專利名稱：改善雄性勃起機能障礙的劑型和方法
技術領域：
本發(fā)明涉及改善雄性勃起機能障礙的劑型和方法。更具體而言，本發(fā)明涉及藥物的快速分散劑型在改善雄性勃起機能障礙中的應用。
正常的勃起反應是陰莖中協(xié)調的血管作用的結果。其通常是神經(jīng)性引發(fā)的，并由陰莖中血管舒張和平滑肌放松以及向動脈血管供血組成。動脈充血使海綿體物質膨大。該海綿體膨大阻斷了靜脈血流出，由此維持陰莖中的高血壓至足以產(chǎn)生硬度。會陰中的肌肉也有助于增加和保持陰莖硬度。性想法和幻想在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中誘發(fā)勃起反應，而且通常通過反射機制被局部加強。
雄性勃起機能障礙(MED)的定義為不能實現(xiàn)和維持足以達到性交所要求的勃起。在某些情況下，這有可能是因為心理干擾(心因性的)、常規(guī)的生理異常(器官性的)、神經(jīng)干擾(神經(jīng)原性的)、激素缺乏(激素性的)或者上述諸原因的組合。
已有人研究了阿樸嗎啡對男性患者的陰莖腫脹的作用。這些研究表明，雖然阿樸嗎啡的確能夠在心因性男性患者中誘發(fā)勃起反應，但達到明顯勃起反應所需要的阿樸嗎啡的劑量通常伴隨著惡心或其它的嚴重副反應，如高血壓、潮紅和出汗。然而，阿樸嗎啡作用于人產(chǎn)生勃起反應的具體機理尚未完全知曉。
另外，已知阿樸嗎啡具有非常差的口服生物利用度。例如參見Baldessarini等人，Gessa等人編輯，Apomorphine and OtherDopaminomimetics.Basic Pharmacology，第1卷，Raven Press，N.Y.(1981)，第219-228頁。
WO 95/28930公開了舌下阿樸嗎啡劑型，其通常包含約2.5-10毫克的阿樸嗎啡，而且在至少約2分鐘但低于10分鐘的時間內溶解在水中，優(yōu)選在約3-5分鐘內溶解在水中。已發(fā)現(xiàn)該劑型對于患有心因性勃起機能障礙的男性患者具有治療效果，能夠誘發(fā)并維持勃起反應，使得足以進行性交活動(例如插入陰道)，而無惡心或者其它副反應。阿樸嗎啡經(jīng)舌下給藥，優(yōu)選在性交活動前15-20分鐘給藥，以在性交活動期間使阿樸嗎啡保持預定的循環(huán)血清濃度和中腦組織濃度。
上述的舌下阿樸嗎啡劑型還適合于篩選聲稱患有勃起機能障礙的患者，以鑒別心因性患者。
PCT/GB96/02020公開了一種用于口服給藥的藥物組合物，其包括載體和作為活性成分的多巴胺激動劑，其中所述組合物為快速分散劑型，用于在口腔內快速釋放活性成分。
已發(fā)現(xiàn)此等快速分散劑型可促進活性成分的胃前吸收，即活性成分被胃前的消化道吸收。因此，術語“胃前吸收”包括頰、舌下、口咽和食管吸收。由此等胃前吸收作用吸收的多巴胺激動劑直接進入全身循環(huán)系統(tǒng)中，由此避免了肝部的首過效應。所以，也由此增加了所吸收之多巴胺激動劑的生物利用度。這意味著此等多巴胺激動劑的劑量可降低，但仍可產(chǎn)生所希望的有益作用，而且該劑量的降低也使副作用的產(chǎn)生也相應下降。
PCT/GB96/02020中描述的藥物組合物用于治療和/或評估帕金森氏病。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)包含多巴胺激動劑如阿樸嗎啡的快速分散劑型可用于治療雄性勃起機能障礙。
本發(fā)明提供用于治療雄性勃起機能障礙的口服藥物組合物，其包含載體和活性成分，所述活性成分包括多巴胺激動劑、睪酮或它們的混合物，該組合物為用于在口腔內快速釋放活性成分的快速分散劑型。
使用快速分散劑型比使用常規(guī)舌下片劑具有多種優(yōu)點。
快速分散劑型的功效使得能夠使用較小的劑量，由此降低了非所希望的副作用，特別是惡心和嘔吐。
該劑型比舌下片劑作用更為迅速，這使得僅在需要時服用所述劑量，而不是在性交之相當長的時間就開始服用。這在心理和交際上都優(yōu)于在性交活動之前幾分鐘服用片劑。
