基)哌嗪(1.51g)和N-乙基二異丙基胺(1.03ml)。在60℃下攪拌混合物16小時，冷卻后，在減壓下濃縮。向殘留物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和己烷的混合物(1∶10)洗脫，收集含有目的化合物的餾分并濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.53g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.03(9H，s)，1.7-2.0(2H，m)，2.2-3.6(8H，m)，3.71(2H，t，J＝6Hz)，4.21(2H，t，J＝6Hz)，4.21(1H，s)，7.1-7.7(20H，m).
步驟B4-(二苯基甲基)-1-[(3-羥基丙氧基)羰基]哌嗪的生產(chǎn)把1-[(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙氧基羰基]-1-(二苯基甲基)哌嗪(2.50g)溶于四氫呋喃(12ml)中，然后加入四(正丁基)氟化銨三水合物(1.46g)。在室溫下攪拌混合物3小時，然后在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和己烷的混合物(1∶1)洗脫。收集含有目的化合物的餾分并濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.51g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.7-2.0(6H，m)，2.2-3.6(8H，m)，3.64(2H，t，J＝6Hz)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，4.24(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
步驟C把4-(二苯基甲基)-1-[(3-羥基丙氧基)羰基]哌嗪(1.44g)溶于四氫呋喃(30ml)中，然后加入叔丁醇鈉(429mg)。在60℃下攪拌混合物0.5小時，冷卻后，向混合物中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(627mg)。加熱回流混合物3小時，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和己烷的混合物(3∶1))洗脫。收集含有目的化合物的餾分并濃縮。把殘留物溶于乙酸乙酯(10ml)中，然后加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(0.32ml)，在減壓下濃縮混合物。得到的結(jié)晶在乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.450g)。
熔點(diǎn)167-169℃。
C26H29N6O3Cl·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，60.29；H，5.84；N，16.32測定值(％)C，60.52；H，5.96；N，16.05實(shí)施例296-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]己基氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的生產(chǎn)把4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶己醇(0.905g)溶于四氫呋喃(15ml)中，然后加入60％含油的氫化鈉(118mg)。加熱回流混合物1小時。冷卻后，向混合物中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(381mg)，加熱回流混合物3小時，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(50∶5∶1)的混合物洗脫。收集含有目的化合物的餾分并濃縮。把殘留物溶于乙酸乙酯(10ml)中，然后加入富馬酸(263mg)的甲醇(10ml)溶液。濃縮混合物，殘留物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，標(biāo)題化合物(0.979g)。
熔點(diǎn)136-138℃。
C33H39N5O6的元素分析計(jì)算值(％)C，65.87；H，6.53；N，11.64測定值(％)C，65.79；H，6.54；N，11.62實(shí)施例306-[6-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]己基氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的生產(chǎn)把4-(二苯基甲基)-1-哌嗪己醇(0.640g)溶于四氫呋喃(10ml)中，然后加入60％含油的氫化鈉(145mg)。加熱回流混合物1小時。冷卻后，向混合物中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(281mg)，加熱回流混合物1.5小時，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。收集含有目的化合物的餾分，溶于乙酸乙酯(10ml)中，然后加入富馬酸(140mg)的甲醇(10ml)溶液。濃縮混合物，殘留物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，標(biāo)題化合物(189mg)。
熔點(diǎn)149-151℃。
C32H38N6O5·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，64.52；H，6.60；N，14.11測定值(％)C，64.95；H，6.64；N，13.91實(shí)施例316-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪鹽酸鹽的生產(chǎn)把4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(487mg)溶于無水四氫呋喃(10ml)中，然后加入叔丁醇鈉(144mg)。加熱回流混合物40分鐘，冷卻后，向混合物中加入6-氯-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(315mg)。加熱回流混合物4小時，冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物(2∶1)萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(10∶1)洗脫。收集含有目的化合物的餾分并濃縮，溶于乙酸乙酯(10ml)中，然后加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(0.25ml)，在減壓下濃縮。得到的結(jié)晶在乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.334g)。
熔點(diǎn)127-129℃。
C32H34N5O2Cl·H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，66.95；H，6.32；N，12.20測定值(％)C，67.01；H，6.46；N，12.27實(shí)施例326-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把365mg 6-氯-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和0.513g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺懸浮于8ml正丁醇中，加入0.54mlN-乙基二異丙基胺，然后加熱回流19小時。加入冰水和碳酸氫鈉后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。得到的結(jié)晶在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到308mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)170-172℃。
C32H34N6O·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，72.84；H，7.69；N，15.93測定值(％)C，73.08；H，7.61；N，16.03實(shí)施例332-叔丁基-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的生產(chǎn)把911mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于20ml無水四氫呋喃中，加入296mg叔丁醇鈉，然后加熱回流30分鐘。冷卻后，加入589mg 2-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流6小時。冷卻后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。把殘留物溶于10ml乙酸乙酯中，加入102mg富馬酸溶于10ml甲醇的溶液，然后濃縮。殘留物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到382mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)170-172℃。
C34H41N5O6的元素分析計(jì)算值(％)C，66.32；H，6.71；N，11.37測定值(％)C，66.15；H，6.74；N，11.28實(shí)施例342-叔丁基-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的生產(chǎn)把276mg 2-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和0.425g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺懸浮于8ml正丁醇中，加入0.45ml N-乙基二異丙基胺，然后加熱回流40小時。加入冰水和碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。把殘留物溶于10ml乙酸乙酯中，加入40mg富馬酸溶于5ml甲醇的溶液，然后濃縮。加入乙醚研磨殘留物，過濾并收集得到164mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)從80℃開始軟化。
C34H42N6O5·H2O·0.5Et2O的元素分析計(jì)算值(％)C，64.55；H，7.37；N，12.55測定值(％)C，64.79；H，7.76；N，12.44實(shí)施例356-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]己基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)步驟A6-(6-羥基己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪把2.03g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪溶于20ml乙醇中，加入3.85g 6-氨基-1-己醇，然后加熱回流19小時。冷卻后，過濾收集得到的結(jié)晶，用乙醇洗滌并干燥，得到3.64g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.3-1.8(8H，m)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，q，J＝6Hz)，4.58(1H，broad s)，6.71，7.78(each 1H，d，J＝10Hz)，8.19(1H，s).
步驟B把1.64g 6-(6-羥基己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪懸浮于40ml四氫呋喃中，加入2.25g N-乙基二異丙基胺和2.0g甲磺酰氯，然后在室溫下攪拌5.5小時。加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(2∶1)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。把殘留物溶于14ml乙腈中，加入743mg 4-(二苯基甲氧基)哌啶、457mg碘化鉀和380mg碳酸鉀，然后在50℃下攪拌16小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。得到的結(jié)晶在乙酸乙酯-乙醚(1∶1)中重結(jié)晶，得到597mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)97-98℃。
C29H36N7O的元素分析計(jì)算值(％)C，71.87；H，7.49；N，17.34測定值(％)C，71.77；H，7.37；N，17.36實(shí)施例366-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸甲酯的生產(chǎn)把0.92g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-甲酸甲酯和1.40g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺懸浮于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，加1.49mlN-乙基二異丙基胺然后在80℃下加熱回流15小時。冷卻后，加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶2)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集含有目的化合物的餾分，殘留物在乙醇-乙酸乙酯(1∶2)中重結(jié)晶，得到639mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)93-96℃。
C28H32N6O3·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，65.99；H，6.53；N，16.49測定值(％)C，65.69；H，6.28；N，16.58實(shí)施例376-[6-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]己基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把1.64g 6-(6-羥基己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪懸浮于40ml四氫呋喃中，加入2.25g N-乙基二異丙基胺和2.0g甲磺酰氯，然后在室溫下攪拌1小時。加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。把殘留物溶于13mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入694mg 1-(二苯基甲基)哌嗪、456mg碘化鉀和379mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌2，在60℃下攪拌4小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。得到的結(jié)晶在乙酸乙酯中重結(jié)晶并干燥，得到702mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)130-132℃。
C28H30N7的元素分析計(jì)算值(％)C，71.61；H，7.51；N，20.88測定值(％)C，71.39；H，7.39；N，21.04實(shí)施例386-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪富馬酸甲酯的生產(chǎn)把159mg叔丁醇鈉溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入489mg4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇，然后在60℃下攪拌30分鐘。冷卻后，加入253mg 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪，然后在80-90℃下攪拌3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分，溶于10ml乙酸乙酯中，加入93mg富馬酸溶于10ml甲醇的溶液，然后濃縮。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到288mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)155-157℃。
C31H34N4O6·H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，64.57；H，6.29；N，9.72測定值(％)C，64.24；H，5.98；N，9.28實(shí)施例396-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪富馬酸鹽[2∶3]的生產(chǎn)把325mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和184mg 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪在180℃下攪拌1小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分，溶于10ml乙酸乙酯中，加入193mg富馬酸溶于10ml甲醇的溶液，然后濃縮。向殘留物中加入丙酮，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用丙酮洗滌并干燥，得到246mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)137-139℃。
C33H37N5O7·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，63.45；H，6.13；N，11.21測定值(％)C，63.66；H，6.00；N，11.12實(shí)施例402-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富馬酸鹽的生產(chǎn)把4.2g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.76g 2-[6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯在190-200℃下攪拌3.5小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(100∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，溶于16ml乙酸乙酯中，加入867mg富馬酸溶于16ml甲醇的溶液，然后濃縮。向殘留物中加入丙酮，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用丙酮洗滌并干燥，得到2.30g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)126-128℃。
C41H49N5O11的元素分析計(jì)算值(％)C，62.50；H，6.27；N，8.89測定值(％)C，62.28；H，6.15；N，8.97實(shí)施例416-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪的生產(chǎn)把758mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于40ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入102mg 60％氫化鈉的礦物油分散液，然后在60℃下攪拌40分鐘。冷卻后，加入428mg 6-氯-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪，然后在100℃下攪拌2.5小時。冷卻后，加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶2)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。沉淀出的結(jié)晶在乙醇中重結(jié)晶，得到499mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)133-135℃。
C28H32N4O3·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，71.16；H，6.83；N，11.86測定值(％)C，71.23；H，6.83；N，11.94實(shí)施例426-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙氧基]-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪的生產(chǎn)把251mg 4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇溶于14ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入36mg 60％氫化鈉的礦物油分散液，然后在60℃下攪拌30分鐘。冷卻后，加入149mg 6-氯-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪，然后在90℃下攪拌4.5小時。冷卻后，加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶2)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。收集所要的餾分。沉淀出的結(jié)晶在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到99mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)144-146℃。
C27H31N5O2的元素分析計(jì)算值(％)C，70.87；H，6.83；N， 5.31測定值(％)C，70.79；H，6.82；N，13.39實(shí)施例432-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的生產(chǎn)把468mg 2-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于3ml乙醇中，加入2ml 1N的氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌15小時。在減壓下濃縮混合物，殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌。加入1N的鹽酸把水層的pH調(diào)節(jié)到7，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。向殘留物中加入乙酸乙酯，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，得到267mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)205-206℃。
C31H37N5O3的元素分析計(jì)算值(％)C，70.56；H，7.07；N，13.27測定值(％)C，70.46；H，7.06；N，13.36實(shí)施例442-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸叔丁基酯二富馬酸鹽的生產(chǎn)把70mg 60％氫化鈉的礦物油分散液溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入570mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇，然后在室溫和減壓下下攪拌30分鐘。加入520mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸叔丁基酯，然后在室溫下攪拌8小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(195∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，溶于5ml乙酸乙酯中，加入233mg富馬酸溶于10ml甲醇的溶液，然后濃縮，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用丙酮洗滌并干燥，得到631mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)162-164℃。
C43H52N4O12的元素分析計(jì)算值(％)C，63.22；H，6.42；N，6.86測定值(％)C，62.91；H，6.36；N，6.90實(shí)施例452-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的生產(chǎn)把818mg 2-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸叔丁基酯溶于8ml正丁醇中，加入393mg氫氧化鉀，然后在90℃下攪拌14小時。冷卻后，把水層加入到7ml 1N的鹽酸中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。把乙酸乙酯加入殘留物中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到465mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)183-185℃。
C31H36N4O4·2.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，64.90；H，7.20；N，9.77
測定值(％)C，65.15；H，6.73；N，9.52實(shí)施例462-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富馬酸鹽的生產(chǎn)把529mg 2-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸酯溶于3ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.207ml N-乙基二異丙基胺和0.135ml碘代乙烷，然后在室溫下攪拌15小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，溶于3ml乙酸乙酯中，加入153mg富馬酸溶于3ml甲醇中的溶液，然后濃縮。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到406mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)116-122℃。
C41H48N4O12·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，61.72；H，6.19；N，7.02測定值(％)C，61.61；H，6.11；N，6.85實(shí)施例476-[2-[2-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]乙氧基]乙氧基]-7-甲基[1，2，4]咪唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把260mg 60％氫化鈉的礦物油分散液懸浮于20ml四氫呋喃中，加入1.15g 4-(二苯基甲基)-1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入540mg 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇(10∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到730mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)71-72℃。
C27H32N6O2的元素分析計(jì)算值(％)C，68.62；H，6.82；N，17.78測定值(％)C，68.35；H，6.71；N，17.79實(shí)施例48
6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]乙氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的生產(chǎn)把100mg 60％氫化鈉的油分散液懸浮于20ml四氫呋喃中，加入470mg4-(二苯基甲基)-1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入200mg 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流4.5小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇(10∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分，溶于5ml乙酸乙酯中，加入0.83ml 4N HCl在乙酸乙酯中的溶液。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到0.54g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)182-184℃。
C26H32N4O2Cl2·H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，56.83；H，6.24；N，15.29測定值(％)C，56.98；H，6.10；N，15.39實(shí)施例496-[4-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丁氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的生產(chǎn)把240mg 60％氫化鈉的礦物油分散液懸浮于20ml四氫呋喃中，加入0.99g 4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丁醇，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入510mg6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇(20∶20∶1)洗脫。收集所要的餾分，溶于5ml乙酸乙酯中，加入0.64ml 4N HCl在乙酸乙酯中的溶液。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到470mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)190-192℃。
C27H34N6OCl2·0.5AcOEt·H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，58.88；H，6.82；N，14.21測定值(％)C，59.11；H，6.82；N，14.03實(shí)施例506-[2-[2-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]乙氧基]乙基硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的生產(chǎn)步驟A6-[2-(2-溴代乙氧基)乙基硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪把2.8ml 3-巰基丙酸甲酯溶于10ml甲醇中，加入19.4ml 2N甲醇鈉的甲醇溶液和1.0g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，向殘留物中加入乙酸乙酯。收集沉淀出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，并懸浮于20ml四氫呋喃中。加入1.63ml 2-溴乙醚，然后加熱回流2小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇(20∶20∶1)洗脫。收集所要的餾分，得到0.60g油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.49(2H，t，J＝6Hz)，3.55(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.90(2H，t，J＝6Hz)，7.22，7.93(each 1H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，s).
