專利名稱：降低體內(nèi)鐵水平的方法及用于該方法的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及降低哺乳動(dòng)物鐵水平的方法。在一特定方面，本發(fā)明涉及通過在經(jīng)受蒽環(huán)類抗生素化學(xué)療法的宿主體內(nèi)，以及經(jīng)受鐵過載或非鐵過載疾病和/或癥狀的宿主體內(nèi)(如珠蛋白生成障礙性貧血、貧血、遺傳性血色病、血液透析、中風(fēng)或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)投予二硫代氨基甲酸鹽作為游離鐵離子的清除劑，降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)游離鐵離子含量的方法，另一方面，本發(fā)明涉及用于該公開方法的組合物及制劑。
背景技術(shù)：
鐵對(duì)維持所有哺乳類動(dòng)物細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能起著關(guān)鍵作用(例如，見Voest等，Ann.Intern.Med.120:490-499(1994)和Kontoghiorghes,G.J.，毒理學(xué)通信(Toxicol.Letters)80:1-18(1995))。成年人含有3-5克的鐵，主要形式為血紅蛋白(58％)、鐵蛋白/血鐵黃蛋白(30％)、肌紅蛋白(9％)和其它血紅素或非血紅素酶蛋白(Harrison和Hoare,生物化學(xué)中的金屬(Metals in Biochemistry),Chapman和Hall，紐約，1980)。
體內(nèi)總的鐵含量主要是通過腸的吸收和骨髓的紅細(xì)胞活性調(diào)節(jié)的。通過血清蛋白質(zhì)運(yùn)鐵蛋白，鐵被輸送到各個(gè)組織和器官。一旦鐵被輸送到目標(biāo)組織或器官，鐵被輸送并以鐵蛋白/血鐵黃蛋白的形式儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)。正常情況下，在健康個(gè)體內(nèi)運(yùn)鐵蛋白大約有30％飽和的鐵，并且在鐵吸收、儲(chǔ)存和利用部位之間維持著平衡。這些體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)不僅保證了維持鐵的生理水平，而且保證了維持其它必需金屬離子的生理水平，如銅、鋅和鈷。
破壞這些調(diào)節(jié)，有可能導(dǎo)致金屬不平衡和金屬過載，產(chǎn)生鐵過載毒性并且在許多患者群中可能導(dǎo)致死亡，尤其是那些有自發(fā)血色病的人(例如見，Guyader等，腸胃病學(xué)(Gastroenterol.),97:737-747(1989))。在它的毒副作用中，鐵被認(rèn)為傳遞與自由基反應(yīng)有關(guān)的氧的所有組成成分(例如見，Halliwell和Gutteridge，在Halliwell和Gutteridge,生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中的自由基，第二版，牛津Clarendon出版社，15-19(1989))。例如，鐵，尤其是游離鐵離子的形態(tài)能通過下列鐵催化Haber-Weiss反應(yīng)(例如見，Haber和Weiss,Proc.R.Soc.Ser.A.147:332(1934))促進(jìn)反應(yīng)性氧物種的產(chǎn)生
這些反應(yīng)的凈結(jié)果如下·O2-+H2O2→·OH+OH-+O2。
由此可知Haber-Weiss反應(yīng)產(chǎn)生了氫氧基(·OH)，一種非常強(qiáng)的氧化劑，它能對(duì)脂類、蛋白質(zhì)和核酸產(chǎn)生氧化損傷(例如見，Lai和Piette,Biochem.Biophys.Res.Commun.78:51-59(1977)；和Dizdaroglu和Bergtold,Anal.Biochem.156:182(1986))。
導(dǎo)致體內(nèi)鐵水平過高的鐵不平衡現(xiàn)象可以分為兩種癥狀，即鐵過載和非鐵過載(例如見，Voest等，前出；Kontoghiorghes，前出)。鐵過載癥狀在那些患有珠蛋白生成障礙性貧血、鐮狀細(xì)胞貧血、反復(fù)性輸血和遺傳性血色病的病人中較為常見。這些病人中，運(yùn)鐵蛋白被鐵充分飽和，并且在血清中出現(xiàn)過量的低分子鐵。這種低分子鐵可認(rèn)為來源于主要從肝和脾釋放的鐵，以及虛弱紅細(xì)胞的損壞。其它的鐵過載疾病和癥狀包括遺傳性球形紅細(xì)胞癥、血液透析、規(guī)定飲食或Lotrogenic鐵攝取、肌內(nèi)的鐵葡聚糖和新生兒溶血病(例如見，Voest等，前出；Kontoghiorghes，前出)。
非鐵過載癥涉及由治療處置產(chǎn)生的高鐵水平的情況，例如，蒽環(huán)類抗生素抗癌療法或者炎性疾病(例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)。而如阿霉素(doxorubicin)的蒽環(huán)類抗生素在許多新生物疾患的治療中是有效的，由于心肌病的發(fā)生率高，這些化合物的臨床應(yīng)用受到了限制。(例如見，Singal等，J.Mol.Cell.Cardiol.19:817-828(1987))。
目前把心肌病的分子機(jī)制歸因于阿霉素誘導(dǎo)鐵從細(xì)胞內(nèi)含鐵蛋白質(zhì)的釋放，形成阿霉素一鐵絡(luò)合物，該絡(luò)合物產(chǎn)生反應(yīng)性氧物種，導(dǎo)致DNA的分裂和縮合，磷脂膜的過氧化，細(xì)胞還原當(dāng)量的減少，干擾線粒體呼吸和破壞細(xì)胞鈣的體內(nèi)平衡(例如見，Myers等，科學(xué)197:165-167(1977)；和Gianni等Rev.Biochem.Toxicol.5:1-82(1983))。另一方面，一些臨床研究已表明，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人在滑液液體中顯示出高水平的低分子量鐵和鐵蛋白結(jié)合鐵。估計(jì)可能通過氧自由基通道的間介作用，鐵在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中起促炎作用(例如見，Muirden和Senator Ann.Rheum.Dis.27:38-48(1968)；和Biemond等，關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕癥，29:1187-1193(1986))。
鐵在免疫宿主應(yīng)答和非免疫宿主應(yīng)答的許多方面也起重要作用(例如見，De Sousa等，Ann.N.Y.Acad.Sci.526:310-323(1988))。眾所周知，鐵離子濃度的增加通過炎性反應(yīng)的引發(fā)或維持，對(duì)免疫系統(tǒng)有害(例如見，Biemond等，J.Clin.Invest.73:1576-9(1984)；和Rowley等，臨床科學(xué)66:691-5(1984))。其它的非鐵過載疾病和癥狀包括再灌注損傷、固形腫瘤(如成神經(jīng)細(xì)胞瘤)、血癌(如急性骨髓白血病)、瘧疾、腎衰竭、早老性癡呆、帕金森病、炎癥、心臟病、艾滋病、肝病(如慢性C型肝炎)、細(xì)菌/寄生蟲感染、骨髓纖維變性、藥物誘導(dǎo)肺損傷(如百草枯)、移植物抗宿主疾病和移植物排斥及移植物保存防腐。
因此，可以想到人們對(duì)螯合劑在鐵過載和非鐵過載疾病和癥狀的治療使用有很大的興趣。螯合劑(希臘語，蟹的螯形爪)是以金屬作為封閉組成而形成的環(huán)形圈分子。為了動(dòng)物和人類的研究，已經(jīng)設(shè)計(jì)和開發(fā)了數(shù)百種螯合劑。這中間至少有15種不同的螯合劑已用于人類，包括去鐵胺(DF)、乙二胺四乙酸(EDTA)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、毗哆醛異煙酰腙(pyridoxalisonicotinoylhydrazone)(PIH)、1,2-二甲基-3-羥基噠嗪-4-酮(L1)和[+]1,2-雙-(3,5-二氧哌嗪基-1)丙烷(ICRF-187)。
