專利名稱：再濕潤隱形眼鏡和減輕眼部干燥的方法和組合物的制作方法
發(fā)明所屬領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種再濕潤和潤滑隱形眼鏡的組合物和方法。具體地說，該組合物是一種包括雙胍防腐劑和聚乙烯吡咯烷酮潤藥的組合的眼用溶液。該組合物還可用于緩解眼部干燥或刺激。
背景技術(shù)：
現(xiàn)今被廣泛使用的隱形眼鏡分為兩類。第一類，具有用丙烯酸酯聚合制得的材料如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)制得的硬質(zhì)或剛性角膜型鏡片。第二類，具有用諸如甲基丙烯酸2-羥乙基酯(HEMA)的單體聚合制得的凝膠、水凝膠或軟質(zhì)鏡片。
對(duì)硬質(zhì)或軟質(zhì)隱形眼鏡來說，在放到眼睛上之前都需要用溶液將鏡片濕潤。在把隱形眼鏡放到眼睛上之后有時(shí)還需要用滴眼劑給眼睛里滴加眼用溶液來再濕潤、潤滑和/或使眼睛更舒服些。
濕潤或再濕潤溶液通常含有潤藥和殺菌劑或防腐劑、增粘劑以及調(diào)節(jié)溶液的張力(tonicity)使其與淚液的等滲重量摩爾濃度(osmolality)相一致的鹽。例如，US 4,323,467中公開有這樣的濕潤溶液。
硬質(zhì)丙烯酸類隱形眼鏡相當(dāng)耐用，而且由于它們吸收的水量不到可觀的量，因此對(duì)于護(hù)理鏡片用的適合的消毒劑或其他化學(xué)試劑的選擇不太關(guān)鍵。與硬質(zhì)鏡片不同，軟質(zhì)隱形眼鏡明顯易于結(jié)合和濃縮鏡片護(hù)理溶液中的抗菌劑。且鏡片本身具有的對(duì)其上的任何蛋白質(zhì)沉積物的結(jié)合作用會(huì)加劇這一傾向。軟質(zhì)鏡片更容易有蛋白質(zhì)沉積物，因此，更容易結(jié)合上各種抗菌劑。
故，無論毒性是否低，并不是所有的消毒劑都適合用于所有種類的隱形眼鏡。硬質(zhì)鏡片使用的許多消毒劑和防腐劑溶液中含有苯扎氯銨(benzalkonium chloride)。盡管它是有效的抗菌劑，但它不適于和不應(yīng)當(dāng)用于軟質(zhì)隱形眼鏡，因?yàn)樗荤R片吸收。鏡片持續(xù)釋放苯扎氯銨會(huì)有嚴(yán)重的毒性。硫柳汞(thimerosal)或乙基汞基硫代水楊酸鈉被用來作為苯扎氯銨的替代物，但也不適合于軟質(zhì)鏡片。
必須選擇不在鏡片表面累積并且不至濃縮到有害程度如使角膜發(fā)炎或引起其他眼部刺激的抗菌劑。對(duì)于解決隱形眼鏡表面上結(jié)合和濃縮消毒劑和防腐劑這一問題以及減少潛在的對(duì)眼部組織的刺激，以前所做的工作還不能完全令人滿意。
山梨酸比汞制劑的刺激性小，有人試驗(yàn)用其作防腐劑。但是，據(jù)報(bào)道它會(huì)增進(jìn)某些鏡片隨時(shí)間發(fā)生的變黃，特別是那些含有甲基丙烯酸或類似物質(zhì)的鏡片。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多雙胍與軟質(zhì)隱形眼鏡有良好的適應(yīng)性并被用在一些隱形眼鏡溶液中作為殺菌劑。US 4,758,595闡述了在不包含任何聚合潤藥的多功能隱形眼鏡清潔液中使用雙胍。US 4,786,436公開了一種濕潤溶液，其中公開了將雙胍或其水溶性鹽與膠原及其他潤藥結(jié)合使用，所述的潤藥如羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素等。但是，無論是由于雙胍在普通眼部護(hù)理配劑中的不穩(wěn)定性或不相容性，還是由于其他的問題或不足，雙胍尚沒有在商業(yè)上用于滴眼液中。一些過去的研究指出，被稱為PAPB或PHMB(聚六亞甲基雙胍或其鹽)的雙胍在體積小的容器中穩(wěn)定性不好或失去防腐功能。原先認(rèn)為這一情況可能是由雙胍與制作盛裝滴眼液的擠瓶的LDPE(低密度聚乙烯)材料中的增塑劑之間發(fā)生不期望的相互作用引起的。