步驟B把890mg-6-[2-(2-溴代乙氧基)乙基硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和740g 4-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入490mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌24小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。把殘留物溶于5ml乙酸乙酯中，加入1.64ml 4N HCl在乙酸乙酯中的溶液。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到1.13g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)188-189℃。
C26H32N6OSCl2·H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，55.22；H，6.06；N，14.86測定值(％)C，55.49；H，6.02；N，15.08實(shí)施例516-[6-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]己基氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的生產(chǎn)把210mg 60％氫化鈉的礦物油分散液懸浮于15ml四氫呋喃中，加入0.91g 4-(二苯基甲基)-1-哌嗪己醇，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入440mg6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇(10∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分，溶于5ml乙酸乙酯中，加入1.44ml 4N HCl在乙酸乙酯中的溶液。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到1.06g標(biāo)題化合物，然后使產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶。
熔點(diǎn)170-172℃。
C29H38N6OCl2·0.5EtOH的元素分析計(jì)算值(％)C，62.06；H，7.11；N，14.47測定值(％)C，61.77；H，6.94；N，14.33實(shí)施例526-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]己基氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪鹽酸鹽的生產(chǎn)把160mg 60％氫化鈉的油分散液懸浮于20ml四氫呋喃中，加入1.24g4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶己醇，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入570mg6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脫。收集所要的餾分，溶于5ml乙酸乙酯中，加入0.54ml 4N HCl在乙酸乙酯中的溶液。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到0.70g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)208-209℃。
C30H38N5O2Cl·0.8H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，65.45；H，7.25；N，12.72測定值(％)C，65.47；H，7.21；N，12.60實(shí)施例536-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把190mg 60％氫化鈉的油分散液懸浮于15ml四氫呋喃中，加入1.47g4-(二苯基甲氧基)-1-[2-(羥基乙氧基)乙基]哌啶，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入660mg 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脫。收集所要的餾分。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到1.23g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)80-82℃。
C27H32N6O2的元素分析計(jì)算值(％)C，68.97；H，6.82；N，14.36測定值(％)C，68.75；H，6.70；N，14.57實(shí)施例546-[6-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]己基硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的生產(chǎn)步驟A6-(6-溴代己基硫基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪把5.57g 3-巰基丙酸甲酯溶于20ml甲醇中，加入35.58ml 2N甲醇鈉的甲醇溶液和2.0g 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，向殘留物中加入乙酸乙酯。收集沉淀出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，并懸浮于30ml四氫呋喃中。加入3.65ml1，6-二溴己烷，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。向殘留物中加入乙醚，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到2.42g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.49-1.54(4H，m)，1.75-1.95(4H，m)，2.40(3H，s)，3.31(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，t，J＝7Hz)，7.72(1H，s)，8.30(1H，s).
步驟B把1.0g-6-(6-溴代己基硫基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和770g 1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入500mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌18小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。把殘留物溶于5ml乙酸乙酯中，加入1.96ml 4N HCl在乙酸乙酯中的溶液。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到0.98g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)180-182℃。
C29H38N6SCl2·0.4H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，59.97；H，6.73；N，14.47測定值(％)C，60.17；H，6.55；N，14.62實(shí)施例556-[2-[2-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]乙氧基]乙基硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的生產(chǎn)步驟A6-[2-(2-溴代乙氧基)乙基硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪把5.57g 3-巰基丙酸甲酯溶于20ml甲醇中，加入35.58ml 2N甲醇鈉的甲醇溶液和2.0g 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，向殘留物中加入乙酸乙酯。收集沉淀出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，并懸浮于30ml四氫呋喃中。加入2.98ml2-溴乙醚，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇(30∶30∶1)洗脫。收集所要的餾分，得到2.06g油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.42(3H，s)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.56(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.91(2H，t，J＝6Hz)，7.74(1H，s)，8.30(1H，s).
步驟B把1.0g 6-[2-(2-溴代乙氧基)乙基硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和790g 1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入520mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌23小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(5∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。把殘留物溶于5ml乙酸乙酯中，加入1.55ml 4N HCl在乙酸乙酯中的溶液。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到0.85g標(biāo)題化合物，然后使產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶。
熔點(diǎn)198-200℃。
C27H34N6OSCl2的元素分析計(jì)算值(％)C，57.75；H，6.10；N，14.97
測定值(％)C，57.53；H，6.00；N，14.93實(shí)施例566-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]己基硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的生產(chǎn)把1.0g 6-(6-溴代己基硫基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和810mg 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入500mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌24小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。把殘留物溶于10ml乙醇中，加入290mg富馬酸，然后濃縮。向殘留物中加入乙醚，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到1.43g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)137-138℃。
C34H41N5O5S·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，63.73；H，6.61；N，10.93測定值(％)C，63.97；H，6.44；N，11.00實(shí)施例576-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙基硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的生產(chǎn)把1.09g 6-[2-(2-溴代乙氧基)乙基硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和840mg 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入520mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌23小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(5∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，把殘留物溶于10ml乙醇中，加入200mg富馬酸，然后濃縮。向殘留物中加入乙醚，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到0.78g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)119-122℃。
C32H37N5O6S·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，61.13；H，6.09；N，11.14測定值(％)C，61.12；H，5.82；N，11.40
實(shí)施例586-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙基硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的生產(chǎn)把1.35g-6-[2-(2-溴代乙氧基)乙基硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和1.19g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入740mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌17小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所要的餾分，把殘留物溶于10ml乙醇中，加入360mg富馬酸，然后濃縮。向殘留物中加入乙醚，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到1.64g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)110-111℃。
C31H35N5O6S·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，60.57；H，5.90；N，11.39測定值(％)C，60.35；H，5.73；N，11.16實(shí)施例596-[2-[2-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]乙氧基]乙基硫基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的生產(chǎn)步驟A6-[2-(2-溴代乙氧基)乙基硫基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪把2.05g 3-巰基丙酸甲酯溶于10ml甲醇中，加入7.64ml 2N甲醇鈉的甲醇溶液和1.0g 6-氯-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，向殘留物中加入乙酸乙酯。收集沉淀出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，并懸浮于15ml四氫呋喃中。加入1.28ml 2-溴乙醚，然后加熱回流2小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇(20∶1)洗脫。收集所要的餾分，得到0.98g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.35(6H，s)，3.15-3.30(1H，m)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.55(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.91(2H，t，J＝6Hz)，7.80(1H，s)，8.31(1H，s).
步驟B把0.98g-6-[2-(2-溴代乙氧基)乙基硫基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和720g 1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入470mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌15小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。把殘留物溶于5ml乙酸乙酯中，加入1.45ml 4N HCl在乙酸乙酯中的溶液。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到1.04g標(biāo)題化合物，然后使產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶。
熔點(diǎn)143-145℃。
C29H38N6OSCl2·H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，57.32；H，6.64；N，13.83測定值(％)C，57.20；H，6.43；N，13.89實(shí)施例606-[2-[2-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]乙氧基]乙基硫基]-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)步驟A6-[2-[(2-溴代乙氧基)乙基硫基]-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪把2.23g 3-巰基丙酸甲酯溶于10ml甲醇中，加入7.2ml 2N甲醇鈉的甲醇溶液和1.0g 6-氯-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，向殘留物中加入乙酸乙酯。收集沉淀出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，并懸浮于20ml四氫呋喃中。加入1.19ml2-溴乙醚，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫。收集所要的餾分，得到1.06g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.56(9H，s)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.92(2H，t，J＝6Hz)，7.94(1H，s)，8.32(1H，s).
步驟B把1.06g-6-[2-(2-溴代乙氧基)乙基硫基]-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和740g 1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入480mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌18小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇(20∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到0.85g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)106-108℃。
C30H38N6OS的元素分析計(jì)算值(％)C，67.89；H，7.22；N，15.83測定值(％)C，67.65；H，7.33；N，15.98實(shí)施例616-[2-[2-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]乙氧基]乙氧基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把160mg 60％氫化鈉的油分散液懸浮于20ml四氫呋喃中，加入1.20g4-(二苯基甲基)-1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入610mg 6-氯-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脫。收集所要的餾分。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到790mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)119-120℃。
C29H36N6O2·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，68.34；H，7.32；N，16.49測定值(％)C，68.64；H，7.31；N，16.54實(shí)施例626-[2-[2-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]乙氧基]乙氧基]-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的生產(chǎn)把150mg 60％氫化鈉的油分散液懸浮于20ml四氫呋喃中，加入1.05g4-(二苯基甲基)-1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪的油溶液，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入650mg 6-氯-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流2小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脫。收集所要的餾分，把殘留物溶于5ml乙酸乙酯中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到1.55g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)150-152℃。
C30H40N6O2Cl2·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，60.39；H，6.92；N，14.09測定值(％)C，60.20；H，6.64；N，14.09實(shí)施例636-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙氧基]-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的生產(chǎn)把120mg 60％氫化鈉的油分散液懸浮于20ml四氫呋喃中，加入0.94g4-(二苯基甲氧基)-1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌啶，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入530mg 6-氯-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脫。收集所要的餾分，把殘留物溶于10ml乙酸乙酯中，加入250mg富馬酸，然后濃縮。向殘留物中加入乙醚，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到1.17g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)80-82℃。
C35H43N6O7·1.3H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，62.82；H，6.87；N，10.46測定值(％)C，62.89；H，6.69；N，10.32實(shí)施例642-[6-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]戊基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富馬酸鹽的生產(chǎn)把1.41g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶戊胺和0.536g 2-[6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯在190-200℃下攪拌3.5小時。冷卻后，加入乙酸乙酯-四氫呋喃(2∶1)。混合物用碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶1)洗脫。收集所要的餾分，溶于5ml乙醇中，加入235mg富馬酸溶于5ml甲醇的溶液，然后濃縮。向殘留物中加入乙醚，過濾收集所得的粉末，用乙醚洗滌并干燥，得到0.629g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)138℃。
C43H53N5O11的元素分析計(jì)算值(％)C，63.30；H，6.55；N，8.58測定值(％)C，64.24；H，6.92；N，8.42實(shí)施例652-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-羥丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富馬酸鹽的生產(chǎn)把0.511g 3-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶子基]-2-羥丙基胺和0.268g 2-[6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯在190-200℃下攪拌3小時。冷卻后，加入乙酸乙酯-四氫呋喃(2∶1)?；旌衔镉锰妓釟溻c水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分，溶于5ml乙醇中，加入82mg富馬酸溶于5ml甲醇的溶液，然后濃縮。向殘留物中加入乙醚，過濾收集所得的粉末，用乙醚洗滌并干燥，得到0.223g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)145℃。
C41H49N5O12·Et2O的元素分析計(jì)算值(％)C，61.56；H，6.77；N，7.98測定值(％)C，61.39；H，6.49；N，7.91實(shí)施例662-[6-[3-[4-[雙(4-氟苯基)甲氧基]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富馬酸鹽的生產(chǎn)把1.62g 4-[雙(4-氟苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺和0.803g 2-[6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯在190-200℃下攪拌3小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分，溶于20ml乙酸乙酯中，加入301mg富馬酸溶于30ml甲醇的溶液，然后濃縮。向殘留物中加入丙酮，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用丙酮洗滌并干燥，得到0.966g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)159-162℃。
C41H47N5O11F2·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，59.13；H，5.81；N，8.41測定值(％)C，58.94；H，5.84；N，8.34實(shí)施例676-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯二富馬酸鹽的生產(chǎn)把686mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和477mg 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯溶于7ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.73ml N-乙基二異丙基胺，然后在油浴(80℃)中攪拌18.5小時。冷卻后，加入冰水和鹽水，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，溶于5ml乙酸乙酯中，加入95mg富馬酸溶于5ml乙醇的溶液，然后濃縮。向殘留物中加入丙酮-乙醚(1∶2)進(jìn)行重結(jié)晶，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌，得到211mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)176-179℃。
C38H43N5O11的元素分析計(jì)算值(％)C，61.20；H，5.81；N，9.39測定值(％)C，61.17；H，5.98；N，9.80實(shí)施例682-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙基酯二富馬酸鹽的生產(chǎn)把8.10g 4-(二苯基甲氧基)哌啶丙醇溶于60ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.11g60％氫化鈉的油分散液，然后在室溫和減壓下下攪拌1小時。在冰冷卻下，向溶液中加入7.79g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙基酯，然后在恒溫下攪拌4小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。收集所要的餾分，并在減壓下濃縮。把殘留物溶于10ml乙醇中，加入476mg富馬酸，然后再次濃縮。加入乙酸乙酯使殘留物重結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到1.05g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)145-147℃。
C42H50N4O12的元素分析計(jì)算值(％)C，62.83；H，6.28；N，6.98測定值(％)C，62.50；H，6.10；N，7.04實(shí)施例692-[6-[3-[4-[雙(4-甲基苯基)甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富馬酸鹽的生產(chǎn)把2.11g 4-[雙(4-甲基苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺和0.803g 2-[6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯在190-200℃下攪拌3小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(95∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，溶于20ml乙酸乙酯，加入358mg富馬酸溶于20ml甲醇的溶液。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用丙酮洗滌并干燥，得到0.901g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)159-161℃。
C43H53N5O11的元素分析計(jì)算值(％)C，63.30；H，6.55；N，8.56測定值(％)C，63.29；H，6.32；N，8.67實(shí)施例70N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯的生產(chǎn)把1.90g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.38g N-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯溶于15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，加入0.841mlN-乙基二異丙基胺，然后在油浴(90-100℃)中攪拌24小時。冷卻后，加入冰水和鹽水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(95∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到1.28g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)172-174℃。
C32H38N6O4·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，66.30；H，6.78；N，14.50測定值(％)C，66.42；H，6.68；N，14.55實(shí)施例71N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯二鹽酸鹽的生產(chǎn)把0.628g N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯溶于10ml四氫呋喃中，加入1.5ml 4N HCl的乙酸乙酯溶液，然后在減壓下濃縮。向殘留物中加入10ml甲醇，然后在減壓下濃縮。收集得到的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，得到0.658g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)205℃。
C32H40N6O4Cl2的元素分析計(jì)算值(％)C，59.72；H，6.26；N，13.06測定值(％)C，59.74；H，6.41；N，12.63實(shí)施例72N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸的生產(chǎn)把0.810g N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯溶于4ml乙醇中，加入2ml 1N氫氧化鈉溶液，然后在室溫下攪拌3小時，在減壓下濃縮混合物。向殘留物中加入冰水和2.1ml 1N鹽酸，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶2)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。加入乙酸乙酯研磨殘留物，過濾收集產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌，得到0.183g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)171℃。
C30H34N6O4·2H2O·AcOEt的元素分析計(jì)算值(％)C，61.25；H，6.95；N，12.60測定值(％)C，61.30；H，6.74；N，12.45實(shí)施例732-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酰胺二鹽酸鹽的生產(chǎn)把1.29g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.478g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酰胺在190-200下攪拌70分鐘。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分，把殘留物溶于10ml乙酸乙酯中，加入1，5ml4N HCI的乙酸乙酯溶液然后在減壓下濃縮。把乙酸乙酯加入殘留物中，過濾收集所得的粉末，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到0.823g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)191℃。
C31H40N6O2Cl2·AcOEt的元素分析計(jì)算值(％)C，64.11；H，7.38；N，12.82測定值(％)C，63.70；H，7.27；N，12.34實(shí)施例74N，N-二甲基-2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酰胺二鹽酸鹽的生產(chǎn)把1.04g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.426g N，N-二甲基-2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酰胺在190-200下攪拌60分鐘。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(85∶15∶1)洗脫。收集所要的餾分，把殘留物溶于10ml乙酸乙酯中，加入1.5ml4N HCl的乙酸乙酯溶液，然后在減壓下濃縮。殘留物在丙酮中重結(jié)晶，得到0.823g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)183℃。
C33H44N6O2Cl2·1.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，60.54；H，7.24；N，11.84測定值(％)C，60.48；H，7.28；N，11.90實(shí)施例752-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙醇的生產(chǎn)把1.29g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.451g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙醇在190-200下攪拌90分鐘。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分，殘留物在乙醚中重結(jié)晶，得到0.465g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)105-108℃。
C31H39N5O2·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，71.24；H，7.71；N，13.40測定值(％)C，71.22；H，7.87；N，13.32實(shí)施例76N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]-2，2-二甲基丙氨酸乙酯二鹽酸鹽的生產(chǎn)把1.23g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.18g N-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)-2，2-二甲基丙氨酸乙酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.31ml N-乙基二異丙基胺，然后在70℃下攪拌9.5小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮，把殘留物溶于5ml乙酸乙酯中，加入0.28ml 4N HCl的乙酸乙酯溶液，然后再次濃縮。向殘留物中加入乙酸乙酯，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到284mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)194-196℃。
C34H44N6O4Cl2的元素分析計(jì)算值(％)C，60.80；H，6.60；N，12.51測定值(％)C，60.82；H，6.67；N，12.77實(shí)施例772-[6-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽的生產(chǎn)把1.31g 4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙胺和567mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在185℃下攪拌3小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮，把殘留物溶于5ml乙酸乙酯中，加入0.80ml 4N HCl的乙酸乙酯溶液，然后再次濃縮。向殘留物中加入乙醇，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醇-乙酸乙酯(1∶3)洗滌并干燥，得到502mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)190-193℃。
C32H43N6O2Cl3·1.0H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，57.53；H，6.79；N，12.58測定值(％)C，57.27；H，6.52；N，12.55實(shí)施例782-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的生產(chǎn)把1.56g 4-(二苯基甲基)-1-哌啶丁胺和617mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在185℃下攪拌3小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮，把殘留物溶于5ml乙酸乙酯中，加入0.52ml 4N HCl的乙酸乙酯溶液，然后濃縮。把殘留物溶于4ml乙醇中，加入4ml 1N氫氧化鈉溶液，然后在室溫下攪拌4小時。加入1ml 2N氫氧化鈉溶液，然后在50℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物，殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌。加入4N鹽酸把水層pH調(diào)節(jié)到4.5，用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。加入乙酸乙酯研磨殘留物，過濾收集產(chǎn)物并干燥，得到271mg標(biāo)題化合物。
非晶形C32H39N5O3Cl3·2.1H2O·0.5AcOEt的元素分析計(jì)算值(％)C，65.49；H，7.63；N，11.23測定值(％)C，65.23；H，7.29；N，11.19實(shí)施例792-[6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的生產(chǎn)步驟A2-[6-[2-羥乙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙基酯的生產(chǎn)把130mg 2-氨基乙醇和300mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸異丙基酯在170℃下攪拌4小時。冷卻后，加入260mg 2-氨基乙醇，然后在170℃下攪拌45分鐘。冷卻后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮。過濾收集沉淀出的結(jié)晶并干燥，得到145mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，s)，1.32(3H，s)，1.64(6H，s)，3.44(2H，td，J＝4.6，6.1Hz)，3.88(2H，t，J＝4.6Hz)，4.96-5.15(1H，m)，5.43(1H，t，J＝6.2Hz)，5.72(1H，d，J＝9.7Hz)，6.98(1H，d，J＝9.7Hz)，7.45(1H，s).