由于活性成分被快速吸收而不是經(jīng)過長時間才被吸收，其作用抵銷更快。更快地產(chǎn)生抵銷作用避免了痛苦的持續(xù)勃起反應。
作用產(chǎn)生快速而且抵銷也快，則不易形成對多巴胺激動劑的耐受性。
在第4855326號美國專利中描述了一種快速分散劑型，其中，可熔紡的載體試劑如蔗糖與活性成分混合，然后將所得的混合物旋轉成“糖絨(candy-floss)”制劑。接著將該旋轉形成的“糖絨”產(chǎn)品壓制成快速分散的多孔固體劑型。
第5120549號美國專利公開了一種快速分散的基質系統(tǒng)，該系統(tǒng)的制備方法如下首先將分散在第一溶劑中的基質形成系統(tǒng)固化，然后使已固化的基質與第二溶劑接觸，該第二溶劑在低于第一溶劑之固化點的溫度時基本上與第一溶劑混溶，基質形成組分和活性成分基本上不溶于第二溶劑中，基本上除去第一溶劑，由此形成快速分散基質。
第5079018號美國專利公開了一種快速分散劑型，其包括水溶性的水合凝膠或者泡沫形成材料的多孔骨架結構，該結構的制備方法是使所述材料與水水合，用硬化劑在水合狀態(tài)下硬化，然后用液體有機溶劑在約0℃或更低的溫度下脫水，由此在水合液體處留下空間。
已公布的國際申請WO 93/12769(PCT/JP93/01631)描述了密度非常低的快速分散劑型，其形成方法如下用瓊脂使包含基質形成組分和活性成分的含水系統(tǒng)凝膠化，然后通過強制空氣干燥或真空干燥除去水分。
第5298261號美國專利公開了包括已部分崩壞的基質網(wǎng)架的快速分散劑型，所述基質網(wǎng)架已在基質的崩壞溫度以上的溫度被真空干燥。但是，基質優(yōu)選在低于基質的平衡冷凍點以下的溫度被至少部分干燥。
已公布的國際申請WO 91/04757(PCT/US90/05206)公開了包含泡騰崩解劑的快速分散劑型，所述泡騰崩解劑用于在與唾液接觸時泡騰，以在口腔內使制劑快速崩解并分散活性成分。
第5,595,761號美國專利公開了用于制備快速溶解片劑的粒狀支持基質，其包括第一多肽組分，其在溶液如非水解明膠中具有凈電荷；第二多肽組分，其在溶液如水解明膠中具有與第一多肽組分之凈電荷相同符號的凈電荷；和增量劑，其中第一多肽組分和第二多肽組分共包含約2-20重量％的粒狀支持基質，增量劑包含約60-96重量％的粒狀支持基質；第二多肽組分在水溶液中的溶解度大于第一多肽組分的溶解度，而且第一多肽組分與第二多肽組分的質量比為1∶0.5-1∶14；且在將支持基質引入至含水環(huán)境中時，支持基質可在低于20秒的時間內崩解。
因此，術語“快速分散劑型”包括以上描述的所有類型。但特別優(yōu)選的是，快速分散劑型是第1548022號英國專利中描述的類型，即、包括活性成分和水溶性或水分散性載體之網(wǎng)架的固體快速分散劑型，所述載體對活性成分是惰性的，所述網(wǎng)架是通過從固體狀態(tài)的組合物中升華溶劑而得到的，所述組合物包括活性成分和載體在溶劑中的溶液。
優(yōu)選的是，在放入口腔中時，本發(fā)明的組合物在1-60秒、更優(yōu)選1-30秒、特別是1-10秒、更特別是2-8秒的時間內崩解。
在上述快速分散劑型的優(yōu)選類型時，除活性成分外，組合物優(yōu)選包括基質形成試劑和輔助成分。適合用于本發(fā)明中的基質形成試劑包括從動物或植物蛋白得到的材料，例如明膠、糊精、以及大豆、小麥和葉虱籽蛋白；膠，如金合歡膠、瓜耳膠、瓊脂、和黃單胞菌膠；多糖；藻酸鹽；羧甲基纖維素；角叉菜聚糖；葡聚糖；果膠；合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；以及多肽/蛋白質或多糖復合物，如明膠—金合歡膠復合物。
其它適合用于本發(fā)明中的基質形成試劑包括糖，如甘露糖、葡萄糖、乳糖、半乳糖和海藻糖；環(huán)糖，如環(huán)糊精；無機鹽，如磷酸鈉、氯化鈉和硅酸鋁；以及具有2-12個碳原子的氨基酸，如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羥基脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