還知道雙胍與溶液中的某些聚合物發(fā)生不希望的反應(yīng)。例如，Kennedy，J.F.等人，“The Assay of Acidic Polysaccharides in Solutionwith Poly(Hexamethylenebiguanidinium choloride)(用聚(六亞甲基雙胍氯化物)對(duì)溶液中酸化多糖的分析)”，Carbohydrate Research(碳水化合物研究)，156(1986)，79-85公開了被稱為PHMB的雙胍與羧酸化和硫酸化的多糖復(fù)合甚至使它們沉淀。
已知有許多聚合物在眼用制品領(lǐng)域中作為潤藥，包括羧甲基纖維素鈉，羥乙基纖維素和其他的纖維素衍生物、聚葡糖、明膠和多元醇如甘油、聚乙二醇、多乙氧基醚、丙二醇、聚乙烯醇和聚維酮。US 4,120,949公開了用聚乙烯吡咯烷酮或聚維酮作為潤藥。在US3,920,810中Rankin闡述了在用來處理干澀眼部的溶液中使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作為潤藥和潤滑劑。PVP是通過結(jié)合粘合和潤滑性能促進(jìn)粘性溶液的分布來實(shí)現(xiàn)潤藥潤滑劑的作用的。但PVP與許多無機(jī)鹽和其他化學(xué)物質(zhì)不相容也是已知的。例如參見Wade，A.等人，Hankbook of Pharmaceutical Excipients(藥物賦形劑手冊(cè))，第2版，(美國藥學(xué)協(xié)會(huì)，華盛頓，1994)，第396頁。某些防腐劑如硫柳汞會(huì)因與PVP形成復(fù)合物而破壞其功效。
這就需要提供一種沒有任何功效損失的、用雙胍防腐劑配制的、用于濕潤和潤滑鏡片的滴眼液，從而用其本身不太刺激眼睛的雙胍代替山梨酸或苯扎氯銨。此外，需要提供一種滴眼液，它能夠安全有效地潤滑配戴在眼中的隱形眼鏡和護(hù)理干澀眼部或緩解眼部刺激，而無論眼中是否戴有隱形眼鏡。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種隱形眼鏡或干澀眼部的潤滑劑，包括含有雙胍防腐劑和聚乙烯吡咯烷酮相結(jié)合的水溶液。含有這樣的組分組合的眼用溶液可以以滴眼劑形式使用，最好是當(dāng)隱形眼鏡在眼睛里的時(shí)候。本發(fā)明可以包括用作人造淚或再濕潤或潤滑戴在眼中的隱形眼鏡的體系，所述體系包括滴眼液給藥器(dispenser)和盛裝約1-約30ml滴眼液的塑料容器，其包含(a)有效殺菌量的雙胍；(b)聚乙烯吡咯烷酮，其量為0.01-10.0wt％；
(c)至少一種張力劑(tonicity agent)，其量為0.01-10.0wt％；(d)螯合劑(sequestering agent)，其量為0.01-10.0wt％；(e)有效量的緩沖劑；和(f)水。
本發(fā)明還涉及使用上述組合物的方法。從下面的詳細(xì)說明中可以清楚地了解本發(fā)明各實(shí)施方案的目的、特征和積極效果。
發(fā)明詳細(xì)說明本發(fā)明涉及用來再濕潤或潤滑鏡片的眼用溶液。它還可以用作普通的潤滑劑，也就是說無論使用者配戴隱形眼鏡與否都可以用同一配制物或瓶裝溶液一樣好地護(hù)理干澀眼睛、眼部刺激等。