步驟B2-[6-[(2-甲磺酰氧基)乙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙基酯的生產(chǎn)把2.18g 2-[6-[2-羥乙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙基酯懸浮于20ml四氫呋喃中，加入2.45ml N-乙基二異丙基胺和1.10ml甲磺酰氯，然后在室溫下攪拌1小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮并干燥，得到2.37g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(3H，s)，1.22(3H，s)，1.63(6H，s)，3.40(3H，s)，3.74(2H，td，J＝5.1，5.4Hz)，4.48(2H，t，5.1Hz)，4.76(1H，t，J＝5.4Hz)，4.95-5.12(1H，m)，6.39(1H，d，J＝9.6Hz)，7.54(1H，s)，7.62(1H，d，J＝9.6Hz).
步驟C2-[6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙基酯的生產(chǎn)把1.13g 2-[6-[(2-甲磺酰氧基)乙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙基酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入943mg 4-(二苯基甲氧基)哌啶、586mg碘化鉀和488mg碳酸鉀，然后在60℃下攪拌2小時。加入冰水，混合物用氯化鈉飽和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮并干燥，得到571mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.18(3H，s)，1.21(3H，s)，1.60-1.20(4H，m)，1.62(6H，s)，2.10-2.30(2H，m)，2.59(2H，t，J＝5.6Hz)，2.70-2.85(2H，m)，3.35(2H，dt，J＝5.3，5.6Hz)，3.35-3.55(1H，m)，4.90-5.10(1H，m)，5.05(1H)，5.53(1H，s)，6.39(1H，d，J＝9.4Hz)，7.16-7.39(10H，m)，7.54(1H，s)，7.57(1H，d，J＝9.4Hz).
步驟D把565mg 2-[6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙基酯溶于4ml乙醇中，加入2.04ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后回流20小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，殘留物用水稀釋，加入1N鹽酸把pH調(diào)節(jié)到5.5，加入乙酸乙酯。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用水和乙酸乙酯洗滌并干燥，得到443mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)194-198℃C30H35N5O3·2.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，64.50；H，7.22；N，12.54測定值(％)C，64.57；H，7.03；N，12.58實(shí)施例80[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-羧酸的生產(chǎn)把876mg[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-羧酸乙酯溶于5ml乙醇中，加入1.9ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物，殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌。加入1N鹽酸把水層的pH調(diào)節(jié)到5。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用水和乙酸乙酯洗滌并干燥，得到256mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)152-155℃C28H31N5O3·1.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，65.61；H，6.69；N，13.66測定值(％)C，65.52；H，6.61；N，13.61實(shí)施例812-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯半富馬酸鹽的生產(chǎn)把334mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入45mg 60％氫化鈉的礦物油懸浮液，然后在室溫和減壓下下攪拌35分鐘，然后加入310mg 2-[3，6-二氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，然后在0℃下攪拌2小時，加入冰水后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。把沉淀出的結(jié)晶溶于5ml乙醇中。加入160mg富馬酸，然后在減壓下濃縮。向殘留物中加入乙酸乙酯?；旌衔镉锰妓釟溻c水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。向殘留物中加入乙酸乙酯使其結(jié)晶，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到168mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)186-188℃C35H41N4O6Cl·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，63.87；H，6.43；N，8.51測定值(％)C，63.33；H，6.34；N，8.85實(shí)施例822-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽的生產(chǎn)把1.0g 4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入142mg 60％氫化鈉的礦物油懸浮液，然后在室溫和減壓下下攪拌40分鐘，向反應(yīng)混合物中加入973mg 2-[3，6-二氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，然后在0℃下攪拌2小時，加入冰水后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(50∶50∶1)洗脫。收集所要的餾分并在減壓下濃縮，把沉淀出的結(jié)晶溶于5ml乙酸乙酯中，加入1.01ml 4N HCl的乙酸乙酯溶液，再次濃縮。殘留物在甲醇中重結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到424mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)203-205℃C32H40N5O3Cl3·1.0H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，57.62；H，6.35；N，10.50測定值(％)C，57.60；H，6.37；N，10.15實(shí)施例832-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽的生產(chǎn)把2.56g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.19g 2-[3，6-二氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯在160℃下攪拌3小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶50∶1)洗脫。收集所要的餾分，溶于5ml乙酸乙酯中，加入0.80ml 4N HCl的乙酸乙酯溶液，然后濃縮。加入乙醚研磨殘留物并干燥，得到1.33g標(biāo)題化合物。
非晶形C33H42N5O3Cl3·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，58.97；H，6.45；N，10.42測定值(％)C，58.98；H，6.64；N，10.42實(shí)施例842-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三鹽酸鹽的生產(chǎn)把1.75g 4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙胺和854mg 2-[3，6-二氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯在160℃下攪拌4小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇(30∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮，溶于5ml乙酸乙酯中，加入1.55ml 4N HCl的乙酸乙酯溶液，然后再次濃縮。加入乙醇-乙酸乙酯(1∶3)洗滌沉淀出的結(jié)晶，過濾收集并干燥，得到628mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)203-205℃C32H42N6O2Cl4·1.0H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，54.71；H，6.31；N，11.96測定值(％)C，54.88；H，6.07；N，11.97實(shí)施例852-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的生產(chǎn)把633mg 2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于6ml乙醇中，加入2.31ml 2N氫氧化鈉水溶液，然后加熱回流1.5小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌。加入1N鹽酸把水層的pH調(diào)節(jié)到5。加入甲醇，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用水-乙酸乙酯洗滌并干燥，得到462mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)184-186℃C30H35N6O2Cl·1.0H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，63.76；H，6.60；N，14.87測定值(％)C，63.49；H，6.52；N，14.81實(shí)施例862-[6-[2-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]乙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的生產(chǎn)步驟A2-[6-[2-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]乙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙基酯的生產(chǎn)。
把1.24g 2-[6-[2-(甲磺酰氧基)乙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙基酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入977mg 1-(二苯基甲基)哌嗪、642mg碘化鉀和535mg然后在室溫下攪拌1小時，在60℃下攪拌1.5小時。加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮并干燥，得到570mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.17(3H，s)，1.20(3H，s)，1.62(6H，s)，2.36-2.60(8H，m)，2.63(2H，t，J＝5.8Hz)，3.37(2H，dt，J＝5.6，5.8Hz)，4.24(1H，s)，4.37(1H)，4.90-5.10(1H，m)，6.38(1H，d，J＝9.6Hz)，7.13-7.44(10H，m)，7.52(1H，s)，7.55(1H，d，J＝9.4Hz).
步驟B把565mg 2-[6-[2-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]乙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙基酯溶于4ml乙醇中，加入2.09ml 1N氫氧化鈉的水溶液，然后加熱回流19小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，殘留物用水稀釋，加入1N鹽酸把pH調(diào)節(jié)到5。加入乙酸乙酯，收集沉淀出的結(jié)晶，用水和甲醇洗滌，在N，N-二甲基甲酰胺-乙酸乙酯中重結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到249mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)192-194℃
C29H34N6O2·3.0H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，63.02；H，7.30；N，15.21測定值(％)C，62.99；H，6.72；N，15.01實(shí)施例872-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的生產(chǎn)把653mg 2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽溶于6ml乙醇中，加入1.97ml2N氫氧化鈉水溶液，然后加熱回流2.5小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。加入1N鹽酸把水層的pH調(diào)節(jié)到4.5。加入丙酮，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用水-丙酮(5∶1)洗滌并干燥，得到465mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)133-135℃C31H36N6O3Cl·1.0H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，64.18；H，6.60；N，12.07測定值(％)C，64.16；H，6.64；N，12.33實(shí)施例882-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的生產(chǎn)把458mg 2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三鹽酸鹽溶于4ml 2-丙醇中，加入1.34ml 2N的氫氧化鈉水溶液，然后在180℃下攪拌1.5小時。然后加入0.3ml 2N的氫氧化鈉水溶液，然后加熱回流2小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌。加入1N鹽酸把水層的pH調(diào)節(jié)到4，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。加入乙酸乙酯-乙醚-己烷(2∶5∶1)使產(chǎn)物結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到125mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)118-121℃C30H34N5O3Cl·1.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，62.65；H，6.48；N，12.18測定值(％)C，62.95；H，6.47；N，11.76
實(shí)施例892-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的生產(chǎn)向10ml N，N-二甲基甲酰胺中加入0.16g 60％氫化鈉的礦物油分散液和1.30g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇，然后在室溫和減壓下下攪拌1小時。在冰水冷卻下，向反應(yīng)混合物中加入1.31g 2-[6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙基酯，然后在室溫下攪拌1.5小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶5)洗脫。收集所要的餾分，得到582mg油狀的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙基酯。把該油狀物溶于4ml乙醇中，加入2ml 1N氫氧化鈉水溶液，加熱回流反應(yīng)混合物7小時。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。加入少量的水和乙醚使殘留物結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到0.413g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)122℃C32H38N4O4Cl·1.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，67.47；H，7.25；N，9.83測定值(％)C，67.61；H，7.13；N，9.68實(shí)施例902-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二鹽酸鹽的生產(chǎn)把1.40g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.636g 2-[6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙基酯在190-200℃下攪拌3小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶2)洗脫。收集所要的餾分，得到0.737g油狀的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙基酯。把該油狀物溶于6ml乙醇中，加入3.15ml1N的氫氧化鈉水溶液，加熱回流反應(yīng)混合物7小時。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，在冰冷卻下加入1.89ml 1N鹽酸，殘留物用乙酸乙酯洗滌。向水層中加入1.89ml 1N的鹽酸，用氯化鈉飽和，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。向殘留物中加入1.89ml 1N的鹽酸，然后在減壓下濃縮至干。加入乙醚使殘留物結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到0.445g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)202℃(分解)C32H41N5O3·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，61.63；H，6.79；N，11.23測定值(％)C，61.66；H，6.83；N，11.11實(shí)施例912-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸(新戊酰氧基甲基)酯二富馬酸鹽的生產(chǎn)把1.36g 2-[6-[3-(4-二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富馬酸鹽懸浮于20ml乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯成硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，把殘留物溶于8ml乙醇中，加入4.3ml 1N的氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌40分鐘，在減壓下濃縮混合物。在冰冷卻下，向殘留物中加入4.3ml 1N的鹽酸和鹽水，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。把殘留物溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.374ml新戊酸氯代甲基酯和0.357g碳酸鉀，然后在室溫下攪拌20小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶2)洗脫。收集所要的餾分，溶于10ml乙酸乙酯中，加入227mg富馬酸溶于5ml甲醇的溶液，然后濃縮。殘留物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.772g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)164-167℃C45H55N5O13的元素分析計(jì)算值(％)C，61.84；H，6.34；N，8.01測定值(％)C，61.83；H，6.30；N，8.10實(shí)施例92
2-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽的生產(chǎn)步驟A2-[6-(4-氯代丁基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的生產(chǎn)把5.0g 1-氯-4-碘代丁烷溶于50-5ml甲苯-N，N-二甲基乙酰胺中，加入2.24g銅-活化的鋅，然后在80℃和氮?dú)鈿夥障聰嚢?.5小時。冷卻后，加入3.06g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯和160mg二氯雙(三苯基膦)鈀(II)，然后在80℃下攪拌4小時。冷卻后，加入水和乙酸乙酯。通過硅藻土濾去不溶物。分離出水層后，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮并干燥，得到1.74g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(3H，t，J＝6.8Hz)，1.68(6H，s)，1.80-2.00(4H，m)，2.84(2H，t，J＝7.2Hz)，3.59(2H，t，J＝6.0Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.89(1H，d，J＝9.5Hz)，7.80(1H，s)，7.82(1H，d，J＝9.2Hz).
