專利名稱：具有團(tuán)集的大藥物顆粒的藥物載體及其有關(guān)的生產(chǎn)方法
概括地講，本發(fā)明涉及一種包括粒子狀干粉藥物的藥物載體，該載體適宜置入一種干粉吸入器中。更特別的是，本發(fā)明涉及一種包括團(tuán)集(agglomerated)的干粉藥物顆粒的載體，其中藥劑顆粒大小大約為0.05mm或更大些。
治療氣喘及其它呼吸系統(tǒng)疾病的典型方法是吸入適當(dāng)?shù)乃幬?，使之沉積在肺部以使病人呼吸舒暢，提高換氣量。廣泛采用的治療呼吸系統(tǒng)疾病的方法還有(1)利用氣體推進(jìn)劑(gas propellant)從裝在計(jì)量劑量的氣霧劑容器(例如加壓吸入器)中的藥物溶液或混懸液吸入藥物，(2)從干粉吸入器吸入粉狀藥物(一般已與賦形劑混合)。
然而，最近已有證據(jù)表明含氯氟烴氣體的釋放與大氣臭氧層的破壞有直接關(guān)系，所以以含氯氟烴為氣體推進(jìn)劑的加壓氣霧劑吸入器受到影響，但人們對(duì)干粉呼吸體系的興趣卻日益提高。
目前，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾種不同的向病人的呼吸道提供細(xì)粒狀粉的干粉藥物治療方法及設(shè)備。
大多數(shù)情況下，用于此種干粉吸入器的粉類藥物的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于50mg，尤其少于5mg，通常為50-500μg，吸入器中的粉狀顆粒被進(jìn)一步微粒化，此時(shí)顆粒大?。?0μm，特別的是＜6μm，更特別的是＜5μm，這種大小為能夠被吸入病人肺深部的適宜顆粒大小。
這類吸入器裝置中的一種使用了硬明膠膠囊，該膠囊含有單劑量的藥粉以及可能使用的各種輔藥。這種吸入器包括一種能夠在膠囊上打孔的裝置，目的是使膠囊在放入吸入器后被打開(kāi)。病人通過(guò)吸入器口(mouthpiece)產(chǎn)生的氣流使膠囊中吸入的粉末移動(dòng)并被解集(disaggregate)。空膠囊由吸入器排出，然后放入下一個(gè)膠囊。這種裝置的一個(gè)缺陷是由病人產(chǎn)生的吸入氣流的持續(xù)時(shí)間和速度不足以使膠囊中的所有粉末移動(dòng)、解集、氣霧化。Cocozza的很多專利如美國(guó)專利3,906,950；4,013,075；3,807,400和3,991,761都闡述了采用這種技術(shù)的干粉吸入器。
Bell的美國(guó)專利4,161,516和Taylor等人的美國(guó)專利4,395,421也描述了上述膠囊技術(shù)。這些專利分別說(shuō)明了將治療氣喘病藥物，色甘酸二鈉，制成丸劑或粒劑的團(tuán)集-造丸裝置和濕法造粒裝置，這種藥物可被置入膠囊中。
另一類吸入器裝置帶有一個(gè)外包裝，該外包裝具有許多帶有很多間隔開(kāi)的泡罩(blister)，每個(gè)泡罩中都裝有將給病人服用的藥粉?；颊呖梢园岩粋€(gè)泡罩移入預(yù)定的位置，用吸入器中的裝置弄破泡罩，然后病人可以吸入釋放出的藥粉。可是，進(jìn)入泡罩包裝中的潮氣會(huì)使其中制備的藥物聚集成團(tuán)集的大塊。結(jié)果，當(dāng)病人吸入這種藥物時(shí)，達(dá)不到最有效治療呼吸系統(tǒng)疾病的優(yōu)選顆粒大小。類似前面所提到的明膠膠囊，病人產(chǎn)生的氣流的持續(xù)時(shí)間和速度不足以使泡罩中的所有藥粉移動(dòng)、解集、氣霧化以達(dá)到所需的藥粉顆粒大小。這種類型的呼吸裝置在很多已公開(kāi)的專利申請(qǐng)如Velasquez等人的歐洲公開(kāi)專利申請(qǐng)0,455,463 A1,Newell等人的0,211,595 A2和Cocozza等人的04670 172 A1中都有描述。
另一種類型的干粉吸入器含有大量的粉末狀藥劑，其數(shù)量足夠以多劑量給藥。這類裝置的一個(gè)代表性實(shí)例是TURBUHALER吸入器，這種吸入器在美國(guó)專利4,668,218；4,667,668和4,805,811中有描述。這種吸入器包括可從其容器中抽取藥粉并制備一次吸入所需劑量的裝置，它包括一個(gè)布滿杯形孔的板?？捎脵C(jī)械方式將該孔板從一部分孔已被來(lái)自容器的藥物裝滿的位置移到裝滿藥粉的孔在一通道內(nèi)的位置上。病人通過(guò)一個(gè)與通道連通的口(mouthpiece)抽吸，在通道內(nèi)產(chǎn)生氣流以使藥粉從孔中移出。此種體系有幾個(gè)缺陷，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)用抽吸方法從孔板中吸入藥粉時(shí)，只吸入了一個(gè)或幾個(gè)孔中的藥粉，并不是所有的藥粉都能被夾帶在氣流中，而且，顆粒大小分布在很大程度上決定于病人的吸氣分布(inhalation profile)，這對(duì)患有急性呼吸疾病的病人來(lái)說(shuō)是一個(gè)不足。而且，TURBUHALER裝置是為大劑量給藥而設(shè)計(jì)的，易于在藥物傳送中產(chǎn)生很大變化。最后，因?yàn)樗幏郾仨毥?jīng)過(guò)一段很長(zhǎng)的路徑，所以會(huì)由于壁沉積而造成很大損耗。
第四種類型的干粉吸入器裝置在Gupte等人的1992年1月9日公開(kāi)的PCT公開(kāi)申請(qǐng)WO92/00115中已公開(kāi)，該申請(qǐng)表述了纖維之間裝有藥粉的絲絨型(velour-type)或天鵝絨型(velvet-type)的纖維材料。氣流的作用是從絲絨狀載體材料中提升起藥物，使之被夾帝在氣流中由病人吸入。這種吸入器裝置的一個(gè)潛在的缺點(diǎn)是絲絨或天鵝絨的纖維載體有移位傾向，易與最終沉積在病人的肺部的藥粉混合。在裝載絲絨或天鵝絨型載體時(shí)，將藥粉涂覆在其上，然后，用刮勺擠壓并刮研以將其壓入纖維之間并將大塊的藥粉弄碎。或者，也可以將藥粉通過(guò)分散在量器中混懸劑(二氯甲烷)中，然后以混懸液液滴的形式裝載在纖維載體之間。
Mulhauser等人的在1994年9月15日公開(kāi)的PCT公開(kāi)申請(qǐng)WO94/20164中描述了一種與干粉吸入器一起使用的新型載體盤(carrier disc)該載體盤是一種網(wǎng)篩(screen mesh)，在其間隔位置或間隙中沿其周邊充滿一次劑量的氣喘病藥粉，所述藥物如沙美特羅羥基萘甲酸酯(Salmeterolhydroxynapthoate)。在吸入過(guò)程中，與浸在網(wǎng)篩間隙中的藥粉發(fā)生碰撞的氣流包圍在每一藥劑的周圍，將網(wǎng)篩間隙中的藥物夾帶入氣流并依次進(jìn)入病人的肺部。藥粉在網(wǎng)篩中間隙沉積(即，藥物充滿在間隙中)的缺點(diǎn)是間隙體積對(duì)所吸藥物劑量的限制，以及必須破碎(disperse)在間隙空間內(nèi)的大簇藥物。