盡管本發(fā)明能夠與各種軟質(zhì)鏡片配合使用，它尤其對(duì)用衍生自甲基丙烯酸羥乙基酯單體的重復(fù)單元的聚合物制作的親水鏡片是有用的，并且尤其是用衍生自甲基丙烯酸的附加的重復(fù)單元的聚合物制作的鏡片。組III和組IV鏡片(FDA分類)經(jīng)常含有甲基丙烯酸單體。組IV與組I-III的區(qū)別是水分含量較高(相對(duì)于組I和III)及更加離子化(相對(duì)于組I和II)。典型地，組IV鏡片的水分含量大于50wt％。水分含量高伴隨著材料具有高的透氧性，使得組IV的鏡片更收歡迎，特別是拋棄型和經(jīng)常更換型鏡片。這種材料包括但不限于bufilcon A，etafilcon A，methafilcon A，ocufilcon C，perfilcon A，phemfilcon A和vifilcon A。含有甲基丙烯酸單體的材料包括methafilcon B，ocufilcon D，methafilcon A和etafilcon A(USAN和USAP藥物名稱字典)。用上述材料制造的鏡片可通過各種渠道購買。這樣的鏡片包括日戴型鏡片、長期型鏡片、定期更換型鏡片和拋棄型鏡片。
本發(fā)明的眼用溶液無論用作人造淚或用作隱形眼鏡的潤滑劑，或用于這兩種用途時(shí)都需要聚乙烯吡咯烷酮和雙胍結(jié)合使用。PVP能穩(wěn)定淚膜、濕潤角膜表面還使雙胍在溶液中以有效防腐濃度使用。
本發(fā)明組合物中的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是線性均聚物，或者本質(zhì)上是包括至少90％源自1-乙烯基-2-吡咯烷酮單體的重復(fù)單元的線性均聚物，該聚合物更優(yōu)選包括至少約95％或本質(zhì)上全部為這樣的重復(fù)單元，剩余的選自聚合可相容的單體，優(yōu)選中性單體如鏈烯烴或丙烯酸酯。PVP的其他同義詞包括聚維酮(povidone)、聚烯吡酮(polyvidone)、1-乙烯基-2-吡咯烷酮(1-vinyl-2-pyrolidinone)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮(1-ethenyl-2-pyrolionone)(CAS登記號(hào)9003-39-8)。適用于本發(fā)明使用的PVP重均分子量為約10,000-250,000，優(yōu)選30,000-100,000。許多公司出售這類產(chǎn)品，包括ISP Technologies，Inc.，商標(biāo)為PLASDONETMK-29/32；BASF，商標(biāo)為KOLLIDONTM的USP級(jí)PVP，例如KOLLIDONTMK-30或K-90。但應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不限于任何具體的PVP，任何具有眼部使用可接受純度的、優(yōu)選藥品級(jí)的等同PVP均可使用。
在本發(fā)明組合物中，聚乙烯吡咯烷酮的合適的量為0.01-10.0wt％，優(yōu)選為0.05-5.0wt％。
本發(fā)明還包括消毒量的雙胍作為抗菌劑。這里所說的抗菌劑定義為通過與微生物發(fā)生化學(xué)或生理化學(xué)作用產(chǎn)生抗菌活性的有機(jī)物。雙胍包括雙胍啶、洗必太、環(huán)六亞甲基雙的胍游離堿或鹽及它們的聚合物和上述的結(jié)合。
雙胍啶和洗必太的鹽可以是有機(jī)或無機(jī)鹽，典型的是葡萄糖酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、鹵化物等。優(yōu)選的抗菌劑是用于眼部用途的聚合季銨鹽和雙胍。更優(yōu)選的是雙胍和六亞甲基雙胍(可從Zeneca，Wilmington，DE購得，商標(biāo)為CosmocilTMCQ)，它們的聚合物和水溶性鹽最為優(yōu)選。一般，六亞甲基雙胍聚合物也被稱為聚氨基丙基雙胍(PAPB)，分子量高至約100000。這里使用的術(shù)語聚六亞甲基雙胍指的是具有下面通式的一種或多種雙胍
其中n為1-500，端基R1和R2獨(dú)立地為-NH2或