步驟B把828mg 2-[6-(4-氯代丁基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于10ml乙腈中，加入752mg 4-(二苯基甲氧基)哌啶、552mg碘化鉀和460mg碳酸鉀，然后在60℃下攪拌4小時，然后加熱回流混合物18小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶2.5∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮，溶于5ml乙酸乙酯，加入1.01ml 4N HCl的乙酸乙酯溶液，然后在減壓下濃縮。殘留物在乙醚中研磨，過濾收集產(chǎn)物并干燥，得到1.18g標(biāo)題化合物。
非晶形C34H44N4O3Cl2·1.0H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，63.25；H，7.18；N，8.68測定值(％)C，63.10；H，7.43；N，8.64實(shí)施例93
2-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸鈉的生產(chǎn)把631mg 2-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽溶于4ml乙醇中，加入5.5ml 1N的氫氧化鈉水溶液，然后加熱回流3小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。殘留物用水稀釋，加入1N鹽酸把pH調(diào)節(jié)到5.5。加入丙酮使產(chǎn)物結(jié)晶。沉淀出的結(jié)晶用水-丙酮(2∶1)洗滌，干燥，得到345mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)177-179℃C32H37N4O3Na·1.75H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，66.25；H，7.04；N，9.66測定值(％)C，66.13；H，6.93；N，9.81實(shí)施例942-[6-[4-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丁基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的生產(chǎn)把921mg 2-[6-(4-氯代丁基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入789mg 1-(二苯基甲基)哌嗪、433mg碘化鉀和520mg碳酸鉀，然后在60℃下攪拌5小時。冷卻后，加入乙酸乙酯，混合物用飽和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶三乙胺(50∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮，在乙醚-己烷(1∶1)中結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌并干燥，得到554mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)105-106℃C33H41N5O2·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，72.23；H，7.71；N，12.76測定值(％)C，72.48；H，7.73；N，12.95實(shí)施例952-[6-[4-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丁基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的生產(chǎn)把482mg 2-[6-[4-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丁基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于2ml乙醇中，加入1.8ml 1N的氫氧化鈉水溶液，然后加熱回流1小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。殘留物用水稀釋，加入1N鹽酸把pH調(diào)節(jié)到5。加入乙酸乙酯使產(chǎn)物結(jié)晶。沉淀出的結(jié)晶用水-丙酮(2∶1)洗滌，干燥，得到386mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)108-110℃C31H37N5O2·1.0H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，70.30；H，7.42；N，13.22測定值(％)C，70.22；H，7.73；N，13.32實(shí)施例961-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)戊烷羧酸異丙基酯二鹽酸鹽的生產(chǎn)把1.67g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶戊胺和793mg 1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)戊烷羧酸異丙基酯在165℃下攪拌5.5小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶2)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮，溶于5ml乙酸乙酯中，加入0.845ml 4N HCl的乙酸乙酯溶液，然后濃縮。加入乙醚研磨殘留物，過濾收集所得的粉末，用乙醚洗滌并干燥，得到999mg標(biāo)題化合物。
非晶形C36H47N5O3Cl2·0.5H2O·0.5Et2O的元素分析計(jì)算值(％)C，63.85；H，7.47；N，9.80測定值(％)C，63.83；H，7.54；N，9.83實(shí)施例971-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)戊烷羧酸的生產(chǎn)把598mg 1-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)戊烷羧酸異丙基酯二鹽酸鹽溶于3ml乙醇中，加入2.24ml 2N的氫氧化鈉水溶液，然后加熱回流7小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌，加入1N鹽酸把pH調(diào)節(jié)到4.5?；旌衔镉寐然c飽和，用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶2)萃取。萃取液用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物。加入乙酸乙酯-乙醚(1∶1)研磨殘留物，用研磨洗滌并干燥，得到349mg標(biāo)題化合物。
非晶形C33H39N5O3Na·3.0H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，65.22；H，7.46；N，11.52測定值(％)C，65.19；H，7.17；N，11.29實(shí)施例981-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)丙烷羧酸的生產(chǎn)步驟A1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)丙烷羧酸異丙基酯的生產(chǎn)把1.14g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于15ml N，N-二甲基乙酰胺中，加入140mg 60％氫化鈉的礦物油分散液，然后在室溫和減壓下下攪拌30分鐘。在冰冷卻下向反應(yīng)混合物中加入980mg 1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)環(huán)丙烷甲酸異丙基酯，然后在室溫下攪拌4小時。加入冰水，然后用氯化鈉飽和，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液通過硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮，得到496mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.25(3H，s)，1.28(3H，s)，1.40-2.25(12H，m)，2.43-2.55(2H，m)，2.70-2.88(2H，s)，3.36-3.55(1H，m)，4.33(2H，t，J＝6.3Hz)，4.98-5.18(1H，m)，5.52(1H，s)，6.58(1H，d，J＝9.8Hz)，7.15-7.40(10H，m)，7.64(1H，d，J＝9.4Hz)，8.03(1H，s).
步驟B把490mg 1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)丙烷羧酸異丙基酯溶于2ml乙醇中，加入0.86ml 2N的氫氧化鈉水溶液，然后加熱回流2小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，殘留物用水稀釋，加入1N鹽酸把pH調(diào)節(jié)到5。用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶3)萃取混合物。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。加入乙醚研磨，產(chǎn)物用乙醚洗滌并干燥，得到382mg標(biāo)題化合物。
非晶形C31H34N4O4·2.0H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，66.17；H，6.81；N，9.96測定值(％)C，66.27；H，7.00；N，9.75
實(shí)施例991-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)丙烷羧酸異丙基酯二鹽酸鹽的生產(chǎn)把2.72g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.27g 1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)丙烷羧酸異丙基酯在165℃下攪拌4.5小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮，溶于5ml乙酸乙酯中，加入0.72ml 4N HCl的乙酸乙酯溶液，然后再次濃縮。加入乙酸乙酯-丙酮(2∶1)使殘留物結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到714mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)206-208℃C34H43N5O3Cl2·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，62.86；H，6.83；N，10.78測定值(％)C，63.10；H，6.88；N，10.83實(shí)施例1001-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)丙烷羧酸的生產(chǎn)把554mg 1-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)丙烷甲酸異丙基酯二鹽酸鹽溶于3ml乙醇中，加入1.73ml 2N的氫氧化鈉水溶液，然后加熱回流1.5小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌，加入1N鹽酸把pH調(diào)節(jié)到5.5。加入丙酮使混合物結(jié)晶，用丙酮洗滌并干燥，得到321mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)115-117℃C31H35N5O3·1.0H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，68.49；H，6.86；N，12.88測定值(％)C，68.24；H，6.89；N，12.93實(shí)施例1012-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽的生產(chǎn)步驟A2-[6-[3-(四氫吡喃基-2-氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的生產(chǎn)把10.6g 2-(3-碘代丙氧基)四氫吡喃溶于106-10.6ml甲苯-N，N-二甲基乙酰胺中，加入3.87g銅-活化的鋅，然后在80℃和氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時。冷卻后，加入5.28g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯和277mg二氯雙(三苯基膦)鈀(II)，然后在80℃下攪拌14小時。冷卻后，加入冰水和乙酸乙酯。通過硅藻土濾去不溶物。濾液用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮并干燥，得到2.64g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.68(6H，s)，1.40-1.95(6H，m)，1.98-2.15(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.40-3.56(2H，m)，3.75-3.94(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54-4.62(1H，broad t)，6.91(1H，d，J＝9.2Hz)，7.79(1H，s)，7.80(1H，d，J＝9.0Hz).
步驟B2-[6-[3-(四氫吡喃基-2-氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的生產(chǎn)把3.67g 2-[6-[3-(四氫吡喃基-2-氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于38ml乙醇中，加入2.40g對甲苯磺酸一水合物，然后在室溫下攪拌24小時。在減壓下蒸去乙醇。殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯和四氫呋喃萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮并干燥，得到2.05g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.68(6H，s)，1.95-2.10(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz)，3.74(2H，q，J＝7.1Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.91(1H，d，J＝9.0Hz)，7.80(1H，s)，7.82(1H，d，J＝9.2Hz).
步驟C2-[6-[3-(甲磺酰氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的生產(chǎn)把2.04g 2-[6-(3-羥基丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯懸浮于40ml四氫呋喃中，在冰冷卻下加入2.41ml N-乙基二異丙基胺和0.83ml甲磺酰氯，然后在室溫下攪拌15分鐘。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮并干燥，得到2.78g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.68(6H，s)，2.15-2.35(2H，m)，2.97(2H，t，J＝7.5Hz)，3.03(3H，s)，4.17(2H，q，J＝7.4Hz)，4.34(2H，t，J＝6.2Hz)，6.89(1H，d，J＝9.2Hz)，7.80(1H，s)，7.84(1H，d，J＝10Hz).
步驟D把1.32g 2-[6-[3-(甲磺酰氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.15g 4-(二苯基甲氧基)哌啶、712mg碘化鉀和593mg碳酸鉀，然后在60℃下攪拌2小時。冷卻后加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮，溶于5ml乙酸乙酯，加入1.6ml 4N HCl的乙酸乙酯溶液，然后在減壓下濃縮。濃縮液在乙醚中研磨，過濾收集產(chǎn)物并干燥，得到1.55g標(biāo)題化合物。
非晶形C33H42N4O3Cl2·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，63.66；H，6.96；N，9.00測定值(％)C，63.61；H，6.94；N，9.07實(shí)施例1022-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的生產(chǎn)把905mg 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽溶于6ml乙醇中，加入5.9ml 1N的氫氧化鈉水溶液，然后加熱回流2小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。殘留物用水稀釋，加入1N鹽酸把pH調(diào)節(jié)到4.5。加入丙酮使混合物結(jié)晶，用丙酮洗滌結(jié)晶并干燥，得到476mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)195-205℃C31H36N4O3·0.3H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，71.87；H，7.12；N，10.81測定值(％)C，71.95；H，6.94；N，10.73實(shí)施例1032-[6-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三鹽酸鹽的生產(chǎn)把1.41g 2-[6-[3-(甲磺酰氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.16g 1-(二苯基甲基)哌嗪、1.16g碘化鉀和760mg碳酸鉀，然后在60℃下攪拌2小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶三乙胺(50∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮，溶于5ml乙酸乙酯，加入2.4ml 4NHCl的乙酸乙酯溶液，然后再次濃縮。濃縮液在丙酮-乙酸乙酯(1∶1)中重結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶并干燥，得到1.39g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)183-185℃C32H42N5O2Cl3·1.0H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，58.85；H，6.79；N，10.72測定值(％)C，58.82；H，6.52；N，10.67實(shí)施例1042-[6-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的生產(chǎn)把1.08g 2-[6-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三鹽酸鹽溶于8ml乙醇中，加入8.5ml 1N的氫氧化鈉水溶液，然后加熱回流2小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。殘留物用水稀釋，加入1N鹽酸把pH調(diào)節(jié)到4.5。加入丙酮使混合物結(jié)晶，用水-丙酮(2∶1)洗滌結(jié)晶并干燥，得到435mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)176-178℃C30H35N5O2·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，71.12；H，7.16；N，12.82測定值(％)C，70.79；H，6.86；N，13.87實(shí)施例1052-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽的生產(chǎn)把2.38g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.03g 2-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯在160℃下攪拌7.5小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮，溶于5ml乙酸乙酯中，加入0.962ml 4N HCl的乙酸乙酯溶液，然后再次濃縮。加入乙醚研磨殘留物，過濾收集產(chǎn)物，并干燥，得到666mg標(biāo)題化合物。
非晶形C34H45N5O3Cl2·1.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，60.98；H，7.22；N，10.46測定值(％)C，60.70；H，6.95；N，10.34實(shí)施例106[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]羧酸乙酯的生產(chǎn)把1.98g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.46g(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]羧酸乙酯溶于15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，加入1.05ml N-乙基二異丙基胺，然后在120℃下攪拌40小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。向殘留物中加入乙醚-己烷(1∶2)，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用己烷洗滌并干燥，得到412mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)117-119℃C31H37N5O3的元素分析計(jì)算值(％)C，70.56；H，7.07；N，13.27測定值(％)C，70.16；H，6.93；N，13.01實(shí)施例107[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]羧酸的生產(chǎn)把770mg[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-2-羧酸乙酯三鹽酸鹽溶于5ml乙醇中，加入3.2ml 1N的氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌3.5小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌，加入1N鹽酸把pH調(diào)節(jié)到4.5。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用水和乙酸乙酯洗滌并干燥，得到265mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)101-103℃C29H33N5O3·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，68.48；H，6.74；N，13.77測定值(％)C，68.63；H，6.77；N，13.91實(shí)施例1082-[6-[3-[4-(二苯基甲基氨基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的生產(chǎn)把3.12g 4-(二苯基甲基氨基)-1-哌啶丙胺和1.72g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯在180℃下攪拌3小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分并在減壓下濃縮。加入乙醚-己烷(1∶3)使殘留物結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌并干燥，得到1.83g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)115-117℃C33H42N6O2的元素分析計(jì)算值(％)C，71.45；H，7.63；N，15.15測定值(％)C，71.40；H，7.70；N，14.94實(shí)施例1092-[6-[3-[4-(二苯基甲基氨基)哌啶子基]丙基氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的生產(chǎn)把612mg 2-[6-[3-[4-(二苯基甲基氨基)哌啶子基]丙基氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于5ml乙醇中，加入2.2ml 1N的氫氧化鈉水溶液，然后加熱回流6小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌，加入1N鹽酸把pH調(diào)節(jié)到5?；旌衔镉寐然c飽和，用四氫呋喃萃取。萃取液硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。加入乙醚研磨殘留物，過濾收集產(chǎn)物并干燥，得到503mg標(biāo)題化合物。
非晶形C31H38N6O2·2.7H2O·0.8Et2O的元素分析
計(jì)算值(％)C，64.93；H，7.87；N，13.28測定值(％)C，64.99；H，7.72；N，12.85實(shí)施例1102-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-乙基丁酸乙酯二鹽酸鹽的生產(chǎn)把3.03g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.38g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-乙基丁酸乙酯在160℃下攪拌1.5小時，然后在180℃下攪拌2小時。把混合物冷卻到90℃，加入乙醇和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶2.5∶1)洗脫。收集所要的餾分并在減壓下濃縮，溶于5ml乙酸乙酯，加入1.4ml4N HCl的乙酸乙酯溶液，然后再次濃縮。加入乙醚研磨殘留物并干燥，得到893mg標(biāo)題化合物。
非晶形C35H47N5O3Cl2·1.0Et2O的元素分析計(jì)算值(％)C，64.10；H，7.86；N，9.58測定值(％)C，63.78；H，7.57；N，9.96實(shí)施例111N-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯的生產(chǎn)把0.649g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.53g N-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯溶于7ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，加入0.345ml N-乙基二異丙基胺，然后在油浴(90-100℃)中攪拌24小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶2)洗脫。收集所要的餾分并在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.711g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)178-180℃C32H37N6O4Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，63.51；H，6.16；N，13.89測定值(％)C，63.56；H，6.21；N，13.78
實(shí)施例112N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]-β-氨基丙酸乙酯的生產(chǎn)把0.649g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.594g 4-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)-β-氨基丙酸乙酯溶于7ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，加入0.345mlN-乙基二異丙基胺，然后在油浴(90-100℃)中攪拌24小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(370∶30∶4)洗脫。收集所要的餾分并在乙醚中重結(jié)晶，得到0.347g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)83-86℃C33H40N6O4的元素分析計(jì)算值(％)C，67.79；H，6.90；N，14.37測定值(％)C，68.05；H，6.87；N，14.38實(shí)施例1132-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸鈉的生產(chǎn)向2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸(528mg)的甲醇(2ml)溶液中加入2N的氫氧化鈉水溶液(0.47ml)，然后在室溫下攪拌5分鐘。該溶液用2-丙醇稀釋，在減壓下濃縮。把殘留物溶于2-丙醇，再在減壓下濃縮。向殘留物中加入2-丙醇和乙醚。過濾收集所得的粉末，得到標(biāo)題化合物(474mg)。