對(duì)PCT公開(kāi)申請(qǐng)WO94/20614中所公開(kāi)的載體網(wǎng)篩所做的改進(jìn)在順序號(hào)為08/328,577和08/328,578的美國(guó)專利申請(qǐng)中有描述，以上兩篇專利申請(qǐng)都由Van Oort在1994年10月21日提出，將上兩篇專利申請(qǐng)引入本文作為參考。這兩篇專利申請(qǐng)描述了一種適用于干粉吸入器裝置的藥物載體，該載體至少包括一個(gè)載體網(wǎng)篩，其具有在網(wǎng)篩中限定了眾多間隙(interstice)的載體表面，并且其至少負(fù)載了單劑量的藥粉，因此藥粉就負(fù)載在載體網(wǎng)篩的表面上，這樣網(wǎng)篩的間隙至少是部分開(kāi)放、沒(méi)有藥物的。由于藥物不是包含在載體的間隙中，與載體網(wǎng)篩的間隙空體積沒(méi)有關(guān)系，因此具有特定間隙大小的載體網(wǎng)篩能提供劑量在很大范圍內(nèi)變化的藥劑。為了將一定劑量的藥粉負(fù)載到所述網(wǎng)篩上通過(guò)吸入器制劑，須將選定量的藥粉(如50μg)事先與懸浮劑(如全氟戊烷)混合，將所得的混懸液滴到載體網(wǎng)篩上，懸浮劑蒸發(fā)后，在網(wǎng)篩表面上留下微粒化的干粉顆粒。
本發(fā)明提供了一種用于吸入器裝置的藥物載體，該藥物載體包括一個(gè)第一網(wǎng)篩，其具有一個(gè)在其中限定了眾多間隙的表面，其中該第一網(wǎng)篩負(fù)載有單劑量或多劑量的干粉狀的團(tuán)集藥物顆粒，該團(tuán)集藥物顆粒負(fù)載在第一網(wǎng)篩的表面上，因此其間隙至少是部分開(kāi)放和沒(méi)有團(tuán)集藥物顆粒的，因此該第一網(wǎng)篩用作團(tuán)集藥物顆粒的載體網(wǎng)篩，第二網(wǎng)篩與第一網(wǎng)篩間隔開(kāi)，而且第二網(wǎng)篩也具有一個(gè)在其中限定了眾多間隙的表面。
第一網(wǎng)篩用作粉狀藥物的載體網(wǎng)篩，第二網(wǎng)篩用作粉狀藥物的沖擊(impaction)及剪切網(wǎng)篩。這兩種網(wǎng)篩聯(lián)合用于包含藥物。
特別是，第一網(wǎng)篩的間隙可以小于或等于第二網(wǎng)篩的間隙。
第一網(wǎng)篩的表面上可至少負(fù)載有單劑量的藥粉，由此第一網(wǎng)篩的間隙至少是部分開(kāi)放、沒(méi)有藥粉的。第一網(wǎng)篩表面上所負(fù)載的粉狀藥物包括團(tuán)集顆粒，顆粒的典型大小大約為0.05mm～3.0mm。
當(dāng)通過(guò)第一網(wǎng)篩的間隙進(jìn)入的氣流將粉狀的團(tuán)集藥物吹動(dòng)，移位，夾帶和/或解集時(shí)，那么(ⅰ)第一網(wǎng)篩起向氣流或氣體流動(dòng)路徑提供藥粉的作用，以及對(duì)粉狀團(tuán)集藥物顆粒起多氣流噴射源(a source of multiple air jets)的作用，(ⅱ)在粉狀團(tuán)集藥物顆粒通過(guò)第二網(wǎng)篩的間隙時(shí)，第二網(wǎng)篩的表面與其接觸，由于沖撞作用和高剪切力，將這些粉狀團(tuán)集藥物顆粒進(jìn)一步解集，達(dá)到所需的可呼吸的顆粒大小。
而且本發(fā)明提供了一種如以上兩段所述的通過(guò)載體破碎團(tuán)集藥物顆粒的方法。該方法包括向載體提供一股氣流(air stream)或流動(dòng)氣體(air flow)以?shī)A帝和破碎團(tuán)集的粉狀藥粒，將它們從第一網(wǎng)篩上移走，所述第一網(wǎng)篩對(duì)粉狀團(tuán)集藥物顆粒起多氣流噴射源的作用，當(dāng)團(tuán)集藥物顆粒穿過(guò)第二網(wǎng)篩的間隙時(shí)，被第二載體網(wǎng)篩的表面進(jìn)一步剪切成更小的顆粒，其大小在所期望的可呼吸的顆粒大小范圍內(nèi)。特別是，這種達(dá)到所期望的可呼吸大小的顆粒應(yīng)具有質(zhì)量中線空氣動(dòng)力學(xué)直徑(mass median aerodynamic diameter)，大約為0.5μm～6.0μm，更特別的是約為1μm～4.5μm。另外，這種期望的具有可呼吸顆粒大小的顆粒應(yīng)多于50％，特別是要多70％，最好接近100％，其質(zhì)量中線空氣動(dòng)力學(xué)直徑大多為＜10μm，優(yōu)選＜6μm，更優(yōu)選＜5μm。
另外，本發(fā)明提供了一種制備用于干粉吸入器裝置的藥物載體的方法。該方法包括提供一種包括團(tuán)集顆粒的粉狀藥物，藥物顆粒的典型大小大約為0.05mm～3.0mm。而且，該方法還包括提供一種包括至少一個(gè)第一網(wǎng)篩和一個(gè)第二網(wǎng)篩的藥物載體，每種網(wǎng)篩都分別具有在其間限定眾多間隙的表面。尤其是第一網(wǎng)篩的間隙可小于或等于第二網(wǎng)篩的間隙，但有時(shí)也會(huì)大于第二網(wǎng)篩的間隙。第一網(wǎng)篩用作粉狀團(tuán)集藥物顆粒的載體。當(dāng)氣流或流動(dòng)氣體作用于載體時(shí)，第一網(wǎng)篩用于使藥粉夾帶在氣流或氣流通路中，并對(duì)粉狀團(tuán)集藥物顆粒起多氣流噴射源或作用力源的作用。第二網(wǎng)篩對(duì)粉狀團(tuán)集藥物顆粒起沖擊和剪切網(wǎng)篩的作用。另外，該方法還包括將至少單劑量的粉狀團(tuán)集藥物顆粒施用到第一網(wǎng)篩的載體表面，以使該團(tuán)集的粉狀藥物顆粒被裝載在第一網(wǎng)篩上，這樣第一網(wǎng)篩的間隙至少是部分開(kāi)放、沒(méi)有藥粉的。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的就是要提供一種干粉吸入器用藥物載體，該吸入器能夠?qū)⑺幏圻M(jìn)行單劑量給藥，其中離開(kāi)吸入器、吸入病人肺部的藥物顆粒具有能夠提供最大有益功效的期望顆粒大小，以使對(duì)病人用藥時(shí)達(dá)到最大藥效。
本發(fā)明不同于現(xiàn)有技術(shù)裝置的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是藥物不用為了施用于載體上而先與液體懸浮劑混合。
本發(fā)明不同于現(xiàn)有技術(shù)裝置的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是藥粉顆粒大小處于合適的范圍以便于被病人吸入，而在現(xiàn)有技術(shù)中病人吸入的藥粉顆粒過(guò)大。