過去的30年，DF(即去鐵胺)一直是輸血性鐵過載治療的最常用的螯合藥(例如見，Pippard等，血液60:288-294(1982)；Proper等，N.Enql.J.Med 294:1421-1423(1976)；和St.Louis等，Lancet336:1275-1279(1990))。用DF治療的珠蛋白生成障礙性貧血的病人生命延長。然而使用DF的主要缺點(diǎn)是它的成本高(約$7,000/病人/年)，世界上只有極少數(shù)的珠蛋白生成障礙性貧血患者能負(fù)擔(dān)起這筆費(fèi)用，使用DF的另一個(gè)缺點(diǎn)是它的毒性，包括眼的毒性和聽覺的毒性，及誘導(dǎo)肺和腎的損傷。
不象DF,L1(即1,2-二甲基-3-羥基噠嗪-4-酮)及與之有關(guān)的化合物是口服鐵螯合劑，在改善珠蛋白生成障礙性貧血病人(例如見，Olivieri等，今日藥物28(增刊A):123-132(1992))和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人(例如見，Vreugdenhil等，蘭塞特(Lancet)2:1398-9(1989))的生活質(zhì)量方面顯示出前景。然而，L1療法的主要副作用包括骨髓抑制，疲勞和母性、胚胎性及致畸性毒性，因而其臨床應(yīng)用的可能性受到嚴(yán)格限制(例如見，Kontoghiorghes,Int.J.Hematol.55:27-38(1992))。
目前，已證明ICRF-187對(duì)除去蒽環(huán)類抗生素一鐵絡(luò)合物中的鐵有效，因此防止了接受阿霉素化學(xué)治療的癌癥病人的心臟毒性(例如見，Kolaric等，腫瘤學(xué)55:251-5(1995))。然而，當(dāng)ICRF-187與鐵螯合時(shí)，鐵-ICRF-187絡(luò)合物自身通過芬頓反應(yīng)對(duì)促進(jìn)羥基產(chǎn)生也是非常有效的，因而導(dǎo)致對(duì)組織的氧化損傷(例如見，Thomas等，Biochem.Pharmacol.45:1967-72(1993))。另外，因?yàn)镮CRF-187是一種強(qiáng)螯合劑(具有與EDTA相似的結(jié)構(gòu))，它不僅螯合低分子鐵，而且螯合來自運(yùn)鐵蛋白和鐵蛋白的鐵，也螯合來自血漿銅藍(lán)蛋白的銅，因此，潛在地影響正常細(xì)胞的鐵代謝。
太陽光或者紫外線輻照對(duì)皮膚的慢性曝射可能對(duì)皮膚下連接組織造成嚴(yán)重?fù)p傷，導(dǎo)致紅斑或其它皮膚疾病(例如見，Beisset和Granstein,Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol.31:381-404(1995)和Kaminester,Arch.Fam.Med.5:289(1996)中的文章)。盡管不能很好解釋光損傷發(fā)生的機(jī)制，但活性氧物質(zhì)(例如單線態(tài)氧、超氧化物和氫過氧化物)和活性氮物質(zhì)(例如氧化氮和過氧化氮)被認(rèn)為是這種損傷的重要因素(例如見，Jurkiewicz和Buettner,Photochem.Photobiol.59:1-4(1994))，Deliconstantinos等，Biochem.Pharmacol.51:1727-1738(1996)和Deliconstantinos等，Brit.J.Pharmacol.114:1257-1265(1995))。皮膚被認(rèn)為含有高水平的鐵(例如見，Bissett等，Photochem.Photobiol.54:215-223(1991))。通過紫外線輻照，在細(xì)胞內(nèi)的釋放，鐵能參與氧自由基的形成，因此增加了造成光損傷的可能性，并且增加了實(shí)際產(chǎn)生的光損傷程度。例如，已證明局部使用鐵螯合劑化合物，2-Furildioxime，與遮光劑結(jié)合產(chǎn)生協(xié)同的抗光作用(例如見，Bissett等，J.Am.Acad.Dermatol.35:546-549(1991))。然而，在該領(lǐng)域需要進(jìn)一步的研究，為防止光老化和光損傷生產(chǎn)出更有效更安全的鐵螯合劑。
因此，在本領(lǐng)域仍有必要研究一種新的鐵螯合劑，該鐵螯合劑能除去體液中的游離鐵離子，而不影響正常細(xì)胞的鐵代謝。
發(fā)明的簡要說明根據(jù)本發(fā)明，已研究出在受驗(yàn)者體內(nèi)降低游離鐵離子水平的方法。本發(fā)明使用了一種清除方法，游離鐵離子在體內(nèi)被結(jié)合于一種合適的生理相容清除劑，即一種能結(jié)合游離鐵離子的化合物。得到的絡(luò)合物使游離鐵離子變成無害，并最終從宿主的尿液中被排泄掉。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明開發(fā)了用于實(shí)施上述方法的組合物和制劑。
計(jì)劃用于本發(fā)明實(shí)施的一種典型的生理相容清除劑是基于二硫代氨基甲酸鹽的制劑。根據(jù)本發(fā)明，二硫代氨基甲酸鹽類結(jié)合游離鐵離子，形成一種穩(wěn)定的、水溶性的二硫代氨基甲酸鹽一鐵絡(luò)合物。二硫代氨基甲酸鹽類是一類低分子量含硫化合物，這些化合物是有效的螯合劑(例如見，Shinobu等，Acta.Pharmacol et Toxicol.54:189-194(1984))。例如，二乙基乙硫代氨基甲酸鹽(DETC)臨床用于治療鎳中毒。
二硫代氨基甲酸鹽，例如N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸鹽(MGD)，與二價(jià)鐵或三價(jià)鐵螯合，生成穩(wěn)定的、水溶性的2對(duì)1[(MGD)2-Fe2+]或者[(MGD)2-Fe3+]絡(luò)合物(例如見，Lai和Komatov,FEBS Letters 34:120-124(1994))。然而，將MGD投入正常大鼠體內(nèi)，并不螯合內(nèi)源鐵形成[(MGD)2-Fe]絡(luò)合物，從而提示MGD沒有除去血紅蛋白或其它含鐵酶或蛋白質(zhì)中的鐵。另一方面，將MGD投入內(nèi)毒素處理的大鼠，導(dǎo)致[(MGD)2-Fe]絡(luò)合物的形成，該絡(luò)合物在體液中(如血漿和尿液)能被檢測(cè)出。
眾所周知內(nèi)毒素的投入將誘發(fā)包括從組織內(nèi)釋放細(xì)胞鐵(例如見，Kim等，J.Biol.Chem.270:5710-5713(1995))。因此，如MGD的二硫代氨基甲酸鹽類能除去體內(nèi)游離鐵，尤其是在細(xì)胞內(nèi)鐵損失屬于正常的感染和炎性癥狀下，因此防止了對(duì)組織的鐵誘發(fā)氧化性損傷。另外，由于高達(dá)大鼠體重1％的注射量不會(huì)產(chǎn)生任何副作用，因此MGD是安全的(例如見，Komarov和Lai,Biochim.Biophys.Acta1272:29-36(1995))。
另一個(gè)在治療中使用螯合劑的主要困難是螯合劑有種傾向，不但影響所希望的金屬，而且影響許多其它必需金屬、與它們有關(guān)的代謝通道和其它過程。因此，例如用DF和L1治療時(shí)，需要補(bǔ)充鋅以防止鋅缺乏疾病的發(fā)生(例如見，De Virgilis等，Arch.Dis.Chil.63:250-255(1988)；和Al-Refai等，血液80:593-599(1992))。
血清中低分子鐵池被認(rèn)為是螯合療法過程中最不穩(wěn)定的鐵源。非常希望有這樣的螯合劑，它既能除去低分子量鐵，又對(duì)體內(nèi)其它必需金屬含量影響最小，尤其是在輸液誘發(fā)鐵過載的治療中，以及在因蒽環(huán)類抗生素抗癌劑、諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化及類似性疾病誘發(fā)的鐵過載的治療中。
附圖的簡要說明

