專利名稱：苯甲酸雌二醇凝膠劑及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種凝膠劑藥物及其制法。
更年期是婦女從生育進(jìn)入老年期的過渡時期，此時婦女體內(nèi)卵巢功能逐漸減退，垂體和卵巢間的激素平衡失調(diào)，表現(xiàn)為雌激素分泌減少，有些婦女則產(chǎn)生一系列以植物神經(jīng)系統(tǒng)功能為主要表現(xiàn)的內(nèi)分泌障礙，出現(xiàn)如潮熱、失眠、出汗、生殖器萎縮、女陰干澀、骨質(zhì)疏松等癥狀，適量補(bǔ)充雌激素能改善上述更年期癥狀。
中國藥典95年版二部收載的苯甲酸雌二醇注射液也可以改善上述更年期癥狀，但是苯甲酸雌二醇注射液因無法獲得穩(wěn)定的血清雌二醇水平，常有劑量過多的影響，且使用不便，患者不易接受而無法長期使用。
近年來雌激素替代療法中新劑型成功的應(yīng)用，已取得了滿意的效果。其中國內(nèi)已有雌二醇控釋貼片上市，透皮吸收制劑已成為發(fā)展趨勢，其優(yōu)點是藥物直接透過皮膚進(jìn)入血液循環(huán)，避免肝臟“首過效應(yīng)”，減少了用藥劑量，克服了口服制劑引起的胃腸道副反應(yīng)及對肝臟的損傷，同時也避免以高濃度經(jīng)門脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，而使血清雌二醇/雌酮比例更接近于絕經(jīng)前水平，從而有利于維持血清雌激素的生理性。但是控釋貼片有其不足之處，就是有些人對橡皮膏易產(chǎn)生過敏反應(yīng)，對皮膚可能造成不良影響。
本發(fā)明的目的就在于研制出將一種治療婦女更年期婦女癥狀的針劑改劑型成凝膠劑藥物，使其保持已有針劑藥物的優(yōu)點，而又使其療效穩(wěn)定，使用方便，價格低廉，副反應(yīng)更小。
本發(fā)明的另一個目的就在于研究出制備上述治療婦女更年期癥狀凝膠劑藥物的方法。
本發(fā)明的一種苯甲酸雌二醇凝膠劑由苯甲酸雌二醇或雌二醇 0.63～1.17重量份，(C25H28O3,3-羥基雌甾-1.3.5(10)-17β-醇-3-苯甲酸酯)聚乙二醇400 210～390重量份，聚乙二醇4000 175～325重量份，丙二醇21～39重量份，月桂氮酮(以下稱氮酮)21～39重量份，(C18H35NO,1-十二烷基-六氫-2H-氮雜-2-酮)乙醇288.37～505.83重量份，所組成。
本發(fā)明的上述一種苯甲酸雌二醇凝膠劑又以，苯甲酸雌二醇或雌二醇0.81～0.99重量份，聚乙二醇400 270～330重量份，聚乙二醇4000225～275重量份，丙二醇 27～33重量份，氮酮27-33重量份，乙醇350.19～428.01重量份所組成為佳。所說的重量份可以克、仟克、斤、噸等單位。
苯甲酸雌二醇為親脂性藥物，它在親脂性基質(zhì)中不易釋放，而在親水性基質(zhì)中釋放快，所以應(yīng)選用水溶性基質(zhì)，此類基質(zhì)為聚乙二醇類。它們具有保持凝膠應(yīng)有的外觀特點。因聚乙二醇類粘稠度比較適宜，有較強(qiáng)的吸濕性，清潔美觀，無毒，對皮膚無刺激，延展性好，易于涂布，性質(zhì)穩(wěn)定，溶解性能好，且不沾污皮膚，又容易洗滌。所用的聚乙二醇類以聚乙二醇400與聚乙二醇4000的混合物為好，又以聚乙二醇400與聚乙二醇4000的重量比1∶0.6～1.75為宜，更以其重量比1∶0.8～1.5更佳。用聚乙二醇2000可代替上述的聚乙二醇4000重量的40-60％，形成聚乙二醇400，重量百分?jǐn)?shù)40-60％的聚乙二醇2000和重量百分?jǐn)?shù)40-60％的聚乙二醇4000，聚乙二醇2000與聚乙二醇4000兩者重量百分?jǐn)?shù)之和為100％，所形成的聚乙二醇類水溶性基質(zhì)。