前面講述了一些本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)，通過(guò)本發(fā)明的敘述并結(jié)合附圖和實(shí)施例，本發(fā)明的其他目的將十分清楚地顯示于說(shuō)明書中。


圖1是根據(jù)本發(fā)明用于干粉吸入器裝置的第一種具有代表性的藥物載體盒(carrier cassette)的透視圖。
圖2是根據(jù)本發(fā)明用于干粉吸入器裝置的第二種具有代表性的藥物載體盒的透視圖。
圖3是根據(jù)本發(fā)明用于干粉吸入器裝置的第三種具有代表性的藥物載體盒的透視圖。
圖4A為具有兩個(gè)網(wǎng)篩，并包括團(tuán)集藥粉顆粒藥劑的單個(gè)藥物載體的示意圖，該載體可用于圖1-3所示的具有代表性的載體盒中。圖4B與圖4A的載體相同，但其帶有任選的第三個(gè)網(wǎng)篩。
圖5為圖4所示單個(gè)藥物載體的示意圖，同時(shí)圖解說(shuō)明了脈沖氣流作用對(duì)藥物載體中的藥物顆粒的作用。
圖6為根據(jù)本發(fā)明用于制備團(tuán)集的藥粉顆粒的滾筒(tumbler)/團(tuán)集(agglomeration)裝置的示意圖。
圖7為滾動(dòng)-團(tuán)集的倍氯米松二丙酸酯藥粉顆粒的顯微照片；圖8為滾動(dòng)-團(tuán)集的沙美特羅羥基萘甲酸酯的藥粉顆粒的顯微照片，同一區(qū)域還有微粒化藥粉顆粒，以證明顆粒大小的不同。
參照?qǐng)D1-5，其中在幾個(gè)圖中相同的數(shù)字表示相同的元素，圖1-3顯示了3種藥物載體盒或套(holders)的實(shí)施方案，每種都包括很多間隔開(kāi)的藥物載體10，該藥物載體10構(gòu)成本發(fā)明的主題。大多數(shù)藥物載體10被定位在藥物載體盒的周邊上，例如圖1和圖2所示的圓環(huán)，或沿著藥物載體盒帶的長(zhǎng)度方向分布，如圖3所示。當(dāng)病人通過(guò)吸入器的口(未顯示)將藥物吸入后，通過(guò)合適的機(jī)械、電子機(jī)械或其他方法將圖1-3所示的藥物載體盒中的藥物載體10有選擇地移動(dòng)，以向吸入器裝置中的氣流或脈沖氣流提供新的一劑藥粉。
應(yīng)意識(shí)到將圖1-3所示的藥物載體盒設(shè)計(jì)為可插入到任何合適的可呼吸激活(breath-activated)的干粉吸入器(未顯示)中的形式，這在本領(lǐng)域中是公知的。而且，本發(fā)明所提供的新型藥物載體10除了前述的3種典型載體盒外，可以被裝入許多其它類型的片(sheets)、板(plates)、柱(cylinders)、圓盤(discs)以及其它諸如此類的裝置中，它們可以被空氣幫助或其他不同的方式激活，當(dāng)然其中包括呼吸激活。
圖4A和5更具體地顯示了藥物載體10。在圖1-3的代表性的藥物載體實(shí)施例中包括許多藥物載體10，該藥物載體10是由第一網(wǎng)篩12通過(guò)與第二網(wǎng)篩14最適當(dāng)?shù)亻g隔并固定在第二網(wǎng)篩14上而形成的。如圖4B所示，任選的藥物載體15可以具有帶有間隙16A和表面16B的任選的第三網(wǎng)篩16，并且該第三網(wǎng)篩16與第一網(wǎng)篩12和第二網(wǎng)篩14相對(duì)，具有相同的材料和尺寸。更具體的是網(wǎng)篩16可被包含在載體15中而且與第一網(wǎng)篩12或第二網(wǎng)篩14中的任意一個(gè)間隔開(kāi)。換句話說(shuō)，第三網(wǎng)篩可以安裝在第一網(wǎng)篩12與第二網(wǎng)篩14放置側(cè)相對(duì)的一邊，或安裝在第二網(wǎng)篩14與第一網(wǎng)篩12相對(duì)放置側(cè)的那邊，以促使以下所描述的通過(guò)氣流AF粉碎團(tuán)集顆粒SM，使之變?yōu)楦〉募羟蓄w粒SSP的作用。尤其是第一網(wǎng)篩12與第二網(wǎng)篩14的間隔距離應(yīng)該大約為0.002～0.12英寸(約0.05～3.0mm)，更具體地約為0.02英寸(約0.51mm)。第一網(wǎng)篩12用作載體網(wǎng)篩，第二網(wǎng)篩14用作剪切網(wǎng)篩，下文中對(duì)此進(jìn)行了進(jìn)一步敘述。
很多不同的材料適用于制造網(wǎng)篩12,14。網(wǎng)篩材料的物化性質(zhì)很重要，包括含水量(moisture content)，耐磨擦/熱/化學(xué)品性質(zhì)，空間穩(wěn)定性，網(wǎng)篩的物理尺寸(如可使空氣滲入的開(kāi)口面積的百分比以及線直徑厚度)和紡織類型(weave type)。
無(wú)論網(wǎng)篩12、14使用何種材質(zhì)，它們通常為網(wǎng)眼狀(即網(wǎng)狀或格柵狀)以便分別提供眾多的間隙12A,14A和表面12B,14B(見(jiàn)圖4)。因此，網(wǎng)篩的材質(zhì)不包括Gupte等人在1992年1月9日公開(kāi)的PCT公開(kāi)申請(qǐng)WO92/00115中所描述的絲絨型或天鵝絨型材料。
網(wǎng)篩12、14可以是由各種材料制成的紡織(woven)或非紡織(non-woven)網(wǎng)篩。例如，網(wǎng)篩12、14可以由天然纖維、聚合合成纖維(如商標(biāo)為TEFLON或GORTEX的材質(zhì))，金屬纖維或陶瓷纖維制得。纖維可以用表面等離子體處理或進(jìn)行涂覆，例如，聚合合成纖維可用金屬涂覆。而且，網(wǎng)篩12、14也可以用坯件(blank)，如金屬坯料，沖壓或沖孔而成，或由光酸(photoacid)蝕刻的材料制成，如光酸蝕刻不銹鋼或光酸蝕刻陶瓷或其他合適的方法制成。結(jié)果，在網(wǎng)篩12、14中出現(xiàn)大量的間隙12A,14A和表面12B,14B(見(jiàn)圖4)。適宜的合成聚合物包括，但不局限于，尼龍，聚酯，聚丙烯，聚乙烯，聚四氟乙烯，乙烯-四氟乙烯共聚物(縮寫為ETFE)，及乙烯-三氟氯乙烯共聚物(縮寫為E-CTFE)。由于干粉藥物制劑存在怕潮濕問(wèn)題，所以不銹鋼(縮寫為SS)作為金屬網(wǎng)篩的材質(zhì)及非吸濕聚合物用作聚合網(wǎng)篩材料尤其有價(jià)值。
由于用作網(wǎng)篩材質(zhì)的聚合物應(yīng)為非吸濕和憎水的，所以尼龍和聚酯材料與其它聚合物網(wǎng)篩材料相比，可用性很小。聚丙烯、乙烯-四氟乙烯共聚物、聚四氟乙烯、聚乙烯都為非吸濕材料，具有顯著的憎水性，所以對(duì)制備本發(fā)明藥物載體10的載體網(wǎng)篩12、14尤其適用。