非晶形C31H36N5O3Na·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，66.65；H，6.68；N，12.54測定值(％)C，66.45；H，6.54；N，12.53實(shí)施例1146-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]戊基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把0.705g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶戊胺和0.309g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪在135-140℃下攪拌1.5小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(95∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，在乙醚中重結(jié)晶并干燥，得到0.629g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)96-98℃C26H34N6O·H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，70.12；H，7.36；N，17.52測定值(％)C，70.29；H，7.19；N，17.62實(shí)施例1156-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-羥丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)把0.675g 3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-羥丙基氨基和0.335g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪在135-140℃下攪拌3小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(2∶1)萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分，在乙酸乙酯中重結(jié)晶并干燥，得到0.509g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)82-87℃C26H30N6O2·H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，65.53；H，6.77；N，17.63測定值(％)C，65.36；H，6.50；N，17.25實(shí)施例116[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基]羧酸叔丁基酯的生產(chǎn)把563mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和442mg(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基)羧酸叔丁基酯溶于5ml吡啶中，然后在80℃下攪拌13.5小時。冷卻后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮。加入乙酸乙酯使殘留物結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到365mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)133-135℃C31H38N6O3的元素分析計(jì)算值(％)C，68.61；H，7.06；N，15.49測定值(％)C，68.18；H，6.81；N，15.46實(shí)施例117[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基]羧酸的生產(chǎn)把2.33g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和714mg(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基)羧酸在175℃下攪拌30分鐘。冷卻后，加入水-乙酸乙酯-乙醇(2∶2∶1)使反應(yīng)混合物結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，用水-乙酸乙酯-乙醚(2∶1∶2)洗滌并干燥，得到598mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)135-138℃C27H30N6O3·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，65.44；H，6.31；N，16.96測定值(％)C，65.76；H，6.13；N，16.97實(shí)施例118[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-7-基]羧酸甲酯的生產(chǎn)把1.42g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和929mg(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-7-基)羧酸甲酯溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.51ml N-乙基二異丙基胺然后在70℃下攪拌6小時。冷卻后，加入水，混合物用氯化鈉飽和，用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。加入乙酸乙酯-乙醚-己烷(1∶2∶1)使殘留物結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌并干燥，得到905mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)120-122℃C28H32N6O3的元素分析計(jì)算值(％)C，67.18；H，6.44；N，16.79測定值(％)C，67.11；H，6.54；N，16.87實(shí)施例119 丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-7-基]羧酸的生產(chǎn)把1.58g[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-7-基]羧酸甲酯溶于10ml乙醇中，加入8.0ml 1N的氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌1.5小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌，加入1N鹽酸把pH調(diào)節(jié)到4.5。混合物用鹽水飽和，用四氫呋喃萃取。在減壓下濃縮得到的結(jié)晶用乙醚洗滌，過濾收集并干燥，得到788mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)207-209℃C27H30N6O3·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，65.44；H，6.30；N，16.96測定值(％)C，65.17；H，6.19；N，16.90實(shí)施例120N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯的生產(chǎn)把1.41g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.23g N-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯溶于17ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.50ml N-乙基二異丙基胺，然后在室溫下攪拌28小時，然后在60℃下攪拌19小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。加入四氫呋喃使殘留物重結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到987mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)175-177℃C31H37N7O4的元素分析計(jì)算值(％)C，64.12；H，6.60；N，16.88測定值(％)C，63.99；H，6.52；N，16.85實(shí)施例121N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸乙酯富馬酸鹽的生產(chǎn)把1.56g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.50g N-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基)-2，2-二甲基甘氨酸乙酯溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.65ml N-乙基二異丙基胺，然后在70℃下攪拌16小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。把得到的880mg油狀物溶于5ml乙醇中，然后加入170mg富馬酸并濃縮。加入乙醚研磨所得的濃縮液，用乙醚洗滌，過濾收集產(chǎn)物并干燥，得到931mg標(biāo)題化合物。
非晶形C37H45N7O8·1.0H2O·0.5Et2O的元素分析計(jì)算值(％)C，60.76；H，6.80；N，12.72測定值(％)C，60.71；H，6.85；N，12.34實(shí)施例122[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基]羧酸異丙基酯的生產(chǎn)把653mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入88mg 60％氫化鈉的礦物油分散液，然后在室溫和減壓下下攪拌1.5小時。在冰冷卻下，向反應(yīng)混合物中加入483mg(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基)甲酸異丙基酯，然后在恒溫下攪拌3.5小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮。用乙醚洗滌沉淀出的結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶并干燥，得到462mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)126-127℃C30H35N5O4的元素分析計(jì)算值(％)C，68.03；H，6.66；N，13.22測定值(％)C，68.01；H，6.79；N，13.42實(shí)施例123[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基]羧酸的生產(chǎn)把1.85g[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基]甲酸異丙基酯溶于18ml四氫呋喃中，加入3.8ml 1N的氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌3.5小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌，加入1N鹽酸把pH調(diào)節(jié)到4.5。加入乙醇-丙酮(1∶2)使混合物結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，用水和乙酸乙酯洗滌并干燥，得到1.33g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)173-177℃C27H29N5O4·2.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，60.89；H，6.43；N，13.15測定值(％)C，60.86；H，6.21；N，13.06實(shí)施例124N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸的生產(chǎn)把1.71g N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基]-2，2-甲基甘氨酸乙酯溶于6ml乙醇中，加入4.5ml 1N的氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下，加入1N鹽酸把混合物的pH調(diào)節(jié)到5。過濾收集得到的結(jié)晶，用水和乙酸乙酯洗滌并干燥，得到1.24g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)247-249℃C31H37N6O4·1.0H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，63.14；H，6.67；N，16.63測定值(％)C，63.09；H，6.81；N，16.70實(shí)施例125N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基]-甘氨酸的生產(chǎn)把928mg N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯溶于7ml乙醇中，加入2.2ml 1N的氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下濃縮混合物。殘留物用水稀釋，加入1N鹽酸把混合物的pH調(diào)節(jié)到4.5。過濾收集得到的結(jié)晶，用水、丙酮和乙酸乙酯洗滌并干燥，得到443mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)256-258℃C29H33N7O4·1.5H2O的元素分析
計(jì)算值(％)C，61.04；H，6.36；N，17.18測定值(％)C，61.29；H，6.28；N，17.35實(shí)施例126N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸乙酯一倍半富馬酸鹽的生產(chǎn)把986mg[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基]羧酸和0.38ml N-乙基二異丙基胺懸浮于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入361mgN，N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌3小時。加入372mg 2-氨基異丁酸乙酯鹽酸鹽后，混合物在室溫下攪拌43小時，然后在60℃下攪拌5小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶1∶1)洗脫。收集所要的餾分并在減壓下濃縮，然后溶于5ml乙醇中。加入139mg富馬酸，然后濃縮。加入乙醇-乙酸乙酯(1∶3)使殘留物結(jié)晶。用乙醚洗滌沉淀出的結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶并干燥，得到581mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)127-130℃C39H46N6O11的元素分析計(jì)算值(％)C，60.45；H，5.98；N，10.95測定值(％)C，60.06；H，5.91；N，10.80實(shí)施例127N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯的生產(chǎn)把1.17g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.891g N-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯溶于10ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，加入0.517ml N-乙基二異丙基胺，然后在油浴(90-100℃)中攪拌15小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分，用乙酸乙酯-乙醚(1∶1)重結(jié)晶，得到0.629g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)158-160℃C33H40N6O4的元素分析
計(jì)算值(％)C，67.79；H，6.90；N，14.37測定值(％)C，67.52；H，6.92；N，14.13實(shí)施例1286-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-2-異丙基咪唑并[1，2-b]噠嗪鹽酸鹽的生產(chǎn)把4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(2.60g)、6-氯-2-異丙基咪唑并[1，2-b]噠嗪(0.783g)和碘化鉀(0.133g)在190℃和氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時，把反應(yīng)混合物冷卻到100℃。滴加乙醇(2ml)，然后把混合物冷卻到室溫。向該混合物中加入碳酸氫鈉水溶液(0.40g)，然后用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用水洗滌，過濾并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(先用乙酸乙酯洗脫，然后用500∶25∶1的乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺洗脫，再用50∶5∶1的乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺洗脫)。收集所要的餾分并，溶于甲醇中，加入10％的HCl/甲醇溶液(3ml)，然后在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.13g)。
非晶形C30H38N5OCl·0.75H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，67.52；H，7.46測定值(％)C，67.32；H，7.42實(shí)施例1292-[6-[3-[4-[苯基(2-噻吩基)甲基氨基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三鹽酸鹽的生產(chǎn)把1.44g 4-[苯基(2-噻吩基)甲基氨基]-1-哌啶丙胺和585mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)丙酸乙酯溶于3ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，然后在油浴(170℃)中攪拌4小時。冷卻后，加入乙醇和飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，濃縮，溶于5ml乙酸乙酯中，加入0.86ml 4NHCl的乙酸乙酯溶液，然后濃縮。向殘留物中加入乙醇-乙酸乙酯(1∶4)。過濾收集沉淀出的結(jié)晶并干燥，得到0.609g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)175-178℃C31H43N6O2SCl3·1.0H2O的元素分析
計(jì)算值(％)C，54.11；H，6.59；N，12.21測定值(％)C，54.17；H，6.49；N，12.08實(shí)施例1302-[6-[3-[4-(羥基二苯基甲基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽的生產(chǎn)把427mg 4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丙胺和235mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在160℃下攪拌3.5小時。冷卻后，加入乙醇和飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。溶液在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，濃縮，溶于5ml乙酸乙酯中，加入0.23ml 4N HCl的乙酸乙酯溶液，然后濃縮。向殘留物中加入乙醚。過濾收集粉末并干燥，得到216mg標(biāo)題化合物。
無定形C33H43N5O3Cl2·1.0H2O·0.5Et2O的元素分析計(jì)算值(％)C，61.49；H，7.37；N，10.24測定值(％)C，61.47；H，7.36；N，9.87實(shí)施例1312-[6-[3-[3-(二苯基甲氧基)吡咯烷基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽的生產(chǎn)把1.53g 3-(二苯基甲氧基)-1-吡咯烷丙胺和660mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯溶于3ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，然后在油浴(170℃)中攪拌8小時。冷卻后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。溶液在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，濃縮，溶于5ml乙酸乙酯中，加入0.81ml 4N HCl的乙酸乙酯溶液，然后濃縮。向殘留物中加入乙醚。過濾收集粉末并干燥，得到877mg標(biāo)題化合物。
無定形C32H41N5O3Cl2·1.0H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，60.75；H，6.85；N，11.07測定值(％)C，60.50；H，6.55；N，10.81
實(shí)施例1322-[6-[3-[4-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的生產(chǎn)把1.69g 4-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-氧基)-1-哌啶丙胺和645mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯溶于3ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，然后在油浴(170℃)中攪拌7小時。冷卻后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。溶液在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所要的餾分，濃縮，殘留物再次用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(100∶1∶2)洗脫。收集所要的餾分并濃縮，得到340mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.52-2.20(8H，m)，1.64(6H，s)，2.43-2.60(2H，m)，2.70-2.92(2H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.28-3.62(5H，m)，6.14(2H，d，J＝7.0Hz)，6.29(1H，d，J＝9.4Hz)，6.40-6.50(1H，brs)，7.05-7.22(6H，m)，7.33-7.43(2H，m)，7.54(1H，d，J＝9.4Hz).
參考例14-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇的生產(chǎn)把2.67g 4-二苯基甲氧基哌啶溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.09ml 3-溴代丙醇和1.66g碳酸鉀，然后在室溫下攪拌40小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮，得到2.32g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.5-2.4(10H，m)，2.58(2H，t，J＝5Hz)，3.3-3.6(1H，m)，3.78(2H，t，J＝5Hz)，5.50(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
參考例24-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丁醇的生產(chǎn)把1.05g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.57ml乙酸(4-溴代丁基)酯和652mg碳酸鉀，然后在50℃下攪拌3小時。加入冰水，然后用乙醚萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。把殘留物溶于15ml乙醇中，加入8ml 1N的氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌。在減壓下濃縮混合物后，殘留物用1N鹽酸中和，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到1.21g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.95(2H，t，J＝5Hz)，1.6-3.4(13H，m)，3.74(2H，t，J＝5Hz)，5.43(1H，s)，7.2-7.5(10H，m).
參考例34-(二苯基甲氧基)-1-哌啶己醇的生產(chǎn)把1.00g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.49ml 6-溴代己醇、0.56g碘化鈉和0.62g碳酸鉀，然后在100℃下攪拌1小時。加入冰水，然后用乙醚萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮，得到1.24g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.2-2.0(12H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.30(2H，t，J＝8Hz)，2.6-2.9(2H，m)，3.3-3.6(1H，m)，3.63(2H，t，J＝6Hz)，5.52(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
參考實(shí)施例44-(二苯基甲氧基)-1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌啶的生產(chǎn)把1.30g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.52ml 2-(2-氯乙氧基)乙醇、0.73g碘化鈉和0.81g碳酸鉀，然后在100℃下攪拌1小時。加入冰水，然后用乙醚萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮，得到1.47g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-2.4(6H，m)，2.54(2H，t，J＝6Hz)，2.6-3.0(2H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.5-3.8(6H，m)，5.50(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
參考例54-(二苯基甲基)-1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪的生產(chǎn)把1.00g 1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.42ml 2-(2-氯乙氧基)乙醇、0.59g碘化鈉和0.66g碳酸鉀，然后在100℃下攪拌1小時。加入冰水，然后用乙醚萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(10∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮，得到1.47g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.3-2.8(8H，m)，2.57(2H，t，J＝6Hz)，3.5-3.8(6H，m)，4.21(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
參考例62-叔丁基-6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的生產(chǎn)步驟AN-(6-氯噠嗪-3-基)新戊偕胺肟把36g N，N-二甲基新戊酰胺溶于85ml甲苯中。在冰冷卻下，滴加11.3ml磷酰氯，然后在室溫下攪拌24小時。向該溶液中加入12.0g 3-氨基-6-氯哌嗪，然后在60-70℃下攪拌24小時。冷卻后，加入乙酸乙酯?；旌衔镉?N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(50∶50∶2)洗脫。收集所要的餾分，得到6.38g N，N-二甲基-N′-(6-氯哌嗪-3-基)新戊脒。母液用硅膠柱色譜純化，得到6.07g脒。把得到的12.45g脒衍生物溶于100ml甲醇中，加入4.31g羥胺鹽酸鹽的甲醇溶液，然后在室溫下攪拌2小時。在減壓下把甲醇濃縮到一半的體積。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用水和乙醚洗滌并干燥，得到10.44g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)128-130℃C9H13N4OCl的元素分析計(jì)算值(％)C，47.27；H，5.73；N，24.50測定值(％)C，47.28；H，5.59；N，24.34步驟B把4.07g N-(6-氯噠嗪-3-基)新戊偕胺肟懸浮于170ml氯仿中，滴加8.3ml磷酰氯，然后加熱回流5小時。冷卻后，加入冰水和2N氫氧化鈉水溶液，然后用氯仿萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫。收集所要的組分并濃縮，得到1.12g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)95-97℃C9H11N4Cl·0.3H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，50.03；H，5.41；N，25.93測定值(％)C，50.23；H，5.12；N，25.90參考例76-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸甲酯的生產(chǎn)步驟A(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2基)羧酸在冰冷卻下，把10.0g 6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪加入55ml濃硫酸中，在恒溫下，一點(diǎn)點(diǎn)加入19.4g重鉻酸鈉二水合物，然后在室溫下攪拌4小時。在冰冷條件下加入約200ml冰水。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用水和乙醚洗滌并干燥，得到9.74g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)221℃(分解)C6H3N4O2Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，36.29；H，1.52；N，28.22測定值(％)C，35.96；H，1.59；N，28.12步驟B把3.02g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入3.15ml N-乙基二異丙基胺，然后在攪拌和冰水冷卻下加入1.14ml碘甲烷。在室溫下攪拌19小時后，加入大約200ml冰水。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用水和乙醚洗滌。母液通過硅膠柱色譜純化，把得到的結(jié)晶與上述洗滌液合并，干燥，得到2.91g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)208-209℃C7H5N4O2Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，39.55；H，2.37；N，26.35測定值(％)C，39.65；H，2.46；N，26.34參考例82-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯的生產(chǎn)方法A步驟A6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸乙酯把11.2g 3-氨基-6-氯噠嗪懸浮于150ml乙醇中，加入28.6g 4-氯乙酰乙酸乙酯，然后加熱回流24小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。加入碳酸氫鈉水溶液把殘留物的pH調(diào)節(jié)到7，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶3)洗脫。收集所要的餾分，得到12.7g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7Hz)，3.89(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，7.05，7.85(each 1H，d，J＝9Hz)，7.95(1H，s).