在固化前可在溶液或懸浮液中摻入一種或多種基質形成試劑?；|形成試劑可在有表面活性劑或無表面活性劑時存在。除形成基質外，基質形成試劑還有助于使任何活性成分分散在溶液或懸浮液中。這在活性成分不能充分溶解于水并因而必須懸浮而不是溶解時是特別有幫助的。
也可在組合物中摻入輔助成分如防腐劑、抗氧劑、表面活性劑、增粘劑、著色劑、調味劑、pH調節(jié)劑、甜味劑或者遮味劑。合適的著色劑包括紅、黑和黃氧化鐵，以及可從Ellis & Everard得到的FD & C染料如FD & C blue No.2和FD & C red No.40。合適的調味劑包括薄荷、紅莓、甘草、柑橘、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草、草莓和葡萄調味劑以及這些調味劑的混合物。合適的pH調節(jié)劑包括檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸和馬來酸。合適的甜味劑包括天冬糖精、阿糖精和竹芋蛋白。合適的遮味劑包括碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環(huán)糊精包含化合物、吸附物或微包膠的活性劑。
優(yōu)選的是，多巴胺激動劑選自于5，6，6a，7-四氫-6-甲基-4H-聯(lián)苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇(阿樸嗎啡)、5，6，6a，7-四氫-6-丙基-4H-聯(lián)苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇(N-丙基阿樸啡)、(5′α)-2-溴-12′-羥基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)ergotaman-3′，6′，18-三酮(溴麥角環(huán)肽)、1-[(6-烯丙基麥角林-8β-基)羰基]-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基脲(卡麥角林)、N′-[(8 α)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角林-8-基]-N，N-二乙基脲(麥角乙脲)、{[(8β)-1，6-二甲基麥角林-8-基]甲基}-氨基甲酸芐基酯(麥角芐酯)、(4aR)-反-3，4，4a，5，6，10b-六氫-4-丙基-2H-萘[1，2-b]-1，4-噁嗪-9-醇(naxagolide)、8-[(甲硫基)甲基]-6-丙基麥角林(硫丙麥角林)、2-[4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-哌嗪基]嘧啶(雙哌嘧啶)、4-[2-(二丙基氨基)乙基]二氫吲哚-2-酮(ropinirole)、N，N-二乙基-N′-[(8α)-6-甲基麥角林-8-基]脲(特麥角脲)、以及(±)-N，N-二乙基-N′-[(3R，4aR*，10aS*)-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-6-羥基-1-丙基苯并[g]喹啉-3-基]硫酰胺(quinagolide)、它們的鹽及混合物。更優(yōu)選的是，多巴胺激動劑是阿樸嗎啡或其鹽，優(yōu)選酸加成鹽，特別是鹽酸鹽。
還優(yōu)選的是，多巴胺激動劑在組合物中的量為0.05-10mg、優(yōu)選為0.05-5mg。
多巴胺受體激動劑在嚙齒動物中引發(fā)陰莖勃起的能力在Lal的綜述中已有報道(Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，1988，第12卷，117-164頁)。據(jù)稱，劑量和可能的血漿濃度是關鍵的，低劑量的阿樸嗎啡或溴麥角環(huán)肽比高劑量時更有效。據(jù)推測，生理反應是通過激活中樞D2受體來介導的，這是因為已表明哌雙咪酮(周圍多巴胺激動劑)不干擾該反應。因此相信，在帕金森氏病患者中誘導多巴胺受體刺激的阿樸嗎啡血漿濃度也應能夠有效地治療雄性勃起機能障礙。但是，使用盡可能低的劑量應能夠使在使用阿樸嗎啡時見到的副反應更少，所述副反應例如是惡心、高血壓和鎮(zhèn)靜。