所制成的最合適的第一網(wǎng)篩12，直徑大小(非正式稱呼為“點(diǎn)(dot)”大小)約為0.06～0.250英寸(約1.52～6.35mm)，優(yōu)選約0.06～0.125英寸(約1.52～3.18mm)并且網(wǎng)篩12具有寬度大約為10μm或更大的間隙12A，網(wǎng)眼數(shù)約為1250目或更少。應(yīng)注意，間隙的寬度越寬，其數(shù)量就越少。表面12B的線厚度(thread thickness)約為0.0005～0.004英寸(約12.7～102μm)。另外，網(wǎng)篩的構(gòu)型也可以是橢圓形的。
正與第一網(wǎng)篩12一樣，制成的第二網(wǎng)篩14也要最適宜的使其直徑大小約為0.06～0.25英寸(約1.52～6.35mm)，優(yōu)選約0.06～0.125英寸(約1.52～3.18mm)，其中具有寬度大約為10μm或更大的間隙14A，網(wǎng)眼數(shù)為1250目或更少，并且具有線厚度約為0.0005～0.004英寸(約1.27～102μm)的表面14B。
尤其是如圖4A、4B和5所示，間隙12A的寬度應(yīng)小于間隙14A的寬度，然而間隙12A的寬度也可以等于或大于14A。通常，間隙12A、14A的適宜形狀為正方形，但也可以是圓形、橢圓形、六邊形、八邊形、鉆石形，菱形等等。尤其是當(dāng)網(wǎng)篩材質(zhì)為不銹鋼(SS)時(shí)，第一網(wǎng)篩12應(yīng)該是400目，當(dāng)材質(zhì)為乙烯-四氟乙烯共聚物(ETFE)時(shí)，應(yīng)該是169目，對(duì)于這兩種材料，間隙12A的寬度應(yīng)分別為約38μm和約70μm，相比之下第二網(wǎng)篩14的材質(zhì)為SS時(shí)，其網(wǎng)孔數(shù)為250目，其間隙14A的寬度大約為63μm。
本發(fā)明提供將處方劑量的干粉狀團(tuán)集藥物顆粒SM(通常為球形，以下俗稱“球化藥物”顆粒)大量沉積在第一網(wǎng)篩12的表面12B(見(jiàn)圖4)，而不主要局限于間隙12A范圍內(nèi)的方法。因此，表面12B可作為顆粒SM的載體表面。適宜的SM顆粒大小約為0.05mm～2.0mm或更大，如3.0mm，尤其是，顆粒大小應(yīng)約為0.1～1.0mm，更優(yōu)選大約為0.2～0.9mm。與現(xiàn)有技術(shù)使用的微?；w粒(典型大小為＜0.01mm，更典型為＜0.005mm)相比，顆粒SM較大(約0.05mm＜3.0mm)，因此如此大小的SM顆粒有助于它們停留在表面12B上，而不包含在間隙12A的里面。
通過(guò)呼吸道治療的呼吸疾病諸如氣喘，支氣管炎、慢性梗阻性肺病(chroncic ohsturctive pulmonary diseases)及胸內(nèi)感染(chest infection)的用于吸入治療或系統(tǒng)吸附的所呼吸的粉末藥物可以選自以下藥物，但不應(yīng)局限于此，所述藥物例如包括止痛藥，如甲基嗎啡、二氫嗎啡、麥角胺、芬太尼或嗎啡；潘生丁制劑，如地爾硫；抗過(guò)敏藥，如色甘酸鹽、酮替芬或neodocromil；抗感染藥，如頭孢菌素，青霉素、鏈霉素、磺胺類藥、四環(huán)素和噴他脒；抗組織胺藥，如噻吡二胺；消炎藥，如氟地松丙酸酯，倍氯松二丙酸酯，9-去氟膚松輕，布地縮松或醋酸曲安縮松；止咳藥，如樂(lè)咳平；支氣管擴(kuò)張藥，如沙美特羅，salmbutamol，麻黃堿，腎上腺素，酚丙喘寧，福莫特羅，異丙腎上腺素，異丙喘寧，去氧腎上腺素，苯丙酸胺，吡丁醇，利浦特羅，哌喘定，乙基異丙腎上腺素，特布他林，氟丁喘胺，間羥異丙腎上腺素或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇；利尿劑，如阿米咯利，抗膽堿藥，如異丙阿托品(ipratropium)，阿托品，氧托銨(oxitropium)；荷爾蒙，如可的松，氫化可的松或1-烯氫化可的松；黃嘌呤，如氨茶堿，膽茶堿，賴氨酸茶堿(lysine theophyllinate)或茶堿和治療用蛋白質(zhì)及多肽，如胰島素或高血糖素。其他藥物包括異丙腎上腺素、異丙喘寧(metaprotarenol)、吡丁醇、三丙酮化物(triacetonide)、間羥舒喘靈酯和莫米他松。另外，還可以包括其它在吸入法治療中有用的藥物。本領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員都很清楚，在合適的情況下，藥物可以鹽(如，堿金屬鹽或胺鹽或酸加合鹽)、酯(如低級(jí)烷基酯)或以溶劑化物(如水合物)的形式使用，以使藥物的活性和/或穩(wěn)定性達(dá)到最佳。優(yōu)選藥物有沙丁胺醇、沙美特羅、丙酸氟地卡松、倍氯松二丙酸酯、特布他林、包甘酸鹽、布地奈德和三曲安奈德(triamcinolone acetonide)和/或所述藥物的鹽。
當(dāng)認(rèn)為有利時(shí)，這些藥物還可以含有可吸入人體的合適的賦形劑，該賦形劑可以選自有機(jī)賦形劑，如多糖(即，淀粉，纖維素，以及類似物)，乳糖，葡萄糖、甘露糖醇、氨基酸和麥芽糖糊精；也可以是無(wú)機(jī)賦形劑，如碳酸鈣、氯化鈉。賦形劑可以通過(guò)本領(lǐng)域內(nèi)已經(jīng)熟知的方法包括在藥物中，如預(yù)混合，共沉淀等。
顆粒SM的劑量多少由所用的具體藥物決定。例如，治療氣喘病的通用藥物SH在單劑量藥方中的配量為50μg。因此，所述藥物的每50μg的劑量就沉積在第一網(wǎng)篩12的表面12B上。
如圖5所示，第一網(wǎng)篩12的間隙12A可使外部氣流、噴氣流或脈沖氣流或上述三種氣流的混合氣流通過(guò)藥物載體10的暴露部分，此時(shí)載體10位于合適的干粉吸入器內(nèi)(未顯示)，以使顆粒SM能被氣流夾帝，然后由病人通過(guò)吸入器口將其吸入(未顯示)，所述吸入器口與外界氣流，噴射氣流或與箭頭方向的氣流AF連通。當(dāng)氣流AF將粉狀團(tuán)集藥物顆粒SM移動(dòng)使其通過(guò)第一網(wǎng)篩12的間隙12A，并且被氣流AF夾帶和/或解集，然后第一網(wǎng)篩12向氣流AF的氣流通道中提供粉狀團(tuán)集藥物顆粒SM，并對(duì)粉狀團(tuán)集藥物顆粒起多氣流噴射源的作用。應(yīng)注意向載體10提供的氣流AF可由病人或輔助裝置提供，所述輔助裝置包括(但不局限于)氣動(dòng)的、聲控的、靜電的、機(jī)械的、電機(jī)械、震動(dòng)作用或前述作用的任意組合的裝置。