步驟B把6.8g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸乙酯溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺中，在攪拌和冰水冷卻下，向溶液中一點(diǎn)點(diǎn)加入2.46g 60％氫化鈉的礦物油分散液，然后在室溫下攪拌30分鐘。在冰水冷卻下，加入4.36ml碘甲烷，然后在室溫下攪拌2小時。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮，得到4.06g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)64-65℃C12H14N3O2Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，53.84；H，5.27；N，15.70測定值(％)C，53.85；H，5.16；N，15.80方法B標(biāo)題化合物可以按照下列方法生產(chǎn)。
把80.0g 3-氨基-6-氯哌嗪、201g 4-溴-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯和131g磷酸氫二鈉懸浮于300ml乙醇中，然后加熱回流8小時。向反應(yīng)混合物中加入300ml水，然后用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用600ml水洗滌兩次，然后用300ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，用活性炭處理，過濾，在減壓下濃縮。把殘留物溶于200ml二異丙基醚中，過濾除去不溶物，濾液在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化(先用100∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，然后用2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，再用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫)并在己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(99.3g)。
參考例9
2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯的生產(chǎn)把10.1g 3-氨基-6-氯哌嗪懸浮于120ml甲醇中，加入23.5g 4-氯乙酰乙酸甲酯，然后加熱回流20分鐘。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，加入碳酸氫鈉水溶液把殘留物的pH調(diào)節(jié)到7，然后用乙醚萃取。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)洗脫，收集所要的餾分，得到9.15g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸甲酯，把該產(chǎn)物溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中。在攪拌和冰水冷卻下，向溶液中一點(diǎn)點(diǎn)加入3.5g 60％氫化鈉的礦物油分散液，然后在室溫下攪拌30分鐘。在冰水冷卻下，加入6.3ml碘甲烷，然后在室溫下攪拌5小時。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，收集所要的餾分并濃縮，得到14.1g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)92-93℃C11H12N3O2Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，52.08；H，4.77；N，16.56測定值(％)C，52.01；H，4.60；N，16.59參考例102-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸的生產(chǎn)把1.40g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯溶于15ml四氫呋喃中，加入9ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物，加入1N鹽酸把殘留物的pH調(diào)節(jié)到4，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到1.06g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)159-161℃C10H10N3O2Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，50.12；H，4.21；N，17.53測定值(％)C，50.36；H，4.34；N，17.32參考例112-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸叔丁基酯的生產(chǎn)把0.863g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸懸浮于10ml甲苯中，加入2.6ml N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基縮醛，然后酯啊80℃下攪拌1小時。冷卻后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。向殘留物中加入乙醚，收集分離出的結(jié)晶并干燥，得到0.52g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.43(9H，s)，1.64(6H，s)，7.02，7.87(each 1H，d，J＝9Hz)，7.84(1H，s).
參考例126-氯-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪的生產(chǎn)把2.69g 6-氯-2-羥基咪唑并[1，2-b]噠嗪懸浮于30ml N，N-二甲基甲酰胺中，一點(diǎn)點(diǎn)加入838mg 60％氫化鈉的礦物油分散液，然后在室溫下攪拌30分鐘。在冰水冷卻下，加入1.2ml碘甲烷，然后在室溫下攪拌3天。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫，收集所要的餾分并濃縮，得到1.05g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)134-136℃C7H6N3OCl的元素分析計(jì)算值(％)C，45.79；H，3.29；N，22.89測定值(％)C，45.68；H，3.27；N，22.79參考例134-(二苯基甲氧基)-1-哌啶戊胺的生產(chǎn)把3.70g鄰苯二甲酰亞氨基鉀溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入5.4ml 1，5-二氯戊烷，然后在室溫下攪拌15小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，收集所要的餾分，得到4.68g油狀的N-(5-溴代戊基)鄰苯二甲酰亞胺。把4.68gN-(5-溴代戊基)鄰苯二甲酰亞胺和4.25g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入2.42g碳酸鉀，然后在室溫下攪拌15小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯-三乙胺(50∶50∶1)洗脫，收集所要的餾分，得到6.67g油狀的N-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]戊基]鄰苯二甲酰亞胺。把6.6g N-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]戊基]鄰苯二甲酰亞胺溶于30ml乙醇中，加入0.694ml肼一水合物，然后加熱回流3小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。向殘留物中加入乙酸乙酯，收集沉淀出的結(jié)晶，溶于15ml 1N氫氧化鈉水溶液和20ml水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。收集得到的結(jié)晶，得到3.29g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.2-2.9(18H，m)，3.3-3.6(1H，m)，5.52(1H，s)，7.1-7.4(10H，m).
參考例143-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-羥基丙胺的生產(chǎn)把3.70g鄰苯二甲酰亞氨基鉀溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入2.58ml 3-溴-1，2-環(huán)氧丙烷，然后在室溫下攪拌15小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。向殘留物中加入乙醚，收集沉淀出的結(jié)晶，得到3.7g N-(對芐基苯基甲酰胺-2-甲基)鄰苯二甲酰亞胺。把0.61g N-(對芐基苯基甲酰胺-2-甲基)鄰苯二甲酰亞胺和0.802g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml乙醇中，然后加熱回流2小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，收集所要的餾分，得到1.30g油狀的N-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基-2-羥丙基]鄰苯二甲酰亞胺。把該油狀物溶于10ml乙醇中，加入0.14ml肼一水合物，然后加熱回流3小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。向殘留物中加入乙醇，收集沉淀出的結(jié)晶，溶于3ml 1N氫氧化鈉水溶液和10ml水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。收集得到的結(jié)晶，得到0.76g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.2-3.0(12H，m)，3.3-3.55(1H，m)，3.55-3.8(1H，m)，5.52(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
參考例154-[雙(4-氟苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺的生產(chǎn)把25g 4，4′-二氟代二苯酮溶于乙醇-四氫呋喃(180ml-60ml)中，在冰冷卻下加入2.16g硼氫化鈉，然后在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用冰水稀釋，用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。把得到的油狀物溶于800ml甲苯中，加入11.6g 4-羥基哌啶和23.7g對甲苯磺酸一水合物，然后加熱回流2小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。加入冰水和130ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。把得到的油狀物(34.5g)溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺中，，加入16.3g N-(3-溴代丙基)鄰苯二甲酰亞胺和10.5g碳酸鉀，然后在室溫下攪拌20小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(1∶2)洗脫，收集所要的餾分，得到20.5g油狀的N-[3-[4-[雙(4-氟苯基)甲氧基]哌啶子基]丙基]鄰苯二甲酰亞胺。把20.5g該油狀物溶于150ml乙醇中，加入2.02ml肼一水合物，然后加熱回流3小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。向殘留物中加入乙醇，收集沉淀出的結(jié)晶，溶于40ml 1N氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯-四氫呋喃(2∶1)萃取。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。得到12.07g油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.5-2.2(10H，m)，2.36(2H，d，J＝7Hz)，2.74(2H，d，J＝7Hz)，3.3-3.5(1H，m)，5.47(1H，s)，6.9-7.4(8H，m).
參考例164-[雙(4-甲基苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺的生產(chǎn)把25g 4，4′-二甲基二苯酮溶于乙醇-四氫呋喃(180ml-60ml)中，在冰冷卻下加入2.23g硼氫化鈉，然后在室溫下攪拌24小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物中加入冰水，收集沉淀出的結(jié)晶并干燥。把得到的結(jié)晶(30.5g)溶于800ml甲苯中，加入11.9g 4-羥基哌啶和24.9g對甲苯磺酸一水合物，然后加熱回流3小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。加入100ml冰水和140ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所要的餾分，得到32.8g油狀的4-[雙(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶。把16.4g 4-[雙(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入14.2g N-(3-溴代丙基)鄰苯二甲酰亞胺和8.15g碳酸鉀，然后在室溫下攪拌16小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(1∶2)洗脫，收集所要的餾分，得到21.2g油狀的N-[3-[4-[雙(4-甲基苯基甲氧基)哌啶子基]丙基]鄰苯二甲酰亞胺。把20.5g該油狀物溶于150ml乙醇中，加入2.18ml肼一水合物，然后加熱回流3小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。向殘留物中加入乙醇，收集沉淀出的結(jié)晶，溶于40ml 1N氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯-四氫呋喃(2∶1)萃取。萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮。得到10.5g油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.4-2.9(14H，m)，2.31(6H，s)，3.3-3.50(1H，m)，5.46(1H，s)，7.11，7.22(each 4H，d，J＝8Hz).
參考例17N-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯的生產(chǎn)把0.593g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羧酸懸浮于7.5ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.535g N，N′-羰基二咪唑和0.46g甘氨酸乙酯鹽酸鹽，然后在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入0.457ml三乙胺，然后再攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用水洗滌并干燥，得到0.749g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)190-191℃C11H11N4O3Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，46.74；H，3.92；N，19.82測定值(％)C，46.70；H，4.03；N，19.75參考例182-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酰胺的生產(chǎn)把1.20g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸懸浮于8ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.892g N，N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下，向該混合物中加入0.321mg氯化銨和0.832ml三乙胺，然后在室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用水洗滌并干燥，得到0.697g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)194-195℃C10H11N4OCl的元素分析計(jì)算值(％)C，50.32；H，4.65；N，23.47
測定值(％)C，50.34；H，4.60；N，23.43參考例19N，N-二甲基-2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酰胺的生產(chǎn)把0.959g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸溶于6ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.714g N，N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌60分鐘。在冰冷卻下，向該混合物中加入0.392g二甲基胺鹽酸鹽和0.665ml三乙胺，然后在室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入鹽水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮該干燥的產(chǎn)物，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)洗脫。收集所要的餾分并濃縮，過濾收集得到的的結(jié)晶，得到0.608g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)149-151℃C12H15N4OCl的元素分析計(jì)算值(％)C，54.04；H，5.67；N，21.01測定值(％)C，53.90；H，5.85；N，21.04參考實(shí)施例202-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙醇的生產(chǎn)把0.719g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸溶于15ml四氫呋喃中，加入0.535g N，N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌60分鐘。在冰冷卻下，向該混合物中加入1.15g四丁基硼氫化銨，然后在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入2ml 5N鹽酸，然后在減壓下濃縮。加入碳酸鈉水溶液把殘留物的pH調(diào)節(jié)到7，用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮該干燥的產(chǎn)物，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。收集所要的餾分并濃縮，過濾收集得到的的結(jié)晶，得到0.488g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.39(6H，s)，3.72(2H，s)，7.04，7.82(each 1H，d，J＝9.5Hz)，7.76(1H，s).
參考例21N-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)-2，2-二甲基甘氨酸乙酯的生產(chǎn)把1.28g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲酸懸浮于12ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.16g N，N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入1.20g 2-氨基異丁酸乙酯鹽酸鹽和1.00ml三乙胺，然后在室溫下攪拌16小時。加入水，過濾收集沉淀出的結(jié)晶。濾液用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，把殘留物與上述過濾收集到的結(jié)晶合并，通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫。收集所要的餾分并在減壓下濃縮，得到1.20g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(3H，t，J＝7.2 Hz)，1.70(6H，s)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，7.13(1H，d，J＝9.4Hz)，7.87(1H，brs)，7.89(1H，d，J＝9.6Hz)，8.41(1H，s).
參考例222-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2甲基丙酸乙酯的生產(chǎn)把4.07g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2基)-2-甲基丙酸乙酯懸浮于60ml乙酸乙酯中，加入2.13g N-氯代丁二酰亞胺，然后加熱回流4小時。冷卻后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫。收集所要的餾分并在減壓下濃縮，得到4.48g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)66-67℃C12H13N3O2Cl2的元素分析計(jì)算值(％)C，47.70；H，4.34；N，13.91測定值(％)C，47.67；H，4.23；N，13.93參考例232-(6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯的生產(chǎn)步驟A6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸甲酯的生產(chǎn)把15.3g 6-氨基-3-氯噠嗪懸浮于200ml乙醇中，加入25.0ml 4-氯代乙酰乙酸甲酯，然后加熱回流36小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，加入碳酸氫鈉水溶液把殘留物的pH調(diào)節(jié)到7，加入乙醚。過濾收集沉淀，用乙醚萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)洗脫。收集所要的餾分，得到14.3g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)98-99℃C10H10N3O2Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，50.12；H，4.21；N，17.53測定值(％)C，50.07；H，4.25；N，17.74
步驟B把4.8g 60％氫化鈉的礦物油分散液懸浮于150ml N，N-二甲基甲酰胺中，在攪拌和冰冷卻下，向該懸浮液中一點(diǎn)點(diǎn)加入11.4g 6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸甲酯，然后在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下，加入7.5ml碘甲烷，然后在室溫下攪拌6小時。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫。收集所要的餾分并濃縮，得到9.17g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)109-110℃C12H14N3O2Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，53.84；H，5.27；N，15.70測定值(％)C，53.96；H，5.19；N，15.86參考例241-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)環(huán)戊烷甲酸異丙基酯的生產(chǎn)步驟A1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2基)環(huán)戊烷甲酸羧酯的生產(chǎn)把5.48g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸甲酯溶于42ml N，N-二甲基甲酰胺中，在攪拌和冰冷卻下，向該溶液中一點(diǎn)點(diǎn)加入1.07g 60％氫化鈉的礦物油分散液，然后在室溫下攪拌1.5小時。在冰冷卻下，滴加3.19ml 1，4-二溴丁烷，然后在室溫下攪拌18小時。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脫。收集所要的餾分并在減壓下濃縮，得到1.72g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.63-1.85(4H，m)，2.10-2.38(2H，m)，2.42-2.68(2H，m)，3.69(3H，s)，7.02(1H，d，J＝9.4Hz)，7.84(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz).