圖1提供了水溶液中N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸鹽(MGD)和[MGD-Fe]絡(luò)合物的UV-可見光譜。
圖1A提供了MGD單獨(dú)的光譜。將水中MGD(100mM)的等分試樣(10μl)加入到2毫升水中。水用作對(duì)照物。記錄800nm-200nm的光譜。注意在200-300nm范圍內(nèi)MGD表現(xiàn)出強(qiáng)吸收性。
圖1B提供了[MGD-Fe]絡(luò)合物的光譜。將硫酸亞鐵(10mM)的等分試樣(40μl)加入到2毫升的0.5mM MGD水溶液中。不含硫酸亞鐵的MGD溶液(0.5mM)作為對(duì)照物。注意在508nm出現(xiàn)主電荷轉(zhuǎn)移帶，表明鐵-螯合劑絡(luò)合物的生成。
圖2表示[MGD-Fe]絡(luò)合物可見光譜隨時(shí)間的變化。因此，先用氮?dú)馇逑碝GD水溶液(25mM)15分鐘，再加入氮飽和的硫酸亞鐵水溶液等分試樣得到最終5mM的濃度。用一種3分鐘掃描時(shí)間重復(fù)掃描，得到疊加光譜。其它分光計(jì)設(shè)定包括掃描速度100nm/min和記錄紙速度25nm/cm。注意在508nm的電荷轉(zhuǎn)移峰隨時(shí)間增加，表明在[MGD-Fe]絡(luò)合物中二價(jià)鐵自動(dòng)氧化成三價(jià)鐵。
圖3表示MGD與Fe3+之間絡(luò)合的滴定實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。進(jìn)行一系列滴定試驗(yàn)以確定MGD與Fe3+之間的結(jié)合化學(xué)計(jì)量。汽水中的MGD溶液保持0.5mM的恒定濃度，在其中從0.05mM到0.5mM以十分之一的增加量加入同量的硫酸亞鐵(Fe2+)。將MGD與Fe2+的混合物在22℃保溫10分鐘，保證[MGD-Fe2+]絡(luò)合物與[MGD-Fe3+]絡(luò)合物之間達(dá)到平衡所需的時(shí)間。以508nm的0.D對(duì)Fe/MGD繪圖。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明提供了在受試者體內(nèi)降低游離鐵離子水平的方法。該發(fā)明方法包括將有效量的、能與游離鐵離子結(jié)合的至少一種生理相容化合物投予受驗(yàn)者。
計(jì)劃用于本發(fā)明實(shí)施的典型的生理相容化合物是二硫代氨基甲酸鹽類。這些物質(zhì)之所以說成″生理相容″，因?yàn)樗鼈儾徽T發(fā)任何顯著的副作用。換而言之，這些化合物發(fā)揮的主要作用是結(jié)合游離鐵離子。
本文使用的術(shù)語″游離鐵離子″，表示沒有穩(wěn)定地結(jié)合成生物絡(luò)合物(即血紅蛋白，鐵蛋白及類似物)的一時(shí)性鐵物質(zhì)。本文計(jì)劃使用的清除劑相對(duì)于生理系統(tǒng)中存在的其它鐵形式，對(duì)″游離鐵離子″有高度的選擇性。
本發(fā)明實(shí)施中計(jì)劃使用的二硫代氨基甲酸鹽化合物包括二硫代氨基甲酸鹽部分(即，(R)2N-C(S)-SH)的任何生理相容衍生物。這種化合物可以用下面的一般結(jié)構(gòu)表示[R1R2N-C(S)-S-]M+1或+2(Ⅰ)其中R1和R2分別獨(dú)立地選自C1-C18烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)、取代雜環(huán)、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳鏈烯基、取代芳鏈烯基、芳炔基、取代芳炔基、芳?；?、取代芳?；Ⅴ；⑷〈；?、或者R1和R2能結(jié)合形成一個(gè)包括N,R1和R2的5-,6-或7-員環(huán)，或者R1或R2是選自亞烷基、取代亞烷基、氧化烯、取代氧化烯、亞鏈烯基、取代亞鏈烯基、亞芳基、取代亞芳基、亞烷芳基、取代亞烷芳基、亞芳烷基、取代亞芳烷基、亞芳鏈烯基、取代亞芳鏈烯基、亞芳炔基、取代亞芳炔基、亞環(huán)烷基、取代亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基或者取代亞雜環(huán)烷基的二價(jià)部分，其中所述二價(jià)部分作為兩個(gè)二硫代氨基甲酸鹽結(jié)構(gòu)的相同取代基，因此所述結(jié)構(gòu)連接在一起，形成雙(二硫代氨基甲酸鹽)物質(zhì)，并且M是一價(jià)或二價(jià)陽離子。
計(jì)劃導(dǎo)入上述二硫代氨基甲酸鹽化合物的一價(jià)陽離子包括H+、Na+、NH4+、四烷基銨及類似物。計(jì)劃導(dǎo)入上述二硫代氨基甲酸鹽化合物的二價(jià)陽離子包括鋅、鈣、鎂、錳等(例如Zn+2、Ca+2、Mg+2或Mn+2)。根據(jù)本發(fā)明，二硫代氨基甲酸鹽物質(zhì)與反向離子M的比值可以變化很大。因此，含二硫代氨基甲酸鹽的鐵清除劑投入時(shí)可以不加任何金屬反向離子(即，M=H+，或者金屬陽離子與二硫代氨基甲酸鹽物質(zhì)的比為零)，金屬陽離子與二硫代氨基甲酸鹽物質(zhì)的比率高至大約1∶2(即，二硫代氨基甲酸鹽∶金屬陽離子絡(luò)合物=2∶1)為合適。
目前，具有上述一般結(jié)構(gòu)的優(yōu)選化合物是那些其中取代基為以下基團(tuán)的化合物R1和R2分別為C1-C12烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基或取代炔基，其中取代基選自羧基、-C(O)H、氧?；?、酚、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羥基、硝基或磺?；?，或者R1或R2是選自亞烷基、取代亞烷基、氧化亞烷基、取代氧化亞烷基、亞鏈烯基、取代亞鏈烯基、亞芳基、取代亞芳基、亞烷芳基、取代亞烷芳基、亞芳烷基、取代亞芳烷基、亞芳鏈烯基、取代亞芳鏈烯基、亞芳炔基、取代亞芳炔基、亞環(huán)烷基、取代亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基或者取代亞雜環(huán)烷基的二價(jià)部分，其中所述二價(jià)部分作為兩個(gè)二硫代氨基甲酸鹽結(jié)構(gòu)的相同取代基，因此所述結(jié)構(gòu)連接一起，形成雙(二硫代氨基甲酸鹽)物質(zhì)，并且M=H+、Na+、Zn+2、Ca+2或Mg+2。
具有上述一般結(jié)構(gòu)的特別優(yōu)選的化合物是下列化合物，其中R1=C2-C10烷基或取代烷基，其中取代基選自羧基、乙?；?、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羥基或硝基，R2選自C1-C6烷基或取代烷基，或者R2能結(jié)合R1形成一個(gè)包括N,R2和R1的5-,6-或7-員環(huán)，或者R1或R2是選自亞烷基、取代亞烷基、氧化亞烷基、取代氧化亞烷基、亞鏈烯基、取代亞鏈烯基、亞芳基、取代亞芳基、亞烷芳基、取代亞烷芳基、亞芳烷基、取代亞芳烷基、亞芳鏈烯基、取代亞芳鏈烯基、亞芳炔基、取代亞芳炔基、亞環(huán)烷基、取代亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基或者取代亞雜環(huán)烷基的二價(jià)部分，其中所述二價(jià)部分作為兩個(gè)二硫代氨基甲酸鹽結(jié)構(gòu)的相同取代基，因此所述結(jié)構(gòu)連接在一起，形成雙(二硫代氨基甲酸鹽)物質(zhì)，并且M=H+、Na+、Zn+2、Ca+2或Mg+2。
目前，具有上述一般結(jié)構(gòu)的最優(yōu)選的化合物是下列化合物，其中
R1=C2-C8烷基或取代烷基，其中取代基選自羧基、乙?；?、酰氨基或羥基，R2選自C1-C4烷基或取代烷基、或者R1或R2是選自具有約4至11個(gè)碳原子的亞烷基、取代亞烷基、氧化烯、取代氧化烯、亞環(huán)烷基、取代亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基或取代亞雜環(huán)烷基的二價(jià)部分，其中所述二價(jià)部分作為兩個(gè)二硫代氨基甲酸鹽結(jié)構(gòu)的相同取代基，因此所述結(jié)構(gòu)連接一起，形成雙(二硫代氨基甲酸鹽)物質(zhì)，并且M=H+、Na+、Zn+2、Ca+2、或Mg+2。