尤其是，球化粉狀團(tuán)集藥物顆粒SM基本沉積在第一網(wǎng)篩12的表面12B上，覆蓋很多第一網(wǎng)篩12的間隙12A(見(jiàn)圖4)。與網(wǎng)篩有物理性接觸的粉狀團(tuán)集藥物顆粒SM的數(shù)目顯著降低。因此，使藥劑顆粒破碎到可呼吸的顆粒大小范圍所需的能量達(dá)到最小(例如，與藥粉嚴(yán)格沉積在間隙中相反)。而且，團(tuán)集使顆粒與網(wǎng)篩物理性接觸的數(shù)目減至最少，因此降低了藥物與網(wǎng)篩不相容的可能性。
第一網(wǎng)篩12的表面12B上的干粉藥物顆粒SM層的厚度可以進(jìn)行選擇以減少顆粒與顆粒的接觸。對(duì)著顆粒SM吹的脈沖氣流、噴氣或氣流AF或它們的任意組合可向一定劑量的粉狀藥劑提供初始剪切力，并將其從第一網(wǎng)篩12帶起，然后借助于伯努利效應(yīng)(Bernoulli effect)吸起或吹起第一網(wǎng)篩12上的藥劑，和/或使其擠過(guò)劑橋(dose-bridging)間隙12A。由于第一網(wǎng)篩12的每個(gè)間隙12A都起噴射器或噴氣嘴的作用，所以沉積的干粉團(tuán)集藥物顆粒所遇到的高剪切力或湍流(turbulence)將使得SM顆粒被吹走。
當(dāng)氣流將粉狀藥物顆粒SM從第一網(wǎng)篩吹動(dòng)并使其夾帝在氣流中后，由于粉狀團(tuán)集藥物顆粒SM與第二網(wǎng)篩14的接觸及粉狀藥物顆粒SM所遇到的氣流速度變化所產(chǎn)生的沖擊力和高剪力作用，第二網(wǎng)篩14被用來(lái)剪切或進(jìn)一步破碎SM。尤其是，載體10上的氣流AF將相對(duì)較大的粉狀藥物顆粒SM夾帶，并將其從第一網(wǎng)篩12帶走，使其通過(guò)第二網(wǎng)篩14的間隙14A，在此過(guò)程中藥劑顆粒被網(wǎng)篩14剪切成在所需的可呼吸的顆粒大小范圍內(nèi)的相對(duì)較小的剪切顆粒SSP。
當(dāng)顆粒SM沖擊網(wǎng)篩14的表面14B時(shí)被剪切，然后通過(guò)間隙14A,SM顆粒變成更小的剪切顆粒SSP，通常得到質(zhì)量中線空氣動(dòng)力學(xué)直徑特別是約0.5μm～6.0μm，更特別的是約1～4.5μm，具有大于50％質(zhì)量的顆粒SSP，更特別的是具有大于70％質(zhì)量的顆粒SSP，優(yōu)選質(zhì)量中線空氣動(dòng)力學(xué)直徑＜6μm，更優(yōu)選＜5μm，爾后顆粒SSP被吸入病人肺部。與前面所提到的現(xiàn)有技術(shù)的干粉吸入囂相比，本發(fā)明特別實(shí)用的是在可呼吸的顆粒大小范圍內(nèi)的顆粒，50％以上的顆粒的質(zhì)量中線空氣動(dòng)力學(xué)直徑＜6μm，更特別的是＜5μm。這在本發(fā)明中已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。
我們已經(jīng)知道在團(tuán)集細(xì)顆粒成較大的顆粒過(guò)程中，可使用各種裝置和方法，已經(jīng)知道這種團(tuán)集作用通常使得顆粒呈球形，因此，這種團(tuán)集作用被俗稱為“球化作用”，所得到的團(tuán)集顆粒被稱為“球化藥物”顆粒SM。此類裝置包括，但不局限于，振動(dòng)器，滾筒(tumblers)(如斜鼓或盤)、擠出機(jī)(如粒料研磨機(jī)和螺旋擠出機(jī))，混合機(jī)(例如針式混合機(jī)和螺旋路徑混合機(jī))，流化床造粒機(jī)，噴霧器，高壓沖壓器(compactors)，燒結(jié)機(jī)。
一項(xiàng)對(duì)能得到的商用團(tuán)集設(shè)備的調(diào)查表明最小規(guī)模的市售設(shè)備適合于將200g微米級(jí)的顆粒進(jìn)行球化處理，但從下面的實(shí)施例可以看出，球化處理的藥劑顆粒的理想數(shù)量約為20mg。
如圖6所示，根據(jù)本發(fā)明可組裝出用于形成球化粉狀藥劑顆粒SM的實(shí)驗(yàn)室用滾筒/團(tuán)集設(shè)備20。將一個(gè)20ml玻璃調(diào)制長(zhǎng)頸瓶(scintillation vial)SV固定在ROTAVAPTM牌轉(zhuǎn)動(dòng)裝置R上，瓶SV中裝入細(xì)藥粉M，翻滾以形成圖7和圖8所示的粉末球化藥物顆粒SM。
更具體地，圖7是藥物-倍氯松二丙酸酯在滾動(dòng)-團(tuán)集設(shè)備中球化后的藥物顆粒SM的顯徽照片，圖8是藥物-沙美特羅在該滾動(dòng)-團(tuán)集設(shè)備中經(jīng)球化處理后的藥物顆粒SM的顯微照片，并且在視圖的同一領(lǐng)域驗(yàn)證微?；w粒M在顆粒大小上的不同。
球狀體的抗拉伸強(qiáng)度由將細(xì)粒狀藥物團(tuán)集成大小約為0.05mm～3.0mm的球化藥物顆粒SM過(guò)程中所要團(tuán)集的具體藥物、特定的團(tuán)集設(shè)備和所使用的方法、所受到的沖擊程度決定。如果團(tuán)集球體的抗拉強(qiáng)度較差，則當(dāng)藥劑被儲(chǔ)存在大型容器中，如公斤級(jí)置時(shí)，在將藥物沉積到載體網(wǎng)篩12上之前，上層的球體就將下層球體壓碎，因此球化作用應(yīng)順向(in-line)完成以使球化過(guò)程后所得球體可以直接沉積到載體網(wǎng)篩12上，或球化過(guò)程直接在載體10上當(dāng)場(chǎng)進(jìn)行(在網(wǎng)篩12與14之間)。
因此，本發(fā)明不需任何懸浮劑，藥物顆粒SM可以直接負(fù)載到載體網(wǎng)篩12上。這種懸浮劑是不必要的，但是也可以使用這種懸浮劑。作為對(duì)比，現(xiàn)有技術(shù)中采取的是事先將干粉藥物與懸浮劑(如二氯甲烷)混合的方法，然后將得到的混懸液施用到載體上。
實(shí)驗(yàn)室實(shí)施例實(shí)施例1本實(shí)施例應(yīng)用二種藥物，即沙丁胺醇硫酸鹽和阿米洛利鹽酸鹽(在此分別縮寫為Alb S和Amil HCl)的球化、微細(xì)(microfine)、噴霧干燥的藥粉。非球化、噴霧干燥的藥物用作對(duì)比。
球化處理按以下過(guò)程進(jìn)行。將20mg的Alb S微細(xì)粉末裝入20ml玻璃調(diào)制長(zhǎng)頸瓶中(來(lái)自New Jersey的Kimble Glass)，將該玻璃瓶裝到ROTAVAPTM上(如圖6所示)，該轉(zhuǎn)動(dòng)裝置以0～20轉(zhuǎn)/分鐘(rpm)的速度旋轉(zhuǎn)該玻璃瓶。
在大約40～50rpm的速度將該瓶旋轉(zhuǎn)大約10分鐘。已知20ml玻璃瓶的內(nèi)徑為24mm，因此當(dāng)使用不同大小的容器時(shí)，為使瓶?jī)?nèi)壁表面保持相同的線速度必須相應(yīng)地調(diào)整其轉(zhuǎn)速。