步驟B把0.81ml濃硫酸溶于30ml 2-丙醇中，加入1.7ml 1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2基)環(huán)戊烷羧酸甲酯，然后加熱回流7.5小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，加入碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用正己烷洗滌并干燥，得到1.30g標(biāo)題化合物。在減壓下濃縮濾液，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫。收集所要的餾分并在減壓下濃縮，得到356mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.18(3H，s)，1.21(3H，s)，1.68-1.85(4H，m)，2.13-2.32(2H，m)，2.45-2.60(2H，m)，4.94-5.13(1H，m)，7.02(1H，d，J＝9.6Hz)，7.83(1H，s)，7.86(1H，d，J＝9.4Hz).
參考例251-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)環(huán)丙烷羧酸異丙基酯的生產(chǎn)步驟A1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2基)環(huán)丙烷羧酸甲酯的生產(chǎn)把5.93g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸甲酯溶于45ml N，N-二甲基甲酰胺中，在攪拌和冰冷卻下，向該溶液中一點(diǎn)點(diǎn)加入2.31g 60％氫化鈉的礦物油分散液，然后在室溫下攪拌40分鐘。在冰冷卻下，滴加2.49ml 1，2-二溴乙烷，然后在室溫下攪拌14小時。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫。收集所要的餾分并在減壓下濃縮，得到3.67g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-1.68(2H，m)，1.70-1.85(2H，m)，3.75(3H，s)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.77(1H，d，J＝9.6Hz)，8.28(1H，s).
步驟B把1.82ml濃硫酸溶于70ml 2-丙醇中，加入3.44g 1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2基)環(huán)丙烷羧酸甲酯，然后加熱回流7.5小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，加入碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚和己烷洗滌并干燥，得到1.98g標(biāo)題化合物。在減壓下濃縮濾液，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫。收集所要的餾分，在減壓下濃縮并干燥，得到650mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)112-114℃C13H14N3O2Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，55.82；H，5.04；N，15.02測定值(％)C，55.75；H，5.17；N，14.99參考例26
2-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯的生產(chǎn)步驟A6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸乙酯的生產(chǎn)把2.44g 3-氨基-6-氯噠嗪懸浮于37ml乙醇中，加入8.40g 4-溴-3-氧代戊酸乙酯，然后加熱回流18小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，加入碳酸氫鈉水溶液把殘留物的pH調(diào)節(jié)到7，用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫。收集所要的餾分，得到2.63g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.54(3H，s)，3.85(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，6.99(1H，d，J＝9.6Hz)，7.82(1H，d，J＝9.6Hz).
步驟B把5.41g 6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸甲酯溶于40ml N，N-二甲基甲酰胺中，在攪拌和冰冷卻下，向該溶液中一點(diǎn)點(diǎn)加入1.87g 60％氫化鈉的礦物油分散液，，然后在室溫下攪拌40分鐘。在冰冷卻下，加入3.32ml碘甲烷，然后在室溫下攪拌15小時。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫。收集所要的餾分并在減壓下濃縮，得到2.69g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.69(6H，s)，2.48(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，7.21(1H，d，J＝9.6Hz)，7.88(1H，d，J＝9.6Hz).
參考例276-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-羧酸乙酯的生產(chǎn)把12.9g 3-氨基-6-氯噠嗪懸浮于250ml乙醇中，加入18.1g 2-氯-3-氧代丁酸乙酯，然后加熱回流6小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，加入碳酸氫鈉水溶液把殘留物的pH調(diào)節(jié)到7，加入乙醚。過濾收集沉淀，用乙醚萃取，萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，加入乙醇-1N的氫氧化鈉水溶液(1∶1)。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，再次濃縮濾液。加入乙酸乙酯使殘留物結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，得到3.09g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，2.74(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，6.97(1H，d，J＝9.4Hz)，7.85(1H，d，J＝9.6Hz).
參考例28N-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯的生產(chǎn)把2.86g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸和2.72ml N-乙基二異丙基胺懸浮于30ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入2.63g N，N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入2.21g甘氨酸乙酯鹽酸鹽，然后在室溫下攪拌5小時。加入水，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用水和乙醚洗滌并干燥，得到2.93g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)175-177℃C10H10N5O3Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，42.34；H，3.55；N，24.69測定值(％)C，42.40；H，3.56；N，24.76參考例292-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-乙基丁酸乙酯的生產(chǎn)步驟A4-溴-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯的生產(chǎn)把11.5g 2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯溶于乙酸中，加入1ml 25％的氫溴酸溶于50ml乙酸的溶液。在水浴中滴加3.50ml溴溶于10ml乙酸的溶液。在室溫下攪拌3小時后，在減壓下濃縮混合物。把殘留物溶于己烷中，用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，得到16.4g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.65-0.90(6H，m)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.80-2.15(4H，m)，4.09(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz).
步驟B把13.2g 4-溴-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯、5.89g 3-氨基-6-氯噠嗪和5.76g碳酸氫鈉懸浮于33ml乙醇中，然后加熱回流1天。冷卻后，加入水，然后用二異丙基醚萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫。收集所要的餾分并在減壓下濃縮，得到5.20g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)68-70℃C14H18N3O2Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，55.85；H，6.13；N，14.21測定值(％)C，55.86；H，6.07；N，13.99參考例304-(二苯基甲基氨基)-1-哌啶丙胺的生產(chǎn)步驟AN-[3-[4-(二苯基氨基甲基)哌啶子基]丙基鄰苯二甲酰亞胺的生產(chǎn)把7.38g N-(3-溴代丙基)鄰苯二甲酰亞胺和7.07g 4-(二苯基甲基氨基)哌啶溶于80ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入4.04g碳酸鉀，然后在室溫下攪拌17小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(50∶50∶2)洗脫。收集所要的餾分并在減壓下濃縮，得到9.65g油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.08-1.30(2H，m)，1.42-1.64(2H，m)，1.74-1.92(4H，m)，2.25-2.42(1H，m)，2.34(2H，t，J＝7.2Hz)，2.65-2.83(2H，m)，3.73(2H，t，J＝6.9Hz)，4.96(1H，s)，7.12-7.40(10H，m)，7.65-7.73(2H，m)，7.78-7.88(2H，m).
步驟B把9.65g N-[3-[4-(二苯基甲基氨基)哌啶子基]丙基鄰苯二甲酰亞胺溶于40ml乙醇中，加入1.08ml肼一水合物，然后加熱回流3.5小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入二異丙基醚。收集沉淀出的結(jié)晶，用二異丙基醚，溶于45ml 1N的氫氧化鈉水溶液、20ml四氫呋喃和20ml水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，得到4.02g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23-1.67(4H，m)，1.82-1.98(4H，m)，2.29-2.36(2H，m)，2.32-2.52(1H，m)，3.73(2H，t，J＝7.4Hz)，2.71(2H，d，J＝6.8Hz)，2.73-2.9(2H，brm)，5.02(1H，s)，7.10-7.57(10H，m).
參考例31N-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯的生產(chǎn)把0.86g N-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯懸浮于30ml乙酸乙酯中，加入1.2g N-氯代丁二酰亞胺，然后加熱回流20小時。冷卻后，加入四氫呋喃，混合物用硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓下濃縮，向殘留物中加入乙醚。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到0.552g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，d，J＝5.6Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，7.21，7.91(each 1H，d，J＝9.6Hz)，7.82(1H，t，J＝5.6Hz).
參考例32N-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)-β-氨基丙酸乙酯的生產(chǎn)把1.98g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羧酸懸浮于25ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.78g N，N′-二羰基咪唑，然后在室溫下攪拌1小時。向該混合物中加入1.69gβ-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽和1.53ml三乙胺，然后再攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用水洗滌并干燥，得到2.57g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)132-134℃C12H13N4O3Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，48.58；H，4.42；N，18.88測定值(％)C，48.53；H，4.33；N，18.68參考例336-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羧酸乙酯的生產(chǎn)把5.83g 3-氨基-6-氯噠嗪懸浮于70ml乙醇中，加入9.75g 3-溴-2-氧代丁酸甲酯和8.6ml N-乙基二異丙基胺，然后加熱回流5小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物。加入碳酸氫鈉水溶液把殘留物的pH調(diào)節(jié)到7，用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，向殘留物中加入乙酸乙酯。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到3.9g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)170-171℃C10H10N3O2Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，50.12；H，4.21；N，17.53測定值(％)C，50.28；H，4.18；N，17.23參考例34
N-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯的生產(chǎn)把3.9g N-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯懸浮于40ml四氫呋喃中，加入30ml 1N的氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物，加入50ml水和1N鹽酸把殘留物的pH調(diào)節(jié)到4。過濾收集沉淀出的結(jié)晶并干燥，得到2.55g 6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羧酸。把1.27g這種羧酸溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.07gN，N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入0.922g甘氨酸乙酯鹽酸鹽和0.915ml三乙胺，然后再攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入60ml冰水，。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用水洗滌并干燥，得到1.18g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)192-195℃C12H13N4O3Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，48.58；H，4.42；N，18.88測定值(％)C，48.65；H，4.13；N，18.93參考例356-氯-2-異丙基咪唑并[1，2-b]噠嗪的生產(chǎn)在冰冷卻下，向3-甲基-2-丁酮(5.17g)的甲醇(60ml)溶液中加入溴(3.1ml)，然后攪拌45分鐘。向混合物中加入水(30ml)，然后在室溫下攪拌30分鐘。向混合物中加入水和己烷，分離出有機(jī)層。水層用己烷萃取。合并的有機(jī)層用水和飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。把殘留物溶于乙醇(20ml)中，加入3-氨基-6-氯噠嗪(5.18g)和碳酸氫鈉(6.30g)，然后加熱回流3小時。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，過濾除去不溶物。分離出有機(jī)層，水層用己烷萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，用活性炭處理，過濾，在減壓下濃縮。把殘留物溶于乙酸乙酯中，過濾除去不溶物，在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑3∶1的己烷∶乙酸乙酯)，在己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.37g)。
熔點(diǎn)106-108℃C9H10N3Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，55.25；H，5.15；N，21.48；Cl，18.12測定值(％)C，55.35；H，5.10；N，21.50；Cl，18.03參考例36
6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸異丙基酯的生產(chǎn)把2.14g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸和5.57ml N-乙基二異丙基胺溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入3.23ml 2-碘丙烷，然后在室溫下攪拌10小時，在50℃下攪拌3小時。冷卻后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。收集所要的餾分并在減壓下濃縮，得到2.21g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.46(3H，s)，1.49(3H，s)，5.33-5.53(1H，m)，7.52(1H，d，J＝9.6Hz)，8.19(1H，d，J＝9.6Hz).
參考例37N-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基)-2，2-二甲基甘氨酸乙酯的生產(chǎn)把1.52g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸和1.45ml N-乙基二異丙基胺懸浮于15ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.37g N，N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌3小時。向該反應(yīng)混合物中加入1.41g 2-氨基異丁酸乙酯鹽酸鹽，然后在室溫下攪拌4小時。加入水，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物。用乙醚洗滌沉淀出的結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶并干燥，得到1.48g標(biāo)題化合物。在減壓下濃縮濾液，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。收集所要的餾分并在減壓下濃縮，得到450mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.73(6H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，7.52(1H，d，J＝9.4Hz)，7.94(1H，brs)，8.16(1H，d，J＝9.4Hz).