當(dāng)R1與R2結(jié)合形成5-、6-或7-員環(huán)時(shí)，R1與R2的結(jié)合可以是選自亞鏈烯基或者含有亞烷基部分的-O-、-S-、-C(O)-和/或-N(R)-的飽和或不飽和的4、5或6原子橋鍵物質(zhì)，其中R是氫或低級(jí)烷基部分。
本發(fā)明中使用的″取代烷基″包括還含有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、烷氧基(低級(jí)烷基)、巰基(低級(jí)烷基)、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)化合物、取代雜環(huán)化合物、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、芳氧基、取代芳氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氮羰基、氨基、酰氨基、酯、-C(O)H、?；?、氧化?；?、羧基、氨基甲酸酯、磺酰、氨磺酰、硫酰等取代基的烷基。
本文使用的″環(huán)烷基″表示含有約3-8個(gè)碳原子的環(huán)含有基，″取代環(huán)烷基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的的環(huán)烷基。
本文使用的″鏈烯基″表示至少具有一個(gè)碳-碳雙鍵，并且具有約2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，″取代鏈烯基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈烯基。
本文使用的″炔基″表示至少具有一個(gè)碳-碳三鍵，并且具有約2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，″取代烴基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的炔基。
本文使用的″芳基″表示具有約6-14個(gè)碳原子的芳基，″取代芳基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基。
本文使用的″烷芳基″表示具有約7-16個(gè)碳原子的被烷基取代的芳基，″取代烷芳基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的烷芳基。
本文使用的″芳烷基″表示具有約7-16個(gè)碳原子的被芳基取代的烷基，″取代芳烷基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的芳烷基。
本文使用的″芳鏈烯基″表示具有約8-16個(gè)碳原子的被芳基取代的鏈烯基，″取代芳鏈烯基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的芳鏈烯基。
本文使用的″芳炔基″表示具有約8-16個(gè)碳原子的被芳基取代的炔基，″取代芳炔基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的芳炔基。
本文使用的″芳?；灞硎救绫郊柞；姆蓟?羰基物質(zhì)，″取代芳?；灞硎具€含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的芳?；?。
本文使用的″雜環(huán)基″表示含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如，N、O、S等)作為部分環(huán)結(jié)構(gòu)的，并且具有3-14個(gè)碳原子的環(huán)(即包含環(huán))基，″取代雜環(huán)基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)基。
本文使用的″?；灞硎就榛?羰基物質(zhì)。
本文使用的″鹵素″表示氟、氯、溴或碘原子。
本文使用的″亞烷基″表示一般具有約2-12個(gè)碳原子的、飽和二價(jià)直鏈或支鏈烴基，"取代亞烷基"表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的亞烷基。
本文使用的″氧化亞烷基″表示一般具有約1-12個(gè)碳原子的、飽和二價(jià)直鏈或支鏈烴氧基，″取代氧化亞烷基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的氧化亞烷基。
本文使用的″亞鏈烯基″表示至少具有一個(gè)碳-碳雙鍵，并且一般具有約2-12個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈烴基，″取代亞鏈烯基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的亞鏈烯基。
本文使用的″亞芳基″表示一般具有6-14個(gè)碳原子的二價(jià)芳基，″取代亞芳基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的亞芳基。
本文使用的″亞烷芳基″表示一般具有約7-16個(gè)碳原子的被烷基取代的二價(jià)芳基，″取代亞烷芳基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的亞烷芳基。
本文使用的″亞芳烷基″表示一般具有約7-16個(gè)碳原子的被芳基取代的二價(jià)烷基，″取代亞芳烷基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的亞芳烷基。
本文使用的″亞芳鏈烯基″表示一般具有約8-16個(gè)碳原子的被芳基取代的二價(jià)鏈烯基，″取代亞芳鏈烷基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的亞芳鏈烯基。
本文使用的″亞芳炔基″表示一般具有約8-16個(gè)碳原子的被芳基取代的二價(jià)炔基，″取代亞芳炔基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的亞芳炔基。
本文使用的″亞環(huán)烷基″表示一般具有約3-8個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)含有基，″取代亞環(huán)烷基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的亞環(huán)烷基。
本文使用的″亞雜環(huán)烷基″表示含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如，N、O、S等)作為部分環(huán)結(jié)構(gòu)，并具有3-14個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)(即含環(huán))基，″取代亞雜環(huán)烷基″表示還含有如上文所述的一個(gè)或多個(gè)取代基的亞雜環(huán)烷基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明提供了治療具有高循環(huán)水平的游離鐵離子的受驗(yàn)者的方法。該發(fā)明方法包括將有效量的，能與游離鐵離子結(jié)合的至少一種生理相容化合物投予受驗(yàn)者。
根據(jù)本發(fā)明的再另一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明提供了受驗(yàn)者游離鐵離子生產(chǎn)過剩的治療方法。該發(fā)明方法包括投予受驗(yàn)者有效量的，能結(jié)合游離鐵離子的至少一種生理相容化合物。