玻璃瓶的主軸與垂直方向成90°或稍大(如圖6)，這樣做的目的是使藥粉在轉(zhuǎn)動(dòng)過(guò)程中沿瓶的內(nèi)表面均勻分布。但其角度小于90°時(shí)也可以工作。在轉(zhuǎn)動(dòng)中不加溶劑或粘合劑。轉(zhuǎn)動(dòng)在環(huán)境條件下進(jìn)行(25℃，相對(duì)濕度約50％)，得到Alb S球體。
以相同的方法轉(zhuǎn)動(dòng)Amil HCl，但瓶的轉(zhuǎn)速調(diào)整為約200rpm，得到AmilHCl球體。
接下來(lái)，使用DISKHALERTM(從Glaxo Wellcome Inc.購(gòu)得的藥物粉碎設(shè)備)。從DISKHALERTM的夾持(holder)部分移出4-孔室(4-blistercompartment)，分別將每劑Alb S和AmilHCl球體負(fù)載在DISKHALERTM夾持部分的底部，這時(shí)該底部用作載體表面。DISKHALERTM有一個(gè)網(wǎng)篩，它對(duì)球體起剪切和沖擊作用。
作為對(duì)比，分別將單劑噴霧干燥過(guò)的微細(xì)藥物Alb S和Amil HCl負(fù)載在DISKHALERTM夾持部分的底部，該底部充作載體表面。DISKHALERTM網(wǎng)篩用于定向噴射氣流，因此有助于將藥物顆粒夾帶在氣流中。
接下來(lái)，將裝有兩種藥物的DISKHALERTM裝置分別安裝到AUTOBREATHERTM(來(lái)自API of Hadley,Massachusetts)上，使藥物載體進(jìn)行粉碎作用。AUTOBREATHERTM是一種裝置，用來(lái)模仿人通過(guò)嘴的吸入作用，其速度為60升/分鐘，加速度為19升/秒2，其總體積為1升。
將吸入的藥粉(大約1mg)導(dǎo)入AEROSIZERTM(來(lái)自API of HadleyMassachusetts)單元中進(jìn)行空氣動(dòng)力學(xué)顆粒大小分析。通過(guò)微米級(jí)的質(zhì)量中線空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)和百分比測(cè)定藥粉的粉碎程度，其數(shù)值小于6μm，優(yōu)選小于5μm時(shí)為適于吸入肺部的顆粒大小范圍。AEROSIZERTM內(nèi)的電子倍增管的工作電壓為1100伏，以自動(dòng)聯(lián)機(jī)方式(auto-combine-mode)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，軟件版本為5.02.37，來(lái)自API of Hadley Massachusettes。
表1列出了經(jīng)粉碎、噴霧干燥的藥劑顆粒(對(duì)比物)與粉碎的轉(zhuǎn)動(dòng)-團(tuán)集藥物球體的結(jié)果數(shù)據(jù)。
表1
MMAD質(zhì)量中線空氣動(dòng)力學(xué)直徑從表1可以看出，與經(jīng)載體破碎的微細(xì)藥物相比，經(jīng)載體破碎的球形藥粉，經(jīng)剪切后的顆粒尺寸更小，更多的顆粒處于適合吸入的顆粒大小范圍(＜5μm)內(nèi)。
實(shí)施例2將倍氯松二丙酸酯和沙美特羅羥基萘甲酸酯分別裝入20ml玻璃長(zhǎng)頸瓶中，并將其安裝到ROTAVAPTM上，重復(fù)實(shí)例1的滾動(dòng)-團(tuán)集步驟。
圖7為倍氯松二丙酸酯球化后產(chǎn)品的顯微照片，從顯微照片上的標(biāo)示可以看出球形體的平均顆粒直徑為0.33英寸(約0.84mm)。
圖8為沙美特羅羥基萘甲酸酯球化后產(chǎn)品的顯微照片，從顯微照片上的標(biāo)示可以看出球形體的平均顆粒直徑約為0.031英寸(約0.78mm)。另外，作為對(duì)比，在圖8中也顯示了在同一觀察領(lǐng)域中的微粉化的粉末顆粒，以驗(yàn)證球化藥物與微粉化藥物在顆粒尺寸上的不同。
實(shí)施例3將藥物換成氟地松丙酸酯(縮寫為FP)重復(fù)實(shí)施例1中的轉(zhuǎn)動(dòng)-團(tuán)集過(guò)程，使之球化，球化顆粒破碎后評(píng)估所得的小剪切顆粒的大小，但在以下方面進(jìn)行了修改。
不用AEROBREATHERTM模擬人體的吸入過(guò)程，而換成包括以下部件的裝置2.5升不銹鋼空氣儲(chǔ)罐(來(lái)自WHITEY)，帶有數(shù)字顯示(來(lái)自O(shè)MEGA的DP205-E型)的壓力傳感器(來(lái)自O(shè)MEGA的PX605型)、空氣脈沖出口閥計(jì)時(shí)囂(air pulse exit valve timer)(從POTTER & BRUMFIELD得到的PartNo.CNT-35-96)，2個(gè)微型電磁進(jìn)氣閥(solenoid gas valve)(從COLE PARMER得到的CP 98300-60型，12伏直流電壓，100磅/平方英寸，及從GENERALVALVE得到的9-567-90型，第9系列)，2個(gè)計(jì)量閥(來(lái)自WHITEY),5毫升的GASTIGHT注射器(來(lái)自HAMILTON)，以支持和固定網(wǎng)篩夾持組件的夾板，聚四氟乙烯1/4英寸-28外螺紋三通管插頭，其被用作噴嘴(從GENERAL VALVE得到的帶有內(nèi)徑為0.0625英寸，長(zhǎng)為0.89英寸的PartNo.13-22-062-2)。
操作時(shí)，將計(jì)量閥與可調(diào)的氣壓源(air pressure source)相連，該氣壓源是敞開(kāi)的，以使空氣進(jìn)入2.5升的室中以達(dá)到所需的壓力，該壓力通常為84磅/平方英寸。打開(kāi)第一個(gè)電磁閥將在兩個(gè)電磁閥之間的室加壓，其體積由注射器和互通管接頭的固定體積控制。在限定時(shí)間(100毫秒)后，通過(guò)計(jì)時(shí)器打開(kāi)第二個(gè)電磁閥，結(jié)果是通過(guò)噴嘴的空氣脈沖達(dá)到控制壓力。
第一載體表面是第一網(wǎng)篩的表面而非DISKHALERTM夾持部分的底部，因此，沖擊網(wǎng)篩(impaction screen)是第二網(wǎng)篩。用刮勺(spatula)將約50μg劑量的球化藥粉從長(zhǎng)頸瓶中移入載體的第一網(wǎng)篩內(nèi)，然后到第二網(wǎng)篩上，從而使團(tuán)集的FP分別裝載在二網(wǎng)篩載體中(如圖4A所示)。