Heaton等人(Urology，45200-206，1995)報道了向MED患者經(jīng)舌下給藥阿樸嗎啡液體(劑量為10mg和20mg)、舌下片劑(5mg)或者緩慢溶解的舌下片劑(3mg和4mg)。沒有記錄血漿濃度，但所有劑量和劑型都是活性的，然而有些組中有副反應的問題。
Van Laar等人(Movement Disorders，11634-638，1996)報道了在給藥舌下阿樸嗎啡片劑(10mg)后的峰值血漿濃度。一個實驗組中的峰值血漿濃度(ng/ml)為7.0±0.8，另一個實驗組為7.4±1.0。在第三個實驗組中，舌下片劑用抗壞血酸進行酸化，血漿濃度略微降低至4.3±1.5。
因為Heaton等人論文中的效用是在低至3mg的劑量時測定的，由此達到的血漿濃度(基于van Laar論文中的劑量校正數(shù)據(jù))約為1.3-2.2ng/ml。
通過靜脈輸注分步給藥阿樸嗎啡，在3組帕金森氏病患者中進行了阿樸嗎啡的治療窗帶研究。該研究表明可將藥理活性的啟動和副反應分隔開。在治療帕金森氏病癥狀時，在3.5-5.0ng/ml的平均血清阿樸嗎啡濃度上可見到臨床作用，但是只有在12.2-18.5ng/ml的平均血清阿樸嗎啡濃度時才發(fā)現(xiàn)副作用。
這些報道說明，用阿樸嗎啡治療MED通常應使血漿濃度至少為1-5ng/ml，但不應超過10ng/ml。
活性成分的精確量將取決于所選擇的多巴胺激動劑。上述多巴胺激動劑的典型劑量范圍如下阿樸嗎啡 1-20mg，優(yōu)選1-10mgN-丙基阿樸啡 1-20mg，優(yōu)選1-10mg溴麥角環(huán)肽 0.5-10mg，優(yōu)選0.5-5mg卡麥角林 0.05-2mg，優(yōu)選0.05-0.5mg麥角乙脲 0.05-2mg，優(yōu)選0.05-0.4mg麥角芐酯 4-20mg，優(yōu)選4-8mgNaxagolide 0.1-10mg，優(yōu)選0.1-5mg硫丙麥角林 0.05-1mg，優(yōu)選0.05-0.5mg雙哌嘧啶 1-20mg，優(yōu)選1-10mgRopinirole 0.25-20mg，優(yōu)選0.25-5mg特麥角脲 1-10mg，優(yōu)選1-5mgQuinagolide 0.1-5mg，優(yōu)選0.1-1mg多巴胺激動劑可產(chǎn)生副作用，如惡心和嘔吐。本發(fā)明中所用的組合物可與止吐劑聯(lián)合給藥。止吐劑通?？膳c多巴胺激動劑在相同的組合物中給藥。
另外，止吐劑可以在給藥多巴胺激動劑之前、之后或者同時的任何合適的時間通過常規(guī)的口服或非胃腸道給藥途徑與多巴胺激動劑分別給藥，例如以片劑、膠囊、混懸劑、栓劑、輸液劑、注射劑等。特別優(yōu)選的是，止吐劑配制在上述類型的快速分散劑型中，因為可以想象此等快速分散劑型中的止吐劑有許多與該劑型相關的優(yōu)點，如生物利用度高、劑量降低、給藥容易等，但是所觀察到的精確優(yōu)點將取決于所選止吐劑的性質。
優(yōu)選的是，止吐劑在組合物中的量為1-60mg。但是，所給藥的止吐劑的精確量取決于所選擇的止吐劑。合適的止吐劑包括抗組胺藥，如三甲氧苯酰胺；周圍多巴胺拮抗劑，如5-氯-1-{1-[3-(2，3-二氫-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(哌雙咪酮)及其鹽；以及5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑，如內-1-甲基-N-(9-甲基-9-偶氮二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-1H-吲唑-3-羰酰胺(granisetron)、1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮(ondansetron)、以及1αH，5αH-莨菪烷-3α-基吲哚-3-羧酸酯(tropisetron)和它們的鹽。其中，哌雙咪酮是特別優(yōu)選的。