由雙胍的制備方式?jīng)Q定，符合上式的優(yōu)勢(shì)化合物可以有不同的或相同的R1和R2基團(tuán)，式中其他化合物的量較少。這樣的化合物是已知的，公開在US 4,758,595和GB 1,432,345中，這些專利文獻(xiàn)在此引為參考文獻(xiàn)。這里使用的抗菌劑優(yōu)選在沒有含汞化合物如硫柳汞的情況下使用，盡管溶液中還可以包括其他與雙胍不相容的常規(guī)殺菌劑。
雙胍對(duì)各種微生物比其他消毒劑如山梨酸要有效得多，特別是當(dāng)以低濃度使用時(shí)。雙胍可以是低分子量低聚物，此時(shí)上式中的n平均為4-10，高分子量的長鏈聚合物，其重均分子量達(dá)到100,000，以及這樣的聚合物的單個(gè)單體，此時(shí)n為1。雙胍還包括游離堿的水溶性鹽，如鹽酸鹽和硼酸鹽、乙酸鹽、葡萄糖酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽和檸檬酸鹽。水溶性鹽優(yōu)選為n值是2-12，最優(yōu)選3-8的化合物。優(yōu)選水溶性雙胍的平均分子量為至少1,000，更優(yōu)選1,000-50,000。
與其他消毒劑相比，雙胍顯示出較低的毒性和低的結(jié)合傾向。而且單體如六亞甲基雙胍鹽酸鹽在低濃度時(shí)具有良好的殺菌活性同時(shí)幾乎沒有結(jié)合作用，n為4-10的聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽就是這樣。
US 3,428,576公開了由二胺及其鹽和二氰基酰亞胺的二胺鹽制備雙胍。該專利描述了制備聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽的方法，但如上所述，它可以自Zeneca Inc.購得，商標(biāo)為CosmocilCQ。此雙胍在這里經(jīng)常被稱為“PHMB”或“PAPB”，后一個(gè)是聚氨基丙基雙胍的字首組合。
一種或多種雙胍可以與其他已知的防腐劑以各種方式結(jié)合使用。例如，PAPB與已知用在硬質(zhì)透氣鏡片護(hù)理液中的洗必太結(jié)合使用。
本發(fā)明的溶液可以用許多方法制備。一種制備含PVP溶液的方法包括，首先將約80％所用蒸餾水加熱到80℃，邊攪拌邊加入堿金屬氯化物、螯合劑、緩沖劑和表面活性劑。溶液冷卻到室溫后，加入PAPB，隨后用蒸餾水平衡。將溶液滅菌，方法是借助蠕動(dòng)泵使其通過0.22μm醋酸纖維素過濾器，然后包裝于無菌塑料容器中。
溶液的防腐效果可以通過分別將金黃色葡萄球菌(S.aureus)(1×106個(gè)微生物/ml)，銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)(1×106個(gè)微生物/ml)，大腸桿菌(E.coli)(1×106個(gè)微生物/ml)，白色假絲酵母(C.albicans)(1×106個(gè)微生物/ml)和黑色曲霉(A.nigeri)(1×106個(gè)微生物/ml)在室溫下分別暴露于20ml該溶液14天進(jìn)行試驗(yàn)。隨后將每一等分試樣放在瓊膠板上在升高的溫度下培養(yǎng)48小時(shí)。培養(yǎng)階段結(jié)束時(shí)檢查板上菌落的增長情況。
雙胍抗菌劑的殺菌量是至少部分地減少所用的配制劑中微生物的量。優(yōu)選地，殺菌量為在一定的時(shí)間內(nèi)將微生物減少數(shù)個(gè)對(duì)數(shù)數(shù)量級(jí)，視所涉及的具體微生物而定。典型地，抗菌劑的濃度為約0.00001-約0.10wt％，更優(yōu)選約0.0001-約0.001wt％。