對(duì)于所有載體，每個(gè)網(wǎng)篩都是不銹鋼的。第一網(wǎng)篩有400目，第二網(wǎng)篩有250目。兩個(gè)網(wǎng)篩的空間距離為0.03英寸(0.76mm)。將重量44.4μg～54.1μg范圍內(nèi)的微克量球化藥粉FP裝載到每個(gè)載體中。載有球化藥粉FP的六個(gè)載體被一齊放入網(wǎng)篩夾持組件中，以使每個(gè)網(wǎng)篩都能受到前兩段所描述的氣體發(fā)生裝置所產(chǎn)生的控制壓力的空氣脈沖的沖擊。
更具體的是，網(wǎng)篩夾持組件是由2個(gè)鋁制蓋板(3英寸×2英寸)，2個(gè)不銹鋼障板(mask)(3英寸×1英寸)，1個(gè)聚四氟乙烯墊片(3英寸×7/8英寸)組成的。不銹鋼障板和墊片包括6個(gè)匹配的孔用于夾持2-網(wǎng)篩型載體。
當(dāng)球形藥粉經(jīng)載體破碎后得到小剪切顆粒，其結(jié)果如下MMAD范圍3.2μm～3.3μm，平均為3.2μm。通過(guò)大球化顆粒破碎得到小剪切顆粒的作用，73.9％(質(zhì)量)的顆粒在5.8μm以下。
可以理解，本發(fā)明的一些細(xì)節(jié)可以改變，但不會(huì)超出本發(fā)明的范圍，而且，前面的描述只是為了說(shuō)明的目的，而不是為了限制本發(fā)明-權(quán)利要求書對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了限定。
權(quán)利要求
1．一種用在吸入器裝置中的藥物載體，所述藥物載體包括(a)第一網(wǎng)篩，其具有在其中限定眾多間隙的表面，其中，第一網(wǎng)篩載有單劑量或多劑量的干粉狀團(tuán)集藥物顆粒，所述團(tuán)集藥物顆粒負(fù)載在第一網(wǎng)篩的表面上，因此其間隙至少是部分開(kāi)放，沒(méi)有團(tuán)集藥物顆粒的，此時(shí)第一網(wǎng)篩作為團(tuán)集藥物顆粒的載體網(wǎng)篩；和(b)第二網(wǎng)篩與第一網(wǎng)篩間隔開(kāi)，而且第二風(fēng)篩具有在其中限定了眾多間隙的表面。
2．權(quán)利要求1的藥物載體，其中團(tuán)集藥物顆粒的顆粒大小為約0.05mm～3.0mm。
3．權(quán)利要求1或2的藥物載體，其中第一網(wǎng)篩與第二網(wǎng)篩的距離約為0.05～3.0mm。
4．上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求中的藥物載體，其中網(wǎng)篩材料選自紡織材料或非紡織材料。
5．權(quán)利要求4中的藥物載體，其中紡織材料選自天然纖維，聚合合成纖維、金屬纖維和陶瓷纖維。
6．權(quán)利要求5中的藥物載體，其中纖維被表面等離子體處理或金屬涂覆。
7．權(quán)利要求4中的藥物載體，其中非紡織材料選自打孔坯件、沖壓坯件及光酸蝕刻材料。
8．權(quán)利要求7中的藥物載體，其中坯件是金屬，或者光酸蝕刻材料是金屬。
9．上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求中的藥物載體，其中第一網(wǎng)篩和第二網(wǎng)篩間隙的形狀可以選自正方形、圓形、橢圓形、六角形、八角形、菱形，鉆石形或以上形狀的任意組合。
10．上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求中的藥物載體，其中第一網(wǎng)篩和第二網(wǎng)篩的間隙的寬度至少為10μm。
11．上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求中的藥物載體，其中第一網(wǎng)篩的間隙尺寸小于第二網(wǎng)篩的間隙尺寸，第一網(wǎng)篩的間隙尺寸大于第二網(wǎng)篩的間隙尺寸，或者第一網(wǎng)篩的間隙尺寸與第二網(wǎng)篩的間隙尺寸相等。
12．權(quán)利要求11中的藥物載體，其中第一網(wǎng)篩的間隙和表面具有一定尺寸，使第一網(wǎng)篩為400目或169目，第二網(wǎng)篩的間隙和表面具有一定尺寸，使第二網(wǎng)篩為250目。
13．上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求中的藥物載體，其中負(fù)載到第一網(wǎng)篩上的團(tuán)集藥物顆粒選自沙丁胺醇、阿米洛利、特布他林、異丙腎上腺素、異丙喘寧、吡丁醇、沙美特羅、氟地松丙酸酯、布地縮松、倍氯松二丙酸酯、色甘酸二鈉、間羥舒喘靈酯、莫米他松、胰島素、三丙酮化物及上述藥物的藥用鹽。
14．上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求中的藥物載體，還包括與第一網(wǎng)篩或第二網(wǎng)篩間隔開(kāi)的第三網(wǎng)篩，并且該第三網(wǎng)篩具有一個(gè)在其中限定了眾多間隙的表面。
15．上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求中的藥物載體，與吸入器裝置聯(lián)用。
16．一種適用于干粉吸入器裝置中的藥物載體，所述藥物載體包括(a)第一網(wǎng)篩，其具有在其中限定了眾多間隙的表面，將至少單劑量的干粉團(tuán)集藥物顆粒負(fù)載于第一網(wǎng)篩，這些顆粒的大小約為0.05mm～3.0mm，其中團(tuán)集藥物顆粒負(fù)載在第一網(wǎng)篩的表面上，因此其間隙至少是部分開(kāi)放且沒(méi)有團(tuán)集藥物顆粒的，此時(shí)第一網(wǎng)篩用作團(tuán)集藥物顆粒的載體網(wǎng)篩；和(b)第二網(wǎng)篩，其與第一網(wǎng)篩間隔開(kāi)，并且該第二網(wǎng)篩具有一個(gè)在其間限定了眾多間隙的表面，當(dāng)氣流吹到載體上，通過(guò)第一網(wǎng)篩的間隙以?shī)A帶并對(duì)粉狀團(tuán)集藥物顆粒進(jìn)行初始解集，然后將其從第一網(wǎng)篩上移走時(shí)，第一網(wǎng)篩用于向氣流提供粉狀團(tuán)集藥物顆粒，并對(duì)粉狀團(tuán)集藥物顆粒起多氣流噴射源的作用，然后當(dāng)粉狀團(tuán)集藥物顆粒與第二網(wǎng)篩碰撞時(shí)，其被第二網(wǎng)篩的表面剪切，借此第二網(wǎng)篩可剪切或進(jìn)一步解集粉狀團(tuán)集藥物顆粒，使其通過(guò)第二網(wǎng)篩的間隙時(shí)被剪切成適宜呼吸的較小顆粒。
17．制成在干粉吸入器裝置中使用的藥物載體的方法，包括以下步驟(a)提供一種干粉狀藥物，這樣可以使該粉狀藥物包括團(tuán)集顆粒；(b)提供一種包括至少一個(gè)第一網(wǎng)篩和一個(gè)與第一網(wǎng)篩間隔開(kāi)的第二網(wǎng)篩的藥物載體，其中每個(gè)網(wǎng)篩都有在其中限定了眾多間隙的表面，并且第一網(wǎng)篩用作載體和初始解集網(wǎng)篩，第二網(wǎng)篩用作剪切及沖擊網(wǎng)篩；和(c)在第一網(wǎng)篩的表面上施加至少單劑量的粉狀團(tuán)集藥物顆粒，以使團(tuán)集藥物顆粒負(fù)載到第一網(wǎng)篩的表面上，此時(shí)其間隙至少是部分開(kāi)放、沒(méi)有團(tuán)集藥物顆粒的。