上述止吐劑的典型劑量范圍如下哌雙咪酮20-120mg，優(yōu)選30-60mgGranisetron 1-10mg，優(yōu)選1-3mgOndansetron 4-32mg，優(yōu)選4-8mgTropisetron 1-10mg，優(yōu)選1-5mgN-{p-[2-(二甲基氨基)-乙氧基]芐基} 750-1000mg-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺阿樸嗎啡是阿片生物堿。因此，如上所述，當選擇阿樸嗎啡或其它阿片生物堿或者合成衍生物作為多巴胺激動劑時，可產(chǎn)生其它副作用如鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、高血壓、心動過緩、出汗和打哈欠。但是，復合給藥嗎啡樣拮抗劑和嗎啡樣多巴胺激動劑可治療所有這些副作用。嗎啡樣拮抗劑通常在與多巴胺激動劑相同的組合物中給藥。所以，除多巴胺激動劑外，此等組合物也可包括止吐劑和嗎啡樣拮抗劑，但這不是必須的，因為嗎啡樣拮抗劑還消除一些多巴胺激動劑的催吐作用。另外，嗎啡樣拮抗劑可以在給藥多巴胺激動劑之前、之后或者同時的任何合適的時間通過常規(guī)的口服或非胃腸道給藥途徑與多巴胺激動劑分別給藥。特別優(yōu)選的是，嗎啡樣拮抗劑配制在上述類型的快速分散劑型中，因為此等快速分散劑型中的嗎啡樣拮抗劑有許多與該劑型相關的優(yōu)點，如生物利用度高、劑量降低、給藥容易等，但是所觀察到的精確優(yōu)點將取決于所選嗎啡樣拮抗劑的性質。
優(yōu)選的是，嗎啡樣拮抗劑在組合物中的量為0.5-100mg，更優(yōu)選為0.5-50mg。但是，所給藥的嗎啡樣拮抗劑的精確量取決于所選擇的嗎啡樣拮抗劑。合適的嗎啡樣拮抗劑包括4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-(2-丙烯基)嗎啡烷-6-酮(烯丙羥嗎啡酮)和17-(環(huán)丙基甲基)-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6-酮(環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮)以及它們的鹽，特別是酸加成鹽，更特別是鹽酸鹽。烯丙羥嗎啡酮的典型劑量為0.25-100mg，而環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮的典型劑量為10-100mg。
Aversa A等人(Mol.Androl.7，3-4，1995)報道稱，雄性勃起機能障礙之全部器官原因的三分之一表現(xiàn)為內分泌機能的變化。在快速分散劑型中給藥睪酮有助于改善該病癥?？诜G酮的典型劑量范圍是10-100mg，優(yōu)選為10-50mg。組合物中可單獨包含睪酮或者與多巴胺激動劑復合。
以下將通過實施例進一步說明本發(fā)明。實施例1制備阿樸嗎啡的快速分散劑型(a)制備鹽酸阿樸嗎啡2.0％分散液在真空混合器的槽中徹底混合，由此使明膠(792g)和甘露糖(594g)分散在部分純水(16kg)中。然后將混合物加熱至40±2℃，并均化10分鐘。冷卻，并加入鹽酸阿樸嗎啡(360g)。均化所得混合物，以確保藥物的溶解。在攪拌下逐漸加入檸檬酸(166.32g)，將溶液的pH調節(jié)為3.0。在混合器中加入剩余的水(87.68g)，并均化全部混合物，以確保溶解完全。(b)制備鹽酸阿樸嗎啡10mg單元將在上述(a)中形成的500mg鹽酸阿樸嗎啡2.0％分散液分配在一系列預形成的泡罩袋中，該泡罩袋的直徑為16mm。泡罩層壓物由涂敷40g每平方米PVdC的200μm PVC組成。將該產(chǎn)品立即在液氮冷凍洞道中冷凍。在冷凍干燥器中凍干前，將經(jīng)冷凍的產(chǎn)品在-20℃下儲存至少12小時。所述冷凍干燥器的干燥溫度為+10℃，室壓為0.5mbar。然后檢查出有嚴重缺陷的經(jīng)凍干的單元，其余的用蓋箔密封，所述蓋箔由紙/箔層壓物(20μm鋁)組成。然后在各泡罩打上批號，然后將泡罩放置在藥囊中，并將藥囊的開口端完全密封，由此將各泡罩包封在預形成的藥囊中。在各藥囊上標記產(chǎn)品名稱、批號、生產(chǎn)日期和制造商的名稱。