本發(fā)明溶液中還包括水和一種或多種一般隱形眼鏡護(hù)理液中有的其他成分。除了上述活性成分，本發(fā)明溶液可以含有緩沖劑、各種清潔劑、穩(wěn)定劑、等滲劑等等，以便使眼用溶液組合物對(duì)使用者更舒服些。典型地將本發(fā)明水溶液用張力劑調(diào)節(jié)至接近自然淚液--相當(dāng)于0.9％氯化鈉溶液或2.5％甘油溶液的滲透壓。單獨(dú)用生理鹽水或結(jié)合使用將溶液調(diào)至基本等滲，否則如果僅與無菌水混合形成低滲或高滲的鏡片會(huì)失去它們所需要的光學(xué)參數(shù)。相應(yīng)地，過量的鹽或其他張力劑會(huì)導(dǎo)致高滲溶液的形成，引起眼部刺痛和刺激。優(yōu)選等滲重量摩爾濃度為約225-400mOsm/kg，更優(yōu)選280-320mOsm/kg。
有時(shí)，用來再濕潤和潤滑戴在眼中的隱形眼鏡的溶液包括表面活性劑以便松脫鏡片上的沉積，其中去除效果是由眨眼的自然清潔作用實(shí)現(xiàn)的。任何已知的可用于隱形眼鏡的濕潤溶液中的表面活性劑均可以用于本發(fā)明溶液中。表面活性劑應(yīng)當(dāng)溶于鏡片護(hù)理液、對(duì)眼部組織無刺激、親水-親脂平衡值(HLB)通常為12.4-18.8。令人滿意的非離子表面活性劑包括脂肪酸的聚乙二醇酯，如椰子(coconut)，聚山梨酯、高級(jí)烷烴(C12-C18)的聚氧乙烯或聚氧丙烯醚。優(yōu)選的例子包括聚山梨酯20(自ICI Americas Inc.，Wilmington，DE19897，商標(biāo)為Tween20)，聚氧乙烯(23)月桂基醚(Brij35)，聚氧乙烯(40)硬酯酸酯(Myrj52)，聚氧乙烯(25)丙二醇硬酯酸酯(AtlasG2612)。Brij35，Myrj52和AtlasG 2612是商標(biāo)，商購自ICIAmericas Inc.，Wilmington，DE 19897。
有一種非離子表面活性劑，具體地說由分子量為約7,500-約27,000的乙二胺的聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)加合物組成，其中至少40wt％的所述加合物為聚(氧乙烯)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以約0.01-約15wt％的量用這種表面活性劑護(hù)理隱形眼鏡效果特別好。CTFA化妝品成分字典給這組表面活性劑的命名為poloxamine。這些表面活性劑可以從BASF Wyandotte Corp.，Wyandotte，Michigan購得，注冊(cè)商標(biāo)為“Tetronic”。類似的表面活性劑系列為聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段聚合物的poloxamer系列，可從BASF Wyandotte Inc.，Parsippany，NJ07054購得，注冊(cè)商標(biāo)為“Pluronic”。
根據(jù)上述說明，很容易從McCutcheon′s洗滌劑和乳化劑，北美版，McCutcheon部，MC出版公司，Glen Rock，NJ 07452中確定適用于本發(fā)明的兩性、多聚銨鎓(polyquaternium)和非離子表面活性劑。如上所述，PVP用于本發(fā)明作為潤藥可以很好地與雙胍結(jié)合。PVP可以濕潤、潮濕和/或潤滑使用者眼中配戴的隱形眼鏡，使他們更舒服一些。PVP還能緩解或減輕眼部干澀或刺激。PVP還可以作為水溶性增粘劑。本發(fā)明組合物中可以包含或不包含其他的增粘劑或潤藥與PVP相結(jié)合，如聚乙烯基醇、纖維素衍生物、甘油等等。這些增粘劑或潤藥的使用總量可以為約0.01-約5.0wt％或更低。最終配制劑的粘度合適地為10cps-50cps。