18．權(quán)利要求17的方法，其中團(tuán)集藥物顆粒的大小約為0.05mm～3.0mm。
19．權(quán)利要求17或18的方法，其中團(tuán)集過(guò)程是由以下設(shè)備完成的振蕩器、滾筒、擠出機(jī)、混合器、流化床造粒機(jī)、噴霧機(jī)、高壓沖壓機(jī)和燒結(jié)機(jī)。
20．權(quán)利要求17～19中任意一項(xiàng)的方法，其中第一網(wǎng)篩與第二網(wǎng)篩的間隔約為0.05mm～3.0mm。
21．權(quán)利要求17～20中任意一項(xiàng)的方法，其中每個(gè)網(wǎng)篩均是由選自紡織材料或非紡織材料的材料制成的。
22．權(quán)利要求21中的方法，其中紡織材料選自天然纖維，聚合合成纖維、金屬纖維和陶瓷纖維。
23．權(quán)利要求22中的方法，其中纖維經(jīng)表面等離子體處理或金屬涂覆。
24．權(quán)利要求21中的方法，其中非紡織材料選自打孔坯件，沖孔坯件和光酸蝕刻材料。
25．權(quán)利要求24中的方法，其中坯件是金屬或者光酸蝕刻材料是金屬。
26．權(quán)利要求17～25中任意一項(xiàng)的方法，其中第一網(wǎng)篩和第二網(wǎng)篩的間隙形狀可以是正方形、圓形、橢圓形、六角形、八角形、菱形、鉆石形或以上形狀的任意組合。
27．權(quán)利要求17～26中任意一項(xiàng)的方法，其中第一網(wǎng)篩和第二網(wǎng)篩的間隙的寬度至少約為10μm。
28．權(quán)利要求17～27中任一項(xiàng)的方法，其中第一網(wǎng)篩的間隙尺寸小于第二網(wǎng)篩的間隙尺寸，第一網(wǎng)篩的間隙尺寸大于第二網(wǎng)篩的間隙尺寸，或者第一網(wǎng)篩的間隙尺寸等于第二網(wǎng)篩的間隙尺寸。
29．權(quán)利要求28中的方法，其中第一網(wǎng)篩的間隙和表面具有一定尺寸，使得第一網(wǎng)篩為400目或169目，第二網(wǎng)篩的間隙和表面具有一定尺寸，使得第二網(wǎng)篩為250目。
30．權(quán)利要求17～29任一項(xiàng)中的方法，其中負(fù)載到第一網(wǎng)篩上的團(tuán)集藥物顆粒選自沙丁胺醇，阿米洛利、特布他林、異丙腎上腺素、異丙喘寧、吡丁醇、沙美特羅、氟地松丙酸酯、布地縮松、倍氯松二丙酸酯、色甘酸二鈉、間羥舒喘靈酯、莫米他松、胰島素、三丙酮化物及上述藥物的藥用鹽。
31．權(quán)利要求17～30中任一項(xiàng)的方法，其中將粉狀團(tuán)集藥物顆粒施用于第一網(wǎng)篩的表面上時(shí)不使用懸浮劑。
32．權(quán)利要求17～31中任一項(xiàng)的方法，其中還包括一個(gè)與第一網(wǎng)篩或第二網(wǎng)篩中的任一個(gè)間隔開(kāi)的第三網(wǎng)篩，并且該第三網(wǎng)篩具有一個(gè)在其中限定眾多間隙的表面。
33．一種經(jīng)適用于干粉吸入器裝置的藥物載體破碎干粉狀藥物的方法，所述藥物載體包括至少一個(gè)第一網(wǎng)篩和一個(gè)與其間隔開(kāi)的第二網(wǎng)篩，每個(gè)網(wǎng)篩都具有一個(gè)在其間限定眾多間隙的表面，并且將至少單劑量的干粉狀團(tuán)集藥物負(fù)載到第一載體網(wǎng)篩上以使第一網(wǎng)篩用作干粉狀團(tuán)集藥物顆粒的載體網(wǎng)篩，其中干粉狀團(tuán)集藥物顆粒負(fù)載在第一網(wǎng)篩的表面上，所以第一網(wǎng)篩的間隙至少是部分開(kāi)放、沒(méi)有團(tuán)集藥物顆粒的，第二網(wǎng)篩用作干粉狀團(tuán)集藥物顆粒的剪切網(wǎng)篩，所述方法包括(a)將氣流吹到載體上以?shī)A帶干粉狀團(tuán)集藥物顆粒并對(duì)其進(jìn)行初始解集，同時(shí)從第一網(wǎng)篩上將其移走，第一網(wǎng)篩用于向氣流中提供干粉狀團(tuán)集藥物顆粒，并作為作用于干粉狀團(tuán)集藥物顆粒上的噴射氣流源，然后這些藥物顆粒與第二網(wǎng)篩的表面發(fā)生沖擊，借此干粉狀團(tuán)集藥物顆粒被第二網(wǎng)篩的表面剪切并進(jìn)一步解集成適于呼吸的顆粒大小，通過(guò)第二網(wǎng)篩的間隙。
34．權(quán)利要求33中的方法，其中團(tuán)集藥物顆粒大小約為0.05mm～3.0mm。
35．權(quán)利要求33或34的方法，其中在可呼吸的顆粒大小范圍內(nèi)的顆粒具有約為0.5μm～6.0μm的質(zhì)量中線空氣動(dòng)力學(xué)直徑。
36．權(quán)利要求35的方法，其中在可呼吸的顆粒大小范圍內(nèi)的顆粒中大于50％的顆粒的質(zhì)量中線空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于6μm。
全文摘要
一種含有空間分離的第一網(wǎng)篩和第二網(wǎng)篩(12,14)的藥物載體(10),每一個(gè)網(wǎng)篩都具有限定了眾多間隙(12A,14A)的表面(12B,14B)。載體(10)包括負(fù)載到第一網(wǎng)篩表面(12B)上的粉狀團(tuán)集藥物顆粒(SM),使得第一網(wǎng)篩(12)的間隙(12A)至少是部分開(kāi)放,沒(méi)有團(tuán)集藥物顆粒的。當(dāng)氣流作用到載體上并將粉狀團(tuán)集藥物顆粒(SM)夾帶,并將其從第一網(wǎng)篩(12)上帶走,通過(guò)第二網(wǎng)篩(14)的間隙(14A),由第一網(wǎng)篩和第二網(wǎng)篩(12,14)產(chǎn)生的氣流梯度及通過(guò)與第二網(wǎng)篩(14)的表面(14B)的接觸將粉狀團(tuán)集藥物顆粒(SM)剪切,使其大小在適于吸入的顆粒大小范圍。載體(10)可用于干粉吸入器中。
文檔編號(hào)A61M15/00GK1231617SQ97198152
公開(kāi)日1999年10月13日 申請(qǐng)日期1997年7月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月31日
發(fā)明者米吉爾·范奧特, 馬克·J·薩克切蒂 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司