受驗(yàn)者體內(nèi)高水平鐵與許多疾病狀態(tài)和/或指征相關(guān)，例如，遺傳癥狀(例如，珠蛋白生成障礙性貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血、遺傳性血色病、遺傳性球形紅細(xì)胞癥、新生兒溶血病及其類似病)，與體液侵入交換有關(guān)的困擾(例如，反復(fù)輸血、血液透析、心肺分流術(shù)、局部缺血/再灌注損傷、因節(jié)食而導(dǎo)致的鐵攝入、latrogenic鐵攝入、肌內(nèi)鐵葡聚糖等)。
與高濃度游離鐵離子有關(guān)的其它指征包括蒽環(huán)類抗生素抗癌療法、炎癥(例如，肝炎、腎炎等)、敗血癥性休克、出血性休克、過敏性休克、中毒性休克綜合征、關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)、潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、腸炎、胃炎、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、惡病質(zhì)、移植排斥、心肌炎、多發(fā)性硬化、糖尿病、自體免疫障礙、濕疹、牛皮癬、腎小球腎炎、心衰竭、心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化、局限性回腸炎、皮炎、蕁麻疹、局部缺血、大腦缺血、全身性紅斑狼瘡、艾滋病、艾滋病癡呆、慢性神經(jīng)變性病、慢性疼病、陰莖異常勃起、囊纖維變性、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、精神分裂癥、抑郁癥、經(jīng)前期綜合癥、焦慮、沉溺、偏頭痛、帕金森病、享廷頓舞蹈病、癲癇、神經(jīng)變性癥、胃腸游動(dòng)性紊亂、肥胖、飲食過量、局部缺血/再灌注損傷、同種移植物排斥、固體瘤(例如成神經(jīng)細(xì)胞瘤)、瘧疾、癌癥(例如乳腺癌、黑素瘤、癌、血癌等)、阿爾茨海默病(早老性病呆)、感染(包括細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染和寄生物感染)、骨髓纖維變性、肺損傷、移植物抗宿主疾病、頭損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、硬變、肝炎、腎衰竭、肝病(例如慢性丙型肝炎)、藥物誘導(dǎo)肺損傷(例如百草枯)、移植物排斥和保存、燒傷、細(xì)胞素的用藥、細(xì)胞素的過份表達(dá)、腦脊髓炎、腦膜炎、胰腺炎、腹膜炎、脈管炎、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎、眼色素層炎、回腸炎、重癥肌無力(MG)、眼疾、血管成形術(shù)后、再狹窄、咽峽炎、冠狀動(dòng)脈病、中風(fēng)、慢性疲勞綜合征、光老化、光損傷等。
尤其關(guān)于細(xì)胞素療法，本發(fā)明將有廣泛的用途，因?yàn)榧?xì)胞素療法(游離鐵離子的釋放連續(xù)減少)普遍用于癌癥病人和艾滋病病人的治療中。起因于游離鐵離子釋放減少的副作用是與細(xì)胞素療法有關(guān)的問題(例如見，Lissoni等，J.Biol.Regulators Hemeostatic Agents7:31-33(1993))。因此，有大量病人能從本發(fā)明方法獲利。
根據(jù)本發(fā)明，目前優(yōu)選的治療指征包括白細(xì)胞介素-1(IL-1)的投予，白細(xì)胞介素-2(IL-2)的投予、白細(xì)胞介素-6(IL-6)的投予、白細(xì)胞介素-11(IL-11)的投予、白細(xì)胞介素-12(IL-12)的投予、腫瘤壞死因子(TNF)的投予、干擾素α(IF-(α)或者干擾素γ(IF-γ)的投予、關(guān)節(jié)炎、哮喘、阿爾茨海病(早老性癡呆)、帕金森病、多發(fā)性硬化、硬變或同種移植物排斥。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的治療指征包括與細(xì)胞素療法有關(guān)的游離鐵離子的釋放。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的一樣，有各種因素和/或癥狀誘導(dǎo)游離鐵離子的釋放。因此，本發(fā)明組合物可以便利地與這些適應(yīng)癥的治療劑結(jié)合。例如，發(fā)明組合物可以與抗炎劑、免疫抑制劑、抗中風(fēng)劑、抗癌劑、血栓溶解劑、神經(jīng)保護(hù)劑、氧化氮合酶抑制劑、抗偏頭痛藥等結(jié)合。
計(jì)劃使用發(fā)明組合物的上述合并療法的典型治療包括炎性疾病治療(例如使用疾病緩和藥(例如抗瘧疾藥、甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲硝唑、注射和口服金、D-青霉胺等)、皮質(zhì)類甾醇、非類固醇消炎藥(例如acetominophen、阿斯匹林、水楊酸鈉、水楊酸鎂、水楊酸膽堿鎂、雙水楊酸、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸鈉、雙氟尼酸、依托度酸、苯氧苯丙酸鈣、fluriprofen、毗羅昔康、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、甲氯芬那酸、甲氯芬那酸鈉、甲芬那酸、萘丁美酮、惡丙嗪、苯基丁基硝酮(PBN)、舒林酸、托爾米丁等)等)、免疫抑制(例如使用一種或多種制劑，例如環(huán)孢菌素A、OKT3、FK506、霉酚酸莫非替克(MMF)、硫唑嘌呤、皮質(zhì)類甾醇(例如潑尼松)、抗淋巴細(xì)胞球蛋白、抗胸腺細(xì)胞球蛋白等)、中風(fēng)療法(例如使用一種或多種制劑，例如纖維蛋白溶解劑(例如鏈激酶、?；w維蛋白溶酶原-鏈激酶復(fù)合物、尿激酶、組織血纖維蛋白溶酶原活化劑等)、使用單細(xì)胞系抗體直接阻止白細(xì)胞粘連分子(例如細(xì)胞間粘連分子-1(ICAM-1)、CD18等)、血液稀釋療法(使用諸如diaspirin交聯(lián)的血紅蛋白類的改良血紅蛋白溶液)、使用增長因子(例如基本成纖維細(xì)胞增長因子(bFGF)、轉(zhuǎn)換增長因子-β1(TGF-β1)等)、使用谷氨酸拮抗藥(例如拉莫三嗪、dizolcilpinemaleate(MK 801)、BW619C89、BW1003C87等)、使用NMDA拮抗藥(例如CGS 19755(Selfotel)、鹽酸aptiganel、dextrorphar、d-CPPene等)、使用GABA興奮劑(例如蠅蕈醇)、使用自由基清除劑(例如別嘌醇、S-PBN、21-氨基類固醇、生育酚、超氧化物歧化酶、dexanabinol(HU-211)、硒、類胡蘿卜素等)、艾地苯醌、噻氯匹定、洛伐他丁、胞磷膽堿等)、抗癌療法(例如使用一種或多種制劑，例如烷基化制劑(例如氮芥、苯丁酸氮芥(chlorambuccil)、異環(huán)磷酰胺、抗瘤氨酸、白消安、卡氮介、洛莫司汀、甲基芐肼、達(dá)卡巴、順鉑、卡鉑等)、抗代謝物(例如甲氨蝶呤、巰基嘌呤、硫?yàn)踵堰史蜞奏?、阿糖胞苷?