各劑量單元的組成如下
大部分在冷凍干燥過程中被除去實施例2使用如實施例1所述的方法制備以下制劑。
<
>*大部分在冷凍干燥過程中被除去實施例3藥代動力學的對比研究該研究的目的是比較根據(jù)實施例1制備的不同鹽酸阿樸嗎啡快速分散制劑在給藥于6位健康自愿者后的生物利用度。
由于阿樸嗎啡的催吐作用，對受試者預先用止吐劑哌雙咪酮進行治療。哌雙咪酮預治療后2天，受試者隨機接受以下阿樸嗎啡治療10mg鹽酸阿樸嗎啡(1單元的實施例1)10mg鹽酸阿樸嗎啡(1單元的實施例2)在給藥前以及在給藥各阿樸嗎啡后6小時內以一定間隔采取用于藥代動力學分析的血樣。結果見附

圖1。由該圖可以看出，快速分散劑型的兩種制劑都可實現(xiàn)阿樸嗎啡的快速吸收，在約30分鐘后達到最大的血漿濃度。
以下實施例進一步說明使用實施例1的方法所制備的制劑。實施例4
<p>實施例5
大部分在冷凍干燥過程中被除去實施例6
大部分在冷凍干燥過程中被除去實施例7<
>*大部分在冷凍干燥過程中被除去實施例8
大部分在冷凍干燥過程中被除去實施例9
大部分在冷凍干燥過程中被除去實施例10
大部分在冷凍干燥過程中被除去實施例11
大部分在冷凍干燥過程中被除去實施例12
大部分在冷凍干燥過程中被除去實施例13<
>*大部分在冷凍干燥過程中被除去實施例14<
>*大部分在冷凍干燥過程中被除去實施例15
大部分在冷凍干燥過程中被除去實施例16
大部分在冷凍干燥過程中被除去
權利要求
1.口服藥物組合物在制備用于治療雄性勃起機能障礙的藥物中的應用，所述組合物包含載體和活性成分，所述活性成分選自于多巴胺激動劑、睪酮或它們的混合物，該組合物為用于在口腔內快速釋放活性成分的快速分散劑型。
2.如權利要求1所述的應用，其中，所述組合物為包括活性成分和水溶性或水分散性載體之網(wǎng)架的固體快速分散劑型，所述載體對活性成分是惰性的，所述網(wǎng)架是通過從固體狀態(tài)的組合物中升華溶劑而得到的，所述組合物包括活性成分和載體在溶劑中的溶液。
3.如權利要求1或2所述的應用，其中，所述組合物在放置于口腔中1-60秒的時間內崩解。
4.如前述任一權利要求所述的應用，其中，所述多巴胺激動劑是阿樸嗎啡或其鹽。
5.如前述任一權利要求所述的應用，其中，所述活性成分的量為0.05-50mg。
6.如前述任一權利要求所述的應用，其中，所述組合物進一步包括止吐劑。
7.如權利要求6所述的應用，其中，所述止吐劑的量為1-120mg。
8.如權利要求4-7之一所述的應用，其中，所述組合物進一步包括嗎啡樣拮抗劑。
9.如權利要求8所述的應用，其中，所述嗎啡樣拮抗劑的量為0.5-100mg。
10.如前述任一權利要求所述的應用，其中，所述活性成分包括睪酮。
11.如權利要求10所述的應用，其中，睪酮的量為10-100mg。
12.治療雄性勃起機能障礙的方法，其包括在患者口腔中給藥快速分散劑型的多巴胺激動劑和/或睪酮，以在口腔中快速釋放活性成分。
13.如權利要求12所述的方法，其包括給藥如權利要求2-10之一所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及口服藥物組合物在制備用于治療雄性勃起機能障礙的藥物中的應用,所述組合物包含載體和活性成分,所述活性成分選自于:多巴胺激動劑、睪酮或它們的混合物,該組合物為用于在口腔內快速釋放活性成分的快速分散劑型。
文檔編號A61K31/48GK1243440SQ98801849
公開日2000年2月2日 申請日期1998年1月16日 優(yōu)先權日1997年1月17日
發(fā)明者愛德華·斯圖爾特·約翰遜, 安東尼·克拉克, 理查德·戴維·格林 申請人:R·P·舍雷爾有限公司