聚乙二醇類基質(zhì)雖可以使主藥苯甲酸雌二醇或雌二醇從基質(zhì)中擴(kuò)散至皮膚表面較快，濃度較高，但只有較小的透皮吸收作用，所以必須加入適宜的皮膚滲透促進(jìn)劑，在眾多的皮膚滲透促進(jìn)劑中以氮酮為好。因為氮酮對主藥的皮膚滲透有良好的促進(jìn)作用，使主藥的皮膚滲透率有所提高，達(dá)到治療婦女更年期綜合癥所需的劑量。另外，氮酮還具有滑潤性，加入到凝膠劑中可以使組合物產(chǎn)品具有舒適滑潤感。
用乙醇作為苯甲酸雌二醇或雌二醇的溶劑，用它來溶解主藥，用乙醇作溶劑，它還具有擴(kuò)張局部血管的作用，也可起一定的促皮吸收作用，所用的乙醇可以是含乙醇95％，重量百分?jǐn)?shù)，至含乙醇100％，重量百分?jǐn)?shù)，的乙醇，但以含95％重量百分?jǐn)?shù)的醫(yī)用乙醇為佳。
本發(fā)明的苯甲酸雌二醇凝膠劑1.0克加水25毫升，攪拌均勻后，測定其PH值為4.6～6.0。
本發(fā)明的苯甲酸雌二醇凝膠劑的制法，按組成苯甲酸雌二醇或雌二醇0.63～1.17重量份，聚乙二醇400 210～390重量份，聚乙二醇4000175～325重量份，丙二醇 21～39重量份，月桂氮酮 21～39重量份，乙醇288.37～505.83重量份，進(jìn)行配制。
向稱取所需要量的苯甲酸雌二醇或雌二醇中加入適宜量的乙醇，在適宜的溫度下攪拌0.5～4小時，使其溶于乙醇中形成a液；將聚乙二醇4000于60-80℃的溫度下進(jìn)行融熔，再將聚乙二醇400加入到融熔后的聚乙二醇4000中，攪拌混合形成b液；將氮酮和丙二醇混合攪拌溶解后形成c液；在25-40℃的溫度下將a、b、c液攪拌混合均勻后，加入余量的乙醇，混合均勻。
將a、b、c液攪拌混合均勻后，放置至室溫后，再加入余量的乙醇為好。加入余量的乙醇，混合均勻后，經(jīng)質(zhì)檢，進(jìn)行包裝成產(chǎn)品。
在配制本發(fā)明的苯甲酸雌二醇凝膠劑時，以按組成苯甲酸雌二醇或雌二醇0.81～0.99重量份，聚乙二醇400 270～330重量份，聚乙二醇4000225～275重量份，丙二醇 27～33重量份，氮酮27～33重量份，乙醇350.19～428.01重量份，進(jìn)行配制為好。
向苯甲酸雌二醇或雌二醇中所加入的乙醇的量，以苯甲酸雌二醇或雌二醇與乙醇的重量比為1∶200-400為好，在20-60℃的溫度下攪拌1.5-2.5小時為宜，形成a液。
用聚乙二醇類作為水溶性基質(zhì)時，用聚乙二醇2000代替聚乙二醇4000重量的40-60％，形成聚乙二醇400，重量百分?jǐn)?shù)40-60％的聚乙二醇2000和重量百分?jǐn)?shù)40-60％聚乙二醇4000，聚乙二醇2000和聚乙二醇4000重量百分?jǐn)?shù)之和為100％所形成的聚乙二醇類水溶性基質(zhì)。
若以聚乙二醇400與聚乙二醇4000的混合物為水溶性基質(zhì)，聚乙二醇400與聚乙二醇4000的重量比為1∶0.6～1.75為好，更以聚乙二醇400與聚乙二醇4000的重量比為1∶0.8～1.5為更佳。
對本發(fā)明的苯甲酸雌二醇凝膠劑進(jìn)行了毒理、藥效試驗。