、激素藥(例如丙酸睪酮、氟甲睪酮、氟他胺、己烯雌酚、炔雌醇、三苯氧胺、羥孕酮己酸酯、甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮等)、腎上腺皮質(zhì)甾醇(例如潑尼松)、芳香酶抑制劑(例如氨魯米特)、亮丙瑞林、醋酸性瑞林、生物響應(yīng)改良劑(例如干擾素-α2a、干擾素-α2b、白細(xì)胞介素-2等)、多肽激素抑制劑(例如醋酸奧曲肽)、天然產(chǎn)品(例如長春堿、長春新堿、維諾利賓、紫杉醇、更生霉素、柔紅霉素、依托泊苷、普卡霉素、絲裂霉素、米托蒽醌、博來霉素、羥基脲、米托擔(dān)、氟達(dá)拉濱、克拉立平等)、支持性劑(例如別嘌醇、美司鈉、亞葉酸、紅細(xì)胞生成素、人粒細(xì)胞集落刺激因子、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等)等、急性心肌梗死的溶栓療法(例如使用如鏈激酶、組織纖維蛋白溶酶原活化因子(t-PA)、阿尼鏈菌酶之類的藥劑)、神經(jīng)保護(hù)性制劑的投藥，例如α-腎上腺素能受體拮抗劑(例如α-二氫麥角隱亭)、NMDA拮抗藥(例如remacemide、2-哌嗪羧酸(2-piperazinecarboxylic acid)、N-吲哚甘氨酰胺(N-indologlycinamide)衍生物、螺[苯并(b)噻吩-4(5H)]衍生物、eliprodil、dexanabinal、金剛烷胺衍生物、dizocilpine、苯并嗎吩烷衍生物、aptiganel、(s)-α-苯基-2-吡啶乙酰胺二鹽酸化物、1-氨基-環(huán)戊烷甲酸等)、鈉通道拮抗藥、甘氨酸拮抗藥(例如glystasins)、鈣通道拮抗藥(例如3,5-吡啶二羧酸衍生物、conopeptides、1-哌嗪乙醇、噻吩并[2,3-b]毗啶-5-羧酸衍生物、nilvadipine、nisoldipine、tirilazad甲磺酸鹽、2H-1-enzopyran-6-ol、氮羰基自旋捕捉物(nitrone spin traps)、iacidipine、鹽酸iomeerzine、lemildipine、lifarizine、efonidipine、哌嗪衍生物等)、calpain抑制劑、纖維蛋白原拮抗藥(例如安克洛酶)、整合素拮抗劑(例如antegren)、血栓烷A2拮抗劑(例如9H-卡唑-9-丙酸衍生物、5-庚烯酸衍生物、1-薁磺酸衍生物等)、腦衍生向神經(jīng)因子、腎上腺素能遞質(zhì)攝入抑制劑(例如1-丁酰胺)、endothelin A受體拮抗劑(例如苯磺酰胺衍生物)、GABA A受體拮抗劑(例如均三唑并嘧啶衍生物、環(huán)己烷乙酸衍生物等)、GPⅡb Ⅲa受體拮抗劑、血小板凝聚拮抗劑(例如2(1H)-喹啉酮(quinolinone)衍生物、1H-吡咯-1-乙酸衍生物、華法林鈉等)、Xa因子抑制劑、促皮質(zhì)素釋放因子興奮劑、凝血酶抑制劑(例如fraxiparine、硫酸皮膚素、磺酸脂粘多糖等)、道塔利嗪、細(xì)胞內(nèi)鈣螯合劑(例如BAPTA衍生物)、自由基形成拮抗劑(例如EPC-K1、3-pyridinecarboxamide衍生物、超氧化物歧化酶、raxofelast、lubeluzole、3H-吡唑-3-酮衍生物、犬尿喹啉酸衍生物、高哌嗪衍生物、聚硝酰清蛋白等)、蛋白質(zhì)激酶抑制劑(例如1H-1,4-二氮雜草)、神經(jīng)生長興奮劑、谷氨酸拮抗劑(例如環(huán)己烷丙酸、riluzole、乙酰胺衍生物等)、脂過氧化物酶抑制劑(例如2,5-環(huán)己二烯-1,4-二酮衍生物)、σ受體興奮劑(例如環(huán)丙烷甲胺衍生物)、促甲狀腺素釋放激素興奮劑(例如L-prolinamide、posatirelin等)、脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、mono sialogangliosideGMl、蛋白酶抑制劑(例如nafamostat)、中性白細(xì)胞抑制因子、血小板活性因子拮抗劑(例如nupafant)、單胺氧化酶B抑制劑(例如對(duì)氟丙炔苯丙胺、苯并腈(benzonitrile)衍生物等)、PARS抑制劑、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如哌道普利、雷米普利等)、乙酰膽堿興奮劑(例如普拉西坦)、蛋白質(zhì)合成拮抗劑(例如procysteine)、磷酸二酯酶抑制劑(例如丙戊茶堿)、類阿片K受體興奮劑(例如10H-酚噻嗪-2-卡波克斯胺衍生物)、促生長因子-1、卡尼汀轉(zhuǎn)乙酰酶興奮藥，(例如乙?？嵬?、等、氧化氮合成酶的抑制(例如使用精氨酸類似物(例如L-NG-甲基精氨酸、L-NG-硝基精氨酸、L-NG-氨基精氨酸、L-亞氨基乙基烏氨酸、ε-N-亞氨基乙基-L-賴氨酸、L-NG-硝基精氨酸甲基酯、L-NG-羥基-NG-甲基精氨酸、L-NG-甲基-NG-甲基精氨酸、L-硫(代)瓜氨酸、L-S-甲基-硫(代)瓜氨酸、L-S-異硫瓜氨酸乙酯(乙基異硫瓜氨酸)、S-異硫瓜氨酸乙酯、氨基胍、S-甲基硫酸異硫脲等)、血紅素配體(例如7-硝基吲唑、7,7,8,8-四甲基-O-喹啉二甲烷、咪唑、1-苯基咪唑、2-苯基咪唑等)、調(diào)鈣蛋白拮抗劑(例如氯丙嗪、W-7等)等)、抗偏頭痛藥的投藥，例如naratriptan、zolmitriptan、rizatriptan、quetiapine、植物藥(Phytomedicine)、(S)氟西汀、鈣通道拮抗劑(例如尼莫地平/尼莫地平(nimotop)、氟桂嗪、道塔利嗪、 iomerizine HCl等)、α-二氫麥隱亭、5-HT1興奮劑(例如舒馬曲坦/舒馬曲坦琥珀酸鹽(Imitrex)、舒馬曲坦琥珀酸鹽(Imigran)等)、5-HT1D興奮劑、5-HT1A拮抗劑、5-HT1B拮抗劑、5-HT1D拮抗劑(例如1H-吲哚-5-乙二磺酸酰胺衍生物、1H-吲哚-5-甲磺酸酰胺等)、2-thiophenecarboxamide、3-呱啶胺、雙氯芬酸鉀、二氫麥角胺、多拉斯仲甲醇鹽(dolasetron mesilate)、道塔利嗪、氟吡汀、組胺-H3受體興奮劑、吲哚布芬、1-奧磺酸衍生物、膽堿酯酶抑制劑、緩激肽拮抗劑、物質(zhì)P拮抗劑(例如辣椒堿/Nasocap)、哌嗪衍生物、神經(jīng)激肽-1拮抗劑、麥角芐酯、多巴胺D2拮抗劑(例如甲氧普胺+乙酰賴氨酸)、腦啡肽(enkephalinase)抑制劑(例如中性肽鏈內(nèi)切酶)、5-HT2拮抗劑、5-HT3拮抗劑(例如多拉斯甲醇鹽(Dolasetronmesilate)、4H-卡巴胂-4酮衍生物等)、tenosal、鄰甲氯滅酸、環(huán)氧合酶抑制劑(例如阿斯匹林鈣-尿素/卡巴匹林鈣、tenosal等)、α腎上腺能受體拮抗劑(例如阿羅洛爾、二氫麥隱亭等)、類阿片興奮劑(例如氟毗汀)、β腎上腺能拮抗劑(例如普萘洛爾)、丙戊酸半鈉等。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)特定的方面，含有二硫代氨基甲酸鹽的鐵清除劑與細(xì)胞素(例如IL-1、IL-2、IL-6、IL-11、IL-12、TNF或干擾素γ)、抗生素(例如慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、哌拉西林、克林霉素、頭孢西丁或萬古霉素，或者它們的混合物)、血管作用劑(例如兒茶酚胺、去甲腎上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺)或它們的混合物一起合并投藥。以這個(gè)方法，許多上面提到的藥品制劑的有害副作用(例如游離鐵離子的釋放的誘發(fā))能通過含二硫代氨基甲酸鹽清除劑防止或降低。因此，用任何上述制劑治療的病人能夠以高游離鐵離子水平為癥狀進(jìn)行監(jiān)控。在出現(xiàn)這種高水平游離鐵離子的最初癥狀時(shí)，可以開始共同投予適合劑量的上述含二硫代氨基甲酸鹽清除劑，以減輕(或者顯著降低)初期治療的副作用。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)知到本文講述的含二硫代氨基甲酸鹽清除劑能夠以不同的方式投藥，例如，口服、局部(即用于化妝品及治療用途)、靜脈、皮下、腸胃外、直腸、鼻(即通過吸入法)等方式。
因?yàn)椴煌氖茯?yàn)者表現(xiàn)出不同的癥狀，并且每一種藥有它自已獨(dú)特的治療性能，對(duì)每一個(gè)受驗(yàn)者精確的投藥模式和劑量留給醫(yī)生謹(jǐn)慎處理。總之，本發(fā)明實(shí)施中使用的含二硫代氨基甲酸鹽清除劑的劑量范圍大約為5毫克-18.5克/天。目前優(yōu)選的投藥模式為口服、局部用藥、吸入或注射。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明提供了包括一種具有結(jié)構(gòu)Ⅰ(如上所述)的化合物的生理活性組合物，以一合適的載體，使所述化合物能夠口服傳送、經(jīng)皮傳送、靜脈內(nèi)傳送、肌肉內(nèi)傳送、局部傳送、鼻腔傳送等。使用的傳送模式不同，含二硫代氨基甲酸鹽清除劑能夠以種種藥學(xué)(和/或化妝)可接受形式傳送。例如，清除劑能夠以固體、溶液、乳劑、分散體、膠粒、脂質(zhì)體等形式傳送。