本發(fā)明溶液的pH值應(yīng)保持在5.0-8.0范圍，更優(yōu)選約6.0-8.0，最優(yōu)選約6.5-7.8，可加入適宜的緩沖劑，如硼酸、硼酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸、碳酸氫鈉、TRIS和各種混合磷酸鹽緩沖劑(包括Na2HPO4，NaH2PO4和KH2PO4的結(jié)合)及它們的混合物。硼酸鹽緩沖劑是優(yōu)選的，特別是用于增強(qiáng)PAPB的效果。一般，緩沖劑的使用量為約0.05-2.5wt％，優(yōu)選0.1-1.5wt％。
除了緩沖劑之外，在某些情況下本發(fā)明的溶液中可以包含螯合劑以便結(jié)合金屬離子，否則這些離子會(huì)與鏡片和/或鏡片上沉積和集聚的蛋白質(zhì)反應(yīng)。乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽(二鈉)是優(yōu)選的例子。通常它們的加入量為約0.01-約0.2wt％。
如上所述，本發(fā)明還用來緩解眼部刺激或干澀，使眼部潤滑，無論隱形眼鏡是否戴在使用者的眼中。故如上所述，本發(fā)明組合物能起到人造淚的作用，且如果需要的話可以用來暫時(shí)減輕令人不舒服的眼部刺激。例如，許多人遇到過這樣的急性的或慢性的眼部狀況，即眼淚體系不能提供去除刺激污的來自環(huán)境的染物，如灰塵、花粉等所需要的足夠體積的淚或淚膜穩(wěn)定性。對(duì)于慢性“眼部干澀”的人，眼睛上的膜變得斷續(xù)。由于人造淚的軟化、潤滑作用，它可以用來使眼部緩解。
市場上出售的一些人造淚不推薦在戴著隱形眼鏡的時(shí)候使用。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的優(yōu)點(diǎn)是該組合物在戴眼鏡或不戴眼鏡的時(shí)候都能使用，從而一種產(chǎn)品可以代替兩種單獨(dú)使用的產(chǎn)品。這樣的產(chǎn)品被稱為通用潤滑劑。
最后，本發(fā)明組合物還能用作含有藥用化合物的眼用溶液的載體。例如，本組合物可以添加有效量的鹽酸萘甲唑啉制成變應(yīng)性滴眼液。
本發(fā)明組合物一般以1-30ml，優(yōu)選1-20ml的各種小容積容器出售。這種容器可以由HDPE(高密度聚乙烯)，LDPE(低密度聚乙烯)，聚丙烯，聚(乙烯對(duì)苯二酸酯)等制造。帶有普通滴眼液給藥頂端的可變形瓶特別適合用于本發(fā)明。
本發(fā)明組合物可以按如下施用。在配戴時(shí)視需要直接在每個(gè)鏡片上滴約兩或三滴，然后眨幾此眼，片刻后如果還覺得鏡片不舒服可再滴一滴。使用者不戴隱型眼鏡時(shí)，可以類似地在需要滴眼液的眼睛中滴約1或2滴本發(fā)明溶液，以便暫時(shí)緩解由眼部干燥引起的灼痛和刺激，及用作預(yù)防刺激或緩解干澀的保護(hù)劑。
下面的具體實(shí)施方案和實(shí)施例說明本發(fā)明的組合物和方法。但應(yīng)理解這些實(shí)施例僅作說明并不意味著對(duì)條件和范圍的限制。除非特別說明，所有的百分?jǐn)?shù)是溶液的重量百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例1用下面的原料制備本發(fā)明用作通用潤滑劑的水溶液
表1