通過刺激試驗(家兔)，皮膚過敏試驗(豚鼠)及皮膚急性毒性試驗(家兔)，均未見刺激，過敏，毒性反應(yīng)，表明本發(fā)明苯甲酸雌二醇凝膠劑藥物安全無毒。
通過大鼠離體透皮吸收試驗，表明苯甲酸雌二醇凝膠可以迅速透入角質(zhì)層而釋放。
通過放射免疫法人體透皮吸收試驗，表明用藥后血清雌二醇水平有明顯提高，平均達(dá)峰時間為60分鐘，峰濃度平均值54.6Pg/ml，顯著高于0時血清雌二醇水平(P＜0.01)，用藥后20小時血清雌二醇水平明顯高于0時血清雌二醇水平(P＜0.05)。
試驗證明了本發(fā)明的苯甲酸雌二醇凝膠劑可迅速透過人體表皮明顯提高血清雌二醇水平，其平均峰濃度可達(dá)200.38pmol/l，相當(dāng)于早卵泡期水平，能夠達(dá)到臨床治療的要求。
用本發(fā)明的苯甲酸雌二醇凝膠劑在幾個大醫(yī)院治療更年期綜合癥臨床試驗證明了它的良好的療效。大多數(shù)在用藥一個月已有極明顯的改善，隨著時間的延長，改善情況更加明顯。用藥4個月時幾乎可以達(dá)到完全緩解的程度，對升高血內(nèi)雌二醇水平，降低FSH的水平有明顯的作用，雌二醇升高到卵泡早期水平，對血壓、體重、肝、腎功能未見有明顯不良影響。從脂代謝的指標(biāo)變化說明了苯甲酸雌二醇凝膠劑對脂代謝無明顯作用。
用本發(fā)明的苯甲酸雌二醇凝膠劑(作為試驗組)與法國產(chǎn)的愛斯妥凝膠(批號151，作為對照組)進(jìn)行了對比試驗，其試驗表明在胃腸反應(yīng)、乳房脹痛、白帶增多、陰道出血等副反應(yīng)等方面，本發(fā)明的苯甲酸雌二醇凝膠的副反應(yīng)較小一些，療效上與愛期妥凝膠相當(dāng)。
本發(fā)明的苯甲酸雌二醇凝膠劑的優(yōu)點就在于1．本發(fā)明的凝膠劑是一種含雌激素的凝膠，是經(jīng)過皮膚涂抹而被吸收，藥物不經(jīng)胃腸道吸收，避免了肝臟的首過反應(yīng)，更適用于肝炎發(fā)病率高的地區(qū)婦女。它對升高血內(nèi)雌二醇水平，降低FSH的水平均有極明顯的作用，雌二醇升高到卵泡早期水平，因此能改善陰道萎縮的情況，減輕陰道干燥和性交困難等癥狀。
2．由于本發(fā)明的苯甲酸雌二醇凝膠劑采用水溶性基質(zhì)，使苯甲酸雌二醇通過透皮吸收，有效提高體內(nèi)雌二醇水平，從而滿足雌激素替代治療時長期使用的要求，同時改劑型還具有使用方便，有利于隨時調(diào)整量等特點，不污染皮膚，又容易洗滌除去。
3．本發(fā)明的凝膠劑性質(zhì)穩(wěn)定，沒有降解產(chǎn)物，有效期長，副反應(yīng)小，價格低廉。
本發(fā)明的苯甲酸雌二醇凝膠劑的制備方法就在于工藝簡單，易于操作，投資少，所用設(shè)備簡單。
本發(fā)明的苯甲酸雌二醇凝膠劑的用法是涂于前臂內(nèi)側(cè)皮膚上，待數(shù)分鐘后再穿衣服，僅供外用，破損皮膚不可使用，不可以口服。乳房、外陰、陰道粘膜避免使用。
以下用實施例對本發(fā)明的苯甲酸雌二醇凝膠劑及其制備方法作進(jìn)一步的說明，將有助于對本發(fā)明及其優(yōu)點進(jìn)一步的理解，本發(fā)明的保護(hù)范圍不受這些實施例的限定，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求書來決定。
實施例1本實施例的苯甲酸雌二醇凝膠劑由苯甲酸雌二醇(上海第十二制藥廠出品) 0.63克，聚乙二醇400(上海川沙高南化工廠)210克，聚乙二醇4000(上海川沙高南化工廠) 175克，丙二醇，進(jìn)口分裝， 21克，氮酮北京第二制藥廠 21克，乙醇(含乙醇95％，重量百分?jǐn)?shù)，北京化工廠) 288.37克，所組成。