本發(fā)明的藥學(xué)(和/或化妝)可接受組合物能以固體、溶液、乳劑、分散體、膠粒、脂質(zhì)體等形式使用，其中所得組合物含有一種或多種本發(fā)明的化合物，作為活性成分與有機(jī)或無機(jī)載體或賦形劑混合，以適合于局部、(小)腸或腸胃外應(yīng)用?；钚猿煞挚梢哉{(diào)合，例如，與通常無毒性的、藥學(xué)(和/或化妝)可接受的載體調(diào)合成片劑、小丸、膠囊、栓劑、溶液、乳劑、懸浮體以及其它適于使用的形式?？梢允褂玫妮d體包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠屬、明膠、甘露醇、淀粉糊、三硅酸鎂、滑石、玉蜀黍淀粉、角蛋白、膠體二氧化硅、馬鈴薯淀粉、尿素、中程度鏈長的甘油三酯、葡聚糖和其它在制備制劑過程中適用的固體、半固體或液體形式的載體，。可以使用其它助劑，穩(wěn)定劑、加厚劑和著色劑以及香料。活性化合物(即本文所述結(jié)構(gòu)Ⅰ的化合物)以足夠量包含在藥學(xué)(和/或化妝)可接受組合物中，以便對(duì)疾病的過程或癥狀產(chǎn)生所需的效果。
含有活性成分的藥學(xué)組合物能夠以適合于口服的形式使用，例如片劑、錠劑、糖錠、水性或油性懸浮體、可分散粉末或粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、或者糖漿或酏劑。計(jì)劃用于口服的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的制備藥學(xué)組合物的任何方法制備，并且這些組合物可以含有一種或多種試劑，以提供美觀和可口的藥劑制品。這些試劑選自甜味劑(例如蔗糖、乳糖或糖精)、香味劑(例如薄荷、冬綠樹油或櫻桃油)、著色劑和保存防腐劑。含有活性成分與無毒的藥學(xué)可接受的賦形劑混合物的片劑也可以用公知的方法制備。例如，使用的賦形劑可以是(1)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；(2)造顆粒劑和崩解劑，例如玉蜀黍淀粉、馬鈴薯淀粉或藻酸；(3)結(jié)合劑，例如西黃蓍膠、玉蜀黍淀粉、明膠或阿拉伯膠；和(4)潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣，或者用公知技術(shù)包衣，以推遲片劑在胃腸道的分解和吸收，因此在長時(shí)間保持功效。例如可以使用如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或生物粘結(jié)劑聚合物(或粘液粘結(jié)劑聚合物)類的時(shí)間延遲材料。片劑也可以通過美國專利4,256,108、4,160,452和4,265,874講述的技術(shù)進(jìn)行包衣，以形成釋放得到控制的滲透治療片。
在某些場合，口服制劑可以是硬明膠膠囊的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或白陶土?？诜苿┮部梢允擒浢髂z膠囊的形式，其中活性成分與水介質(zhì)或油介質(zhì)混合，例如，花生油、液體石蠟或橄欖油。
藥學(xué)組合物可以是無菌注射懸浮液的形式。這種懸浮液可以根據(jù)公知的方法制備，即用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑。無菌注射制劑可以是無毒腸胃外可接收的稀釋劑或溶劑的無菌注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇溶液。通常，無菌的固定油被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。因此任何無刺激性固定溫和性油均可使用，包括合成單或雙甘油酯，脂肪酸(包括油酸)、天然植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)或者合成脂肪載體(油酸乙酯)等。根據(jù)需要可以加入緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑等。
計(jì)劃用于本發(fā)明實(shí)施的化合物也可以以直腸投藥的栓劑形式投藥。這些組合物可通過將藥與一種合適的無刺激性賦形劑混合制備，這些賦形劑(例如可可黃油、聚乙二醇類的合成甘油脂)在一般溫度下為固體，但在直腸腔內(nèi)液化和/或者溶解，釋放出藥物。
計(jì)劃用于本發(fā)明實(shí)施的化合物也可以制備成局部投藥形式，例如，皮膚洗劑、曬黑洗劑、化妝水、保濕劑、唇膏、眼部化妝品、面霜等。局部制劑包括一種或多種如本文所描述的化合物，并配合保濕劑、抗氧化劑等。
計(jì)劃用于上述局部制劑的保濕劑包括封閉性保濕劑(例如烴油和蠟、石油凍、硅油、硅氧烷衍生物、植物脂肪和動(dòng)物脂肪、可可黃油、礦物油、脂肪酸、脂肪醇、羊毛脂、磷脂等)；濕潤劑(例如甘油、蜂蜜、乳酸、乳酸鈉、神經(jīng)酰胺、尿素、丙二醇、山梨醇、吡咯烷酮羧酸、乙二醇酸、明膠、維生素、蛋白質(zhì)等)；親水基質(zhì)(例如透明質(zhì)酸、膠體燕麥粥等)；必需脂肪酸(例如Dermasil)；彈性蛋白；niosomes等。
計(jì)劃用于上述局部制劑的抗氧化劑包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化酶。谷胱甘肽還原酶、γ-生育酚、α-生育酚、泛醌醇10、泛醌10、抗壞血酸、尿酸、谷胱甘肽等。
遮光劑產(chǎn)品中常用的活性成分包括對(duì)氨苯甲酸(PABA)、二苯甲酮、二甲氨苯酸辛酯、肉桂酸鹽、水楊酸三甲環(huán)己酯、羥甲氧苯酮、辛基水楊酸鹽等，典型的遮光劑產(chǎn)品包括Shade SPF15(可從Schering-Plough Corp.,Memphis,TIV得到),Pre-Sun SPF15霜(可從Westood-Bristol Myers,Buffalo,NY得至)、Sundown SPF15(可從Proctor Gamble Cininnati,OH得到)、Bullfrog SPF36(可從Chattem Inc.,Chattanooga TN得到)、Daylong 16(可從SpirigAGCH-Egerkingen得到，一種乳膠，含有70％水、乙醇、磷脂、聚羧乙烯、山梨醇、硅氧烷、amphisol、鯨蠟醇、維生素E、三乙醇胺、防腐劑，以白礦蠟為載體的制劑等。
護(hù)膚產(chǎn)品中常用的活性成分包括α-羥酸、生育酚山梨酸酯、維生素C、甘油酸等。
因?yàn)槊總€(gè)受驗(yàn)者可以表現(xiàn)出不同程度的癥狀，并且每一種藥有其獨(dú)特的治療特征，因此，確定受驗(yàn)者對(duì)治療的反應(yīng)，并據(jù)此改變用藥量由醫(yī)生決定。
典型的日用量一般為每公斤體重約80微克(μg)至約300毫克(mg)，優(yōu)選為每公斤體重100μg-10mg，并且每日投藥量可達(dá)4次。典型的每日Ⅳ劑量為每公斤體重約10μg-100mg，優(yōu)選為每公斤體重50μg-10mg。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明提供了包括蒽環(huán)素抗生素抗癌劑和具有上所述結(jié)構(gòu)Ⅰ的二硫代氨基甲酸鹽的組合物。