如下制備配制劑。在配有攪拌器的316級(jí)不銹鋼夾層壓力鍋中加入純水，其量相當(dāng)于一批總量的80％。將內(nèi)容物加熱使水溫達(dá)到并保持在80±5℃。啟動(dòng)攪拌器并在該批次的整個(gè)操作中持續(xù)攪拌。加入一批量的硼酸、硼酸鈉、EDTA(Na2)、氯化鈉和PVP-K90并溶解。在溶解這些成分時(shí)，將純水加至該批次終重量的98％?；旌显撊芤鹤钌?0分鐘以確保徹底溶解。如需要，用1N NaOH或1N HCl在25℃下將PH調(diào)到7.0-7.20。用高壓消毒鍋在121-124℃將該溶液殺菌30-45分鐘，然后立即冷卻到40℃。制備1000ppm PAPB水溶液并用0.22μm醋酸纖維素過濾器過濾。在無菌條件下，將計(jì)算量的PAPB溶液加到先前制好的含PVP-K90溶液中。加入足夠量的冷卻純水到最終重量并將整個(gè)溶液混合至少15分鐘。為了使產(chǎn)品的澄清度最好，令所制得的溶液通過無菌40-50μm拋光濾器(polishing filter))。適用于上述操作的拋光濾器包括Pall RigimeshTMRR 40μm和Filterite DynalloyTM30μm PSP 12-10SL-M7。適宜的滅菌濾器包括Millipore MillidiskTMMCGL 40S，30S，20S和10S。
實(shí)施例2用下面的原料制備本發(fā)明用作潤濕滴眼液的水溶液表2
如下制備配制劑。在316不銹鋼夾層混合器中加入水，其量相當(dāng)于該批次總量的80％。使水溫保持在80±5℃邊攪拌邊加入氯化鈉、氯化鉀、硼酸鈉、硼酸、乙二胺四乙酸二鈉和HPMC E15-LV(羥丙基甲基纖維素)。完全溶解后，將該批次冷卻到50±5℃并加入PVPK30和甘油并溶解。向該批次中加純水使之達(dá)到最終重量的98％，冷卻到25℃混合至少20分鐘。如需要，用1N NaOH或1N HCl將PH調(diào)到7.1-7.5。通過0.22μm滅菌濾器將其轉(zhuǎn)移到滅菌儲(chǔ)罐中。制備1000 PAPB水溶液，經(jīng)0.22μm滅菌濾器以計(jì)算量加到溶液中。加入足夠量的冷卻純水到最終的該批次重量并將整個(gè)批次混合至少15分鐘。
對(duì)比例測(cè)定各種雙胍防腐潤滑配制劑的防腐效果，制備關(guān)鍵成分列于下表的六種潤滑配制劑。
表3
在上表中，PVA和PVP K-90分別是普通的聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮潤藥。對(duì)每個(gè)組合物進(jìn)行由FDA Draft Guildline改進(jìn)的包括微生物重復(fù)污染的USP防腐效果測(cè)試。簡而言之，用～1×106cfu/ml的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC#6538，銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC#9027，大腸桿菌(Escherichiacoli)ATCC#8739，白色假絲酵母(Candida albicans)ATCC#10231或黑色曲霉(Aspergillus niger)ATCC#16404污染20ml溶液。在培養(yǎng)7天、14天、21天、28天后對(duì)所有溶液取樣。用污染微生物以～1×105cfu/ml在取出試樣14天后對(duì)試樣再污染，以便測(cè)定存活菌落形成單元。不進(jìn)行中和作用/毒性試驗(yàn)，因?yàn)镻HMB量為Dey-Engley Broth已經(jīng)證明有效的量。
表4
防腐測(cè)定的結(jié)果列于表4。負(fù)向?qū)Ρ?接種的蛋白胨試樣)顯示出在試驗(yàn)期間生長并建立起微生物的完整體系。由試驗(yàn)的指標(biāo)看a)在第14天，細(xì)菌(金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和大腸桿菌)的濃度從原始濃度降低了至少3個(gè)對(duì)數(shù)的數(shù)量級(jí)，b)在第一個(gè)14天期間，霉菌(白色假絲酵母和黑色曲霉)濃度保持在或低于原始濃度，和c)每個(gè)試驗(yàn)微生物的濃度在第28天——再污染14天后達(dá)到相同的指標(biāo)。