向稱取的0.63克苯甲酸雌二醇中加入乙醇，所加入的乙醇的量為苯甲酸雌二醇與乙醇的重量比為1∶200，在45℃的溫度下攪拌2.5小時，使苯甲酸雌二醇溶于乙醇中，形成a液；將聚乙二醇4000于60℃的溫度下進(jìn)行融熔，再將聚乙二醇400加入到融熔后的聚乙二醇4000中，攪拌混合均勻形成b液，聚乙二醇400與聚乙二醇4000的重量比為1∶0.830，將氮酮和丙二醇混合攪拌均勻后形成c液，在35℃的溫度下將a、b、c液攪拌混合均勻后，放置至室溫(所說的室溫為15-25℃)，加入余量的乙醇，加入余量的乙醇后，混合均勻，經(jīng)質(zhì)檢，包裝成產(chǎn)品。
實施例2其操作方法及凝膠劑組分基本與實施例1相同，唯不同的是用雌二醇配制組合物凝膠劑，而不用苯甲酸雌二醇。
實施例3其操作方法與實施例1基本相同，唯不同的是凝膠劑由，苯甲酸雌二醇1.17克，聚乙二醇400 390克，聚乙二醇4000325克，丙二醇 39克，氮酮39克，乙醇505.83克，所組成。
在溶解苯甲酸雌二醇時，所加入的乙醇的量為苯甲酸雌二醇與乙醇的重量比為1∶400。
實施例4其操作方法與實施例1基本相同，唯不同的是凝膠劑由，苯甲酸雌二醇0.81克，聚乙二醇400 270克，聚乙二醇4000225克，丙二醇 27克，氮酮27克，乙醇350.19克，所組成。
在溶解苯甲酸雌二醇時，所加入的乙二醇的量為苯甲酸雌二醇與乙醇的重量比為1∶300。
實施例5其操作方法與實施例1基本相同，唯不同的是凝膠劑由，苯甲酸雌二醇0.99克，聚乙二醇400 330克，聚乙二醇4000275克，丙二醇 33克，氮酮33克，乙醇428.01克，所組成。
在溶解苯甲酸雌二醇時，所加入的乙醇的量為苯甲酸雌二醇與乙醇的重量比為1∶300。
實施例6其操作方法與實施例1基本相同，唯不同的是凝膠劑由，苯甲酸雌二醇0.9克，聚乙二醇400 270克，聚乙二醇4000275克，丙二醇 30克，氮酮30克，乙醇404.1克，所組成。
在溶解苯甲酸雌二醇時，所加入的乙醇的量為苯甲酸雌二醇與乙醇的重量比為1∶300，聚乙二醇400與聚乙二醇4000的重量比為1∶1.019。
權(quán)利要求
1．一種苯甲酸雌二醇凝膠劑，其特征是，由苯甲酸雌二醇或雌二醇 0.53～1.17重量份，聚乙二醇400 210～390重量份，聚乙二醇4000 175～325重量份，丙二醇21～39重量份，月桂氮酮，又簡稱氮酮21～39重量份，乙醇 288.37～505.83重量份，所組成。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的一種苯甲酸雌二醇凝膠劑，其特征是，由苯甲酸雌二醇或雌二醇 0.81～0.99重量份，聚乙二醇400 270～330重量份，聚乙二醇4000 225～275重量份，丙二醇27～33重量份，氮酮 27～33重量份，乙醇 350.19～438.01重量份，所組成。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的一種苯甲酸雌二醇凝膠劑，其特征是，聚乙二醇400與聚乙二醇4000的重量比為1∶0.6～1.75。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的一種苯甲酸雌二醇凝膠劑，其特征是，聚乙二醇400與聚乙二醇4000的重量比為1∶0.8～1.5。