通過參考下面非限定性實(shí)例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。實(shí)例1N-甲基-D-葡糖胺二硫代氧基甲酸鹽和MGD-Fe絡(luò)合物的紫外可見光譜通過元素分析和NMR測(cè)定用Shinobu等人的方法(Shinobu等，前出)合成的N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸鹽是高純的。圖1A顯示水中MGD的紫外可見光譜，其中在紫外(uv)區(qū)表現(xiàn)強(qiáng)吸收性，在可見波長區(qū)表現(xiàn)出無吸收性?？諝怙柡蜅l件下，將硫酸亞鐵加入到MGD溶液中，出現(xiàn)紅色位移，在300-400nm區(qū)內(nèi)出現(xiàn)主吸收峰，并且在508nm出現(xiàn)電荷轉(zhuǎn)移帶，這是鐵-螯合劑絡(luò)合物存在的特征(見圖1B)。實(shí)例2水溶液中[MGD-Fe2+]絡(luò)合物自動(dòng)氧化成[MGD-Fe3+]絡(luò)合物汽水中MGD(25mM)和Fe(5mM)的混合物在508nm出現(xiàn)主電荷轉(zhuǎn)移帶，表明[MGD-Fe3+]絡(luò)合物的存在。在厭氧條件下制備的水中[MGD-Fe2+]絡(luò)合物(25mM/5mM)在508nm無吸收峰。然而，當(dāng)上述溶液暴露于大氣氧中時(shí)，吸收光譜的可見區(qū)域隨時(shí)間變化(見圖2)，其中在508nm的電荷轉(zhuǎn)移峰隨時(shí)間增加。在508nm這種吸收峰的出現(xiàn)，提示在有氧的情況下二價(jià)鐵自動(dòng)氧化成三價(jià)鐵。根據(jù)在508nm的吸收強(qiáng)度與從已知濃度的[MGD-Fe3+]絡(luò)合物得到的吸收強(qiáng)度比較計(jì)算，得到保溫30分鐘后大約有25％的[MGD-Fe2+]絡(luò)合物轉(zhuǎn)變成[MGD-Fe3+]絡(luò)合物。該結(jié)果提示[MGD-Fe3+]可以自動(dòng)氧化成[MGD-Fe3+]，并且MGD能夠螯合Fe2+或Fe3+離子，形成穩(wěn)定絡(luò)合物。實(shí)例3MGD-Fe絡(luò)合物的結(jié)合化學(xué)計(jì)量通過將水中硫酸亞鐵的濃度從0.05mM改變至0.5mM，并且使水中MGD的濃度保持恒定(0.5mM)，以確定MGD與Fe之間的結(jié)合化學(xué)計(jì)量。保溫10分鐘后，記錄試樣在508nm的O.D.，并作為Fe/MGD比值的函數(shù)作圖(見圖3)。由初始直線區(qū)域的推斷表明Fe結(jié)合于MGD的化學(xué)計(jì)量是0.5比1。因此得出結(jié)論，2個(gè)MGD分子結(jié)合1個(gè)Fe，形成2比1[(MGD)2-Fe]絡(luò)合物。實(shí)例4在LPS誘發(fā)休克鼠中MGD與內(nèi)源鐵的體內(nèi)螯合如上所述(見Komarov和Lai,Biochim.Biophys Acta1272:29-36(1995)),[MGD2/Fe]絡(luò)合物的皮下投藥減少了LPS處理小鼠體內(nèi)·NO水平。因?yàn)橐阎^量的·NO產(chǎn)生將導(dǎo)致全身性低血壓，降低體內(nèi)·NO水平的[(MGD)2-Fe]絡(luò)合物的注入也應(yīng)該恢復(fù)由LPS處理導(dǎo)致的低血壓動(dòng)物的血壓。為了驗(yàn)證這個(gè)想法，進(jìn)行試驗(yàn)以確定[(MGD)2-Fe]絡(luò)合物的投藥對(duì)由LPS處理導(dǎo)致的低血壓鼠的血壓的影響。
因此，用仲丁硫巴比妥(Inactin 100mg/kg,i.p.)麻醉一夜禁食的雄性Wistar鼠(230-300g)。在其股骨靜脈植入一根導(dǎo)管以便藥物輸注。股骨動(dòng)脈插入套管以便連續(xù)測(cè)量血壓。給鼠注入i.v.團(tuán)塊劑量的LPS(S.Typhosa內(nèi)毒素，4mg/kg)。LPS投入兩小時(shí)后，使鼠經(jīng)受下列治療之一。
(a)對(duì)照，鹽水輸注1.0ml鹽水i.v.注射，接著以1.0ml/hr輸注鹽水1.5小時(shí)，(b)[(MGD)2-Fe](以2比0.4的比值)0.1mmole/kg i.v.團(tuán)(bolus)塊注射，接著以0.1mmole/kg輸注1.5小時(shí)，(c)[(MGD)2-Fe](以2比0.2的比值)0.1mmole/kg i.v.團(tuán)塊注射，接著以0.1mmole/kg輸注1.5小時(shí)，并且
(d)[(MGD)2-Fe](以2比0.2的比值)0.1mmole/kg i.v.團(tuán)塊注射，然后以0.1mmole/kg輸注1.5小時(shí)。
每一種治療的平均動(dòng)脈壓(MAP)列于表1。
表1不同比值的[(MGD)2-Fe]治療對(duì)脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的休克鼠的平均動(dòng)脈壓(MAP,mmHg)的影響。
1．試驗(yàn)條件如文本所述。
2．LPS處理前的MAP值。
3．n，每組動(dòng)物數(shù)量。
4．[(MGD)2/Fe](2/0.4)定義[(MGD)2/Fe]的比值是2比0.4。
麻醉鼠的MAP為96-102mmHg。LPS處理2小時(shí)后，MAP降至73-77mmHg之間，表明由氧化氮的異常高水平造成的全身性低血壓開始，。然而1.5小時(shí)的鹽水輸注沒有改變MAP，從2比0.4(MGD比Fe)至2比0(MGD比Fe)輸注不同比值的[(MGD)2/Fe]絡(luò)合物，將血壓恢復(fù)到87-96mmHg(表1)。這些結(jié)果表明，加鐵或不加鐵的MGD的i.v.輸注均能恢復(fù)由LPS激發(fā)誘導(dǎo)的低壓鼠的血壓(見表1)。
因?yàn)镸GD不含還原鐵，因此，它不能結(jié)合氧化氮。通過輸注MGD使MAP的恢復(fù)可以歸因于MGD對(duì)由過量NO產(chǎn)生而釋放的細(xì)胞鐵的螯合作用，該螯合被認(rèn)為攻擊細(xì)胞的含鐵蛋白質(zhì)，并導(dǎo)致在膿毒病癥性休克或敗血癥性休克期間細(xì)胞鐵的損失(例如見，Kim等，J.Biol.Chem.270:5710-5713(1995))。換句話說，由于靜脈內(nèi)的輸注，MGD分子結(jié)合于從鐵蛋白、運(yùn)鐵蛋白或其它含鐵蛋白中釋放的內(nèi)源不定鐵，生成[(MGD)2/Fe]絡(luò)合物，該絡(luò)合物在體內(nèi)捕捉N0，生成[(MGD)2/Fe-NO]絡(luò)合物。由于MGD與血紅蛋白溶液的保溫培養(yǎng)不產(chǎn)生任何可測(cè)量的[(MGD)2/Fe]絡(luò)合物，血紅細(xì)胞中的血紅蛋白的血紅素基團(tuán)不受MGD的影響。估計(jì)可能因?yàn)楸唤Y(jié)合于血紅蛋白分子的鐵的強(qiáng)親和力。因此，除去據(jù)知對(duì)組織造成氧化性損傷的體內(nèi)游離鐵可能是用MGD作為治療鐵過載或非鐵過載疾病或癥狀(例如敗血癥性休克、血液透析、中風(fēng)和珠蛋白生成障礙性貧血)治療劑的另一好處。實(shí)例5MGD和ICRF-187對(duì)通過芬頓反應(yīng)促進(jìn)羥基自由基形成的比較ICRF-187的治療對(duì)除去蒽環(huán)類抗生素-鐵絡(luò)合物中的鐵，防止接受過5-氟尿嘧啶、阿霉素和環(huán)磷酸胺(cyclophosamide)的晚期乳腺癌病人的心臟毒性是有效的(例如見，Kolaric等、前出)。一旦ICRF-187進(jìn)入細(xì)胞，ICRF-187轉(zhuǎn)變成ICRF-198。ICRF-198在細(xì)胞內(nèi)與鐵螯合，生成Fe(ICRF-198)絡(luò)合物。在芬頓反應(yīng)中促進(jìn)·OH自由基產(chǎn)生，F(xiàn)e(ICRF-198)絡(luò)合物的有效性是非環(huán)狀鐵的150％(例如見，Thomas等，supra)。用相同的芬頓反應(yīng)為羥基自由基產(chǎn)生的化學(xué)模型系統(tǒng)并且用DMPO(即5,5-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物)作為自旋捕捉試劑(spin trap reagent)，發(fā)現(xiàn)與游離二價(jià)鐵相比，由MGD螯合的二價(jià)鐵(例如[(MGD)2/Fe]絡(luò)合物]實(shí)質(zhì)上降低了鐵物質(zhì)與過氧化氫反應(yīng)生成·OH自由基的反應(yīng)性。這些結(jié)果表明與Fe(ICRF-198)絡(luò)合物相比，[(MGD)2/Fe]絡(luò)合物很可能對(duì)組織造成更低的氧化損傷。
盡管參考一些優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，但可以理解改進(jìn)和變化是在本發(fā)明所說明和要求的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1．一種在受驗(yàn)者體內(nèi)降低游