試驗(yàn)配制物中的三個(gè)，實(shí)施例16、17和19達(dá)到了通過試驗(yàn)的指標(biāo)，試驗(yàn)通過，而實(shí)施例18、20和21沒有通過試驗(yàn)。表3中的通過的配制物或是具有高濃度PAPB(0.0047mg/g)與低濃度PVP(5mg/g)的組合或是具有低濃度PAPB(0.0018mg/g)和高濃度的PVP(15mg/g)的組合。沒有通過試驗(yàn)的配制物為低濃度PAPB與低濃度或無PVP組合，或?yàn)楦邼舛萈APB與無PVP組合。這說明PVP和PAPB的組合是既有效又優(yōu)異的。盡管實(shí)施例16和對(duì)比例18之間的對(duì)比可能受增強(qiáng)PAPB抗菌效果的硼酸鹽緩沖劑的影響，本發(fā)明組合物的優(yōu)點(diǎn)可以由兩個(gè)都不含硼酸鹽緩沖劑的組合物，即實(shí)施例19和對(duì)比例21之間的對(duì)比加以說明。當(dāng)按本文獻(xiàn)指出的適宜濃度使用時(shí)，該結(jié)果有助于建立起被硼酸鹽增強(qiáng)的PAPB和PVP的優(yōu)異關(guān)系。
權(quán)利要求
1.用作人造淚或再濕潤或潤滑戴在眼中的隱形眼鏡的體系，所述體系包括能夠盛裝約1-約30ml眼用溶液的滴眼分配容器，該眼用溶液包括(a)有效殺菌量的雙胍；(b)聚乙烯吡咯烷酮，其量為0.01-10.0wt％；(c)至少一種張力劑，其量為0.01-10.0wt％；(d)螯合劑，其量為0.01-10.0wt％；(e)有效量的緩沖劑；和(f)水。
2.如權(quán)利要求5的體系，其中，所述的緩沖劑為硼酸鹽緩沖劑。
3.如權(quán)利要求1的體系，其中所述的聚乙烯吡咯烷酮的量為0.05-5.0wt％。
4.如權(quán)利要求1的體系，其中所述的雙胍選自由聚六亞甲基雙胍、洗必太、雙胍啶組成的組或它們的混合物。
5.如權(quán)利要求1的體系，pH值為6-8。
6.一種再濕潤或潤滑隱形眼鏡和/或給眼睛提供人造淚的方法，包括使眼睛或戴在眼中的隱形眼鏡與含水的滴眼液溶液接觸，所述的含水的滴眼液溶液包括(a)有效殺菌量的雙胍；(b)聚乙烯吡咯烷酮，其量為0.01-10wt％；(c)至少一種張力劑，其量為0.01-10wt％；(d)螯合劑，其量為0.01-10.0wt％；(e)有效量的緩沖劑；和(f)水。
7.如權(quán)利要求6的方法，其中，所述的緩沖劑為硼酸鹽緩沖劑。
8.如權(quán)利要求6的方法，其中，所述的聚乙烯吡咯烷酮的量為0.05-5.0wt％。
9.如權(quán)利要求6的方法，其中，所述的雙胍選自由聚六亞甲基雙胍、洗必太、雙胍啶組成的組或它們的混合物。
10.如權(quán)利要求1的方法，其中的溶液用作通用的潤滑劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種潤滑隱形眼鏡或干澀眼部或者緩解眼部刺激的潤滑劑。具體地說,該組合物結(jié)合含有雙胍防腐劑和聚乙烯吡咯烷酮。含有這樣的成分組合的眼用溶液能夠以滴劑的形式用于眼睛或戴在眼中的隱形眼鏡。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,該組合物被用作通用的潤滑劑,即用同一溶液在配戴或不配戴隱形眼鏡時(shí)使用－視使用者的需要而定,無論是用來護(hù)理隱形眼鏡還是用作普通的眼部護(hù)理。
文檔編號(hào)A61P27/04GK1230882SQ97198058
公開日1999年10月6日 申請(qǐng)日期1997年8月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月20日
發(fā)明者尼馬·C·德, 耶什萬特·桑茲加里, 艾琳·莫蘭 申請(qǐng)人:博士倫公司