5．根據(jù)權(quán)利要求1或2的一種苯甲酸雌二醇凝膠劑，其特征是，用聚乙二醇2000代替聚乙二醇4000，形成聚乙二醇400，重量百分?jǐn)?shù)40-60％的聚乙二醇2000和重量百分?jǐn)?shù)40-60％的聚乙二醇4000，聚乙二醇2000與聚乙二醇4000兩者重量百分?jǐn)?shù)之和為100％所形成的聚乙二醇類水溶性基質(zhì)。
6．一種苯甲酸雌二醇凝膠劑的制法，其特征是，1)按組成苯甲酸雌二醇或雌二醇0.63～1.17重量份，聚乙二醇400 210～390重量份，聚乙二醇4000175～325重量份，丙二醇 21～39重量份，月桂氮酮，又簡稱氮酮21～39重量份，乙醇 288.37～505.83重量份，進(jìn)行配制，2)向稱取所需要量的苯甲酸雌二醇或雌二醇中加入適宜量的乙醇，在適宜的溫度下攪拌0.5～4小時，形成a液，3)將聚乙二醇4000于60-80℃的溫度下進(jìn)行融熔，再將聚乙二醇400加入到融熔后的聚乙二醇4000中，攪拌混合形成b液，4)將氮酮和丙二醇混合攪拌溶解后，形成c液，5)在25-40℃的溫度下將a、b、c液攪拌混合均勻后，加入余量的乙醇，混合均勻。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的一種苯甲酸雌二醇凝膠劑的制法，其特征是，按組成苯甲酸雌二醇或雌二醇0.81～0.99重量份，聚乙二醇400 270～330重量份，聚乙二醇4000225～275重量份，丙二醇 27～33重量份，氮酮27～33重量份，乙醇350.19～428.01重量份，進(jìn)行配制。
8．根據(jù)權(quán)利要求6或7的一種苯甲酸雌二醇凝膠劑的制法，其特征是，向苯甲酸雌二醇或雌二醇中所加入的乙醇的量，為苯甲酸雌二醇或雌二醇與乙醇的重量比為1∶200-400，在20-60℃的溫度下攪拌1.5-2.5小時，形成a液。
9．根據(jù)權(quán)利要求6或7的一種苯甲酸雌二醇凝膠劑的制法，其特征是，聚乙二醇400與聚乙二醇4000的重量比為1∶0.6～1.75。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的一種苯甲酸雌二醇凝膠劑的制法，其特征是，聚乙二醇400與聚乙二醇4000的重量比為1∶0.8～1.5。
11．根據(jù)權(quán)利要求6或7的一種苯甲酸雌二醇凝膠劑的制法，其特征是，用聚乙二醇2000代替聚乙二醇4000重量的40-60％，形成聚乙二醇400，重量百分?jǐn)?shù)40-60％的聚乙二醇2000和重量百分?jǐn)?shù)40-60％聚乙二醇4000，聚乙二醇2000和聚乙二醇4000兩者重量百分?jǐn)?shù)之和為100％，所形成的聚乙二醇類水溶性基質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種凝膠劑藥物及其制法。該凝膠劑由苯甲酸雌二醇或雌二醇、聚乙二醇、丙二醇、氮酮、乙醇所組成,其制法是將苯甲酸雌二醇或雌二醇溶于乙醇中形成溶液,將氮酮溶于丙二醇中形成另一種溶液,將上述的二種溶液與聚乙二醇溶液混合后,加入乙醇混合均勻而成。本凝膠劑療效好,使用方便,副反應(yīng)小,價格低。其制備工藝簡單,投資少。
文檔編號A61K31/565GK1235827SQ98101919
公開日1999年11月24日 申請日期1998年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月18日
發(fā)明者朱佳, 席士范, 趙京蘭 申請人:北京麥迪海藥業(yè)有限責(zé)任公司