參考例382-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸異丙基酯的生產(chǎn)把995mg濃硫酸溶于18ml異丙醇中，加入1.0g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯然后加熱回流40小時。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，加入碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮干燥的產(chǎn)物，收集沉淀出的結(jié)晶，用己烷洗滌并干燥，得到794mg標(biāo)題化合物。在減壓下濃縮濾液，殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫。收集所要的餾分并干燥，得到215mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)100-101℃C13H16N3O2Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，55.42；H，5.72；N，14.91；測定值(％)C，55.46；H，5.53；N，14.94；試驗(yàn)例1對組胺誘導(dǎo)的豚鼠皮膚反應(yīng)的影響使用重約500g的雄性Hartley豚鼠。在乙醚麻醉下，刮去背部毛，通過靜脈注射1ml 2.5％的滂胺天藍(lán)溶液，然后通過皮下給藥方式把0.1ml濃度為3μg/ml的組胺注射到背部的兩個位點(diǎn)(左邊和右邊)。注射組胺30分鐘后，通過放血?dú)⑺绖游铮∠缕つw。測量皮膚內(nèi)每個藍(lán)點(diǎn)的兩個縱向直徑(mm)并且相乘，取兩個乘積的平均值作為微血管的滲透指數(shù)。在給組胺之前把試驗(yàn)化合物懸浮于5％的阿拉伯樹膠溶液中，通過口服方式以0.2ml/100g體重/小時的體積給藥。給對照組動物口服同樣體積的5％的阿拉伯樹膠溶液。用方程1計(jì)算樣品對標(biāo)題所說的反應(yīng)的抑制率。
方程1對組胺誘導(dǎo)的皮膚反應(yīng)的抑制率(％)＝100×(1-存在藥物時血管的滲透指數(shù)/對照組的血管滲透指數(shù)結(jié)果如表1所示。
表1對組胺誘導(dǎo)的皮膚反應(yīng)的影響

<p>試驗(yàn)例21)豚鼠嗜酸細(xì)胞的制備給雄性Hartley豚鼠腹膜每星期注射一次2ml馬血清(Bio-Whittaker，Inc.)，連續(xù)8個星期內(nèi)。最后一次給藥后48小時，通過腹膜注射75ml生理鹽水，然后回收該生理鹽水，以400×g的轉(zhuǎn)速離心5分鐘，把所得的沉積物懸浮于5ml Percoll溶液(密度(d)＝1.07)中，并且Percoll溶液分成多個不同密度的層(密度(d)＝1.112，5ml；d＝1.095，10ml；d＝1.090，10ml；d＝1.085，5ml)，然后以1,000×g的轉(zhuǎn)速離心25分鐘(20℃)。收集在密度1.112和1.095之間的界面上形成的細(xì)胞層。通過低滲處理(在水中懸浮30秒)除去收集的細(xì)胞沉積物中存在的紅細(xì)胞。
用含有10mM Hepes(Dojin Kagaku生產(chǎn))的Hanks溶液(Hanks-Hepes)洗滌細(xì)胞沉積物，然后懸浮于含有2％人血清白蛋白的Hanks-Hepes溶液中(Wako Pure Chemical Industry或Sigma公司生產(chǎn))(Hanks-Hepes-HSA)，使其最終濃度達(dá)到5.56×106個細(xì)胞/ml)。嗜酸細(xì)胞的純度為90％，存活率大于98％。
2)抑制化學(xué)趨向反應(yīng)的測定把600μl含有LTB4(最終濃度10-8M，Cascade Biochemical Ltd.生產(chǎn))的Hanks-Hepes-HSA溶液轉(zhuǎn)移到24-孔皮氏培養(yǎng)皿上作為下層培養(yǎng)室，然后在37℃的二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)30分鐘。另外，把200μl事先在37℃下培養(yǎng)了15分鐘的嗜酸細(xì)胞懸浮液(5×106個細(xì)胞/ml)加到用作上層培養(yǎng)室的趨化室(聚碳酸酯膜，孔尺寸為3μm，厚度為10μm)中，該上層培養(yǎng)室事先與24-孔皮氏培養(yǎng)皿連接。在CO2培養(yǎng)箱中反應(yīng)2小時后，移去趨化室，向下層培養(yǎng)室的液體中加入60μl 2％(w/v)EDTA的生理鹽水溶液。把混合物放到冰上冷卻后，用血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀[Coulter計(jì)數(shù)儀(商品名)]計(jì)數(shù)遷移到下層培養(yǎng)室中的細(xì)胞數(shù)目。把溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的試驗(yàn)藥物加入上層培養(yǎng)室和下層培養(yǎng)室中，使得最終濃度達(dá)到10-5M。
方程2趨化反應(yīng)抑制率＝[1-(存在藥物時遷移細(xì)胞的數(shù)目/不存在藥物時遷移細(xì)胞的數(shù)目)]×100用上述方程計(jì)算試驗(yàn)物質(zhì)(1×10-5M)對LTB4-誘導(dǎo)的趨化反應(yīng)的抑制率，結(jié)果如表2所示。
表2 對LTB4-誘導(dǎo)的豚鼠嗜酸細(xì)胞的趨化反應(yīng)的影響

配制例1(1)實(shí)施例6的化合物 10.0mg(2)乳糖 60.0mg(3)玉米淀粉 35.0mg(4)明膠 3.0mg(5)硬脂酸鎂 2.0mg用0.03ml 10％的明膠水溶液(含有3.0mg明膠)，把10.0mg實(shí)施例6中得到的化合物、60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉的混合物通過1mm目篩制成顆粒，然后在40℃下干燥，再次過篩。把得到的顆粒與2.0mg硬脂酸鎂混合，然后壓制，使用蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯樹膠的水懸浮液，把得到的片劑核心用糖衣包裹。用蜂蠟使包衣的片劑光滑，得到包衣的片劑成品。
配制例2(1)實(shí)施例6的化合物 10.0mg(2)乳糖70.0mg(3)玉米可溶性淀粉 7.0mg
(5)硬脂酸鎂3.0mg用0.07ml可溶性淀粉的水溶液(含有7.0mg可溶性淀粉)，把10.0mg實(shí)施例6中得到的化合物和3.0mg硬脂酸鎂混合制成顆粒。把所得的顆粒干燥，與70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合，然后壓制，制成片劑。
配制例3(1)實(shí)施例6的化合物5.0mg(2)氯化鈉 20.0mg(3)加入蒸餾水使總量達(dá)到2ml。
把5.0mg實(shí)施例6中得到的化合物和20.0mg氯化鈉溶于蒸餾水中，用水稀釋，使總量達(dá)到2.0ml。過濾所得的溶液，在無菌條件下裝入2ml安陪瓶中，然后滅菌，封口，得到注射液。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物(I)或其鹽表現(xiàn)了優(yōu)良的抗過敏活性、抗組胺活性、消炎活性、抑制嗜酸細(xì)胞趨化性的活性和其它活性，可用作治療或預(yù)防哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹等病的制劑。
權(quán)利要求
1.下式所代表的化合物或其鹽
其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為可以被取代的芳基，Ar1和Ar2可以與相鄰的碳原子一起形成稠合的環(huán)狀基團(tuán)；環(huán)B為可以被取代的含氮雜環(huán)；X和Y相同或不同，并獨(dú)立地為一個鍵、O或S(O)p其中p代表0-2的整數(shù)、NR4，其中R4為H或低級烷基、或是可以含有1-3雜原子的二價直鏈低級烴基，而且該二價直鏈低級烴基可以被取代；A為N或CR7，R7為H、鹵素、可以被取代的烴基、?；蚩梢员蝗〈牧u基；R1、R2和R3相同或不同，并且獨(dú)立地為H、鹵素、可以被取代的烴基、?；蚩梢员蝗〈牧u基；R8為H、可以被低級烷基取代的羥基，或羧基。
2.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為(i)C6-14芳香烴基，(ii)除碳原子之外還含有1-4個選自N、S和O的雜原子的5-8員芳香雜環(huán)基或(iii)從5-8員芳香雜環(huán)基與C6-14芳香烴基形成的稠合環(huán)中去掉一個氫原子而形成的基團(tuán)，并且該C6-14芳香烴基、該5-8員芳香雜環(huán)基和由該5-8員芳香雜環(huán)基與該C6-14芳香烴基形成的該基團(tuán)可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單(C1-6烷基)氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?，(xx)單-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲?；?，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺酰基，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基；Ar1和Ar2還可以與相鄰的碳原子一起形成由下式所代表的稠合的環(huán)狀基團(tuán)
其中R8為H、可以被C1-6烷基取代的羥基、或羧基，并且該稠合的環(huán)狀基團(tuán)可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單(C1-6烷基)氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單(C1-6烷基)氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?xx)單-C1-6烷基-氨基甲?；?，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)C6-10芳基氨基甲?；?，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基；環(huán)B是含有1-3個選自N、O和S的雜原子其中至少含有一個N的3-13員含氮的雜環(huán)，并且該3-13員含氮的雜環(huán)可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?xx)單-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基；X和Y相同或不同，并且獨(dú)立地為(a)一個鍵，(b)O，(c)S(O)p，其中p為0-2的整數(shù)，(d)NR4，其中R4為H或直鏈或支鏈的C1-6烷基或(e)含有1-3個選自O(shè)和S的雜原子的二價直鏈的C1-6烴基，而且該二價直鏈的C1-6烴基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)單-C1-6烷基-氨基甲?；?，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基；A是N或CR7，其中R7為(a)H，(b)鹵素原子，(C)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基的苯環(huán)形成的稠合環(huán)基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，該基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)單-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲?；?，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，(d)下式所代表的?；?(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9、-(C＝S)O-R9或-(C＝S)NR10R9，其中R9為(a′)H，(b′)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基的苯環(huán)形成的稠合環(huán)基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，該基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?，(xx)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxi)二-C1-6烷基-氨基甲?；?，(xxii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，或(c′)下式所代表的基團(tuán)OR11，其中R11是(a″)H或(b″)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基的苯環(huán)形成的稠合環(huán)基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，該基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?，(xx)單-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)C6-10芳基氨基甲?；?，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，R10是H或C1-6烷基，或(e)下式所代表的基團(tuán)OR12，其中R12是(a′)H，(b′)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基的苯環(huán)形成的稠合環(huán)基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，該基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?，(xx)單-C1-6烷基-氨基甲?；?，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)C6-10芳基氨基甲?；?xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，R1、R2和R3相同或不同，并且獨(dú)立地為(a)H，(b)鹵素原子，(c)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基、一個C6-14芳基或一個C7-16芳烷基取代基的苯環(huán)形成的稠合環(huán)基，該稠合環(huán)基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?，(xx)單-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)C6-10芳基氨基甲?；?xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，(d)下式所代表的?；?(C＝O)-R13、-SO2-R13、-SO-R13、-(C＝O)NR14R13、-(C＝O)O-R13、-(C＝S)O-R13或-(C＝S)NR14R13，其中R13為(a′)H，(b′)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基的苯環(huán)形成的稠合環(huán)基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，該基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)單-C1-6烷基-氨基甲?；?，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲?；?，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，或(c′)下式所代表的基團(tuán)OR15，其中R15是(a″)H或(b″)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基的苯環(huán)形成的稠合環(huán)基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，該基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)單-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲?；?，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺酰基，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，R10是H或C1-6烷基，或(e)下式所代表的基團(tuán)OR16，其中R16是(a′)H，(b′)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基和可以選擇性地含有1-3個C1-6烷氧基的苯環(huán)形成的稠合環(huán)基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，該稠合環(huán)基可以被選自下列的基團(tuán)所取代(i)鹵素，(ii)C1-6亞烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)選擇性鹵代的C1-6烷基，(vi)選擇性鹵代的C2-6鏈烯基，(vii)選擇性鹵代的C2-6鏈炔基，(viii)C3-6環(huán)烷基，(ix)可以被1-3個鹵素原子、單-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)選擇性鹵代的C1-6烷基硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-員或6-員環(huán)狀氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲?；?xx)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxi)二-C1-6烷基-氨基甲?；?，(xxii)C6-10芳基氨基甲?；?xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺?；?，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基；R8是H、可以被C1-6烷基取代的羥基，或羧基。
3.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為可以被取代的芳香烴基。
4.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為可以被取代的苯基。
5.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為(i)可以被鹵素或C1-6烷基取代的苯基或(ii)除碳原子外還含有1-4個選自N、S和O的雜原子的5-8員芳香雜環(huán)基。
6.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中環(huán)B是下式所代表的環(huán)
其中Z為氮原子或亞甲基；Z1和Z2獨(dú)立地為可以被羥基、氧或C1-6烷基取代的直鏈C1-4亞烷基。
7.權(quán)利要求6中所說的化合物，其中Z1和Z2獨(dú)立地為直鏈的C1-2亞烷基。
8.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中X是一個鍵、一個O或NH。
9.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中X是一個鍵或一個O，
10.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中Y是一個下式所代表的基團(tuán)-(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2-其中Y1和Y2相同或不同，并且獨(dú)立地為一個鍵、一個O、S(O)p，其中p為0-2的整數(shù)、NR4其中R4為H或低級烷基、羰基、羰基氧基或下式所代表的基團(tuán)
其中R5和R6相同或不同，并且獨(dú)立地為羥基或C1-4烷基；m和n為0-4的整數(shù)，并且m和n的和不超過6。
11.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中Y是(i)C1-6亞烷基，(ii)-(CH2)p1O-，(iii)-(CH2)p1NH-，(iv)-(CH2)p1S-，(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，(viii)-(CH2)p1CONH-，(ix)-COO(CH2)p1O-，(x)-COO(CH2)p1NH-，(xi)-COO(CH2)p1S-，(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-，或(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1-6的整數(shù)，q1和q2是1-3的整數(shù)。
12.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中R1、R2、R3和R7相同或不同，并且獨(dú)立地為(i)H，(ii)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(iii)C1-6烷氧基，(iv)C1-6烷氧基羰基或(v)羧基。
13.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中R1是(i)H，(ii)可以被羧基、C1-6烷氧基羰基、羥基或選擇性地含有一個或兩個C1-6烷基取代基的氨基甲?；〈腃1-6烷基，(iii)C6-14芳基，(iv)C1-6烷氧基，(v)C1-6烷氧基羰基或(vi)羧基，(vii)可以被選擇性地含有羧基或C1-6烷氧基羰基取代基的C1-6烷基取代的氨基甲?；?，或(viii)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6環(huán)烷基。
14.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中R2是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基。
15.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中R3是H，
16.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中R7是H、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基。
17.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中R8是H或羥基。
18.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中A是N。
19.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中A是CR7′，其中CR7′是H、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基。
20.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中A是CH。
21.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為(i)可以被鹵素或C1-6烷基取代的苯基或(ii)除碳原子外還含有1-4個選自N、S和O的雜原子的5-8員芳香雜環(huán)基；環(huán)B是下式所代表的環(huán)
其中Z為氮原子或亞甲基；Z1和Z2獨(dú)立地為可以被羥基、氧或C1-6烷基取代的直鏈C1-4亞烷基；X是一個鍵、一個O或NH；Y是(i)C1-6亞烷基，(ii)-(CH2)p1O-，(iii)-(CH2)p1NH-，(iv)-(CH2)p1S-，(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，(viii)-(CH2)p1CONH-，(ix)-COO(CH2)p1O-，(x)-COO(CH2)p1NH-，(xi)-COO(CH2)p1S-，(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-，或(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1-6的整數(shù)，q1和q2是1-3的整數(shù)；A是CR7′，其中CR7′是H、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R1是(i)H，(ii)可以被羧基、C1-6烷氧基羰基、羥基或選擇性地含有一個或兩個C1-6烷基取代基的氨基甲?；〈腃1-6烷基，(iii)C6-14芳基，(iv)C1-6烷氧基，(v)C1-6烷氧基羰基或(vi)羧基，(vii)可以被選擇性地含有羧基或C1-6烷氧基羰基取代基的C1-6烷基取代的氨基甲酰基，或(viii)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6環(huán)烷基；R2是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R3是H；R8是H或羥基。
22.權(quán)利要求1中所說的化合物，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為苯基；環(huán)B是下式所代表的環(huán)
其中Z′是亞甲基；Z1′和Z2′獨(dú)立地為亞乙基；X是O或NH；Y是-(CH2)p1NH-，其中p1是1-6的整數(shù)；A是CR7″，其中R7″是H或C1-6烷基；R1是(i)H，(ii)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(iii)可以被選擇性地含有一個C1-6烷氧基羰基取代基的C1-6烷基取代的氨基甲?；?；R2是H；R3是H；R8是H。
23.2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其鹽。
24.2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其鹽。
25.N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑[1，2-b]噠嗪-2-羰基]-甘氨酸乙酯或其鹽。
26.2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-3-甲基咪唑[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其鹽。
27.2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其鹽。
28.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1中所說的化合物或其鹽的方法，包括使下式所代表的化合物或其鹽
其中Q1是離去基團(tuán)，其它符號如權(quán)利要求1中所定義，與一種下式所代表的化合物或其鹽反應(yīng)
其中Q2是離去基團(tuán)，其它符號如權(quán)利要求1中所定義。
29.一種含有權(quán)利要求1中所說的化合物或其鹽的藥物組合物。
30.一種抗組胺藥或一種抑制嗜酸細(xì)胞趨化性的藥，它含有權(quán)利要求1中所說的化合物或其鹽。
31.一種含有權(quán)利要求1中所說的化合物或其鹽的抗過敏藥。
32.一種治療或預(yù)防哮喘、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹或特應(yīng)性皮炎的藥劑。
33.一種抗組胺或嗜酸細(xì)胞趨化性的方法，包括以有效量的權(quán)利要求1中所說的化合物或其鹽向哺乳動物給藥。
34.一種治療或預(yù)防過敏性病癥的方法，包括以有效量的權(quán)利要求1中所說的化合物或其鹽向哺乳動物給藥。
35.一種治療哮喘、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹或特應(yīng)性皮炎的方法，包括以有效量的權(quán)利要求1中所說的化合物或其鹽向哺乳動物給藥。
36.權(quán)利要求1中所說的化合物或其鹽在制備抗組胺藥或抑制嗜酸細(xì)胞趨化性的藥中的用途。
37.權(quán)利要求1中所說的化合物或其鹽在制備抗過敏藥中的用途。
38.權(quán)利要求1中所說的化合物或其鹽在制備用于治療或預(yù)防哮喘、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹或特應(yīng)性皮炎的藥中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供式(Ⅰ)所代表的化合物或其鹽,其中Ar
文檔編號A61P11/06GK1248259SQ98802792
公開日2000年3月22日 申請日期1998年4月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月25日
發(fā)明者川野泰彥, 長屋秀明, 業(yè)天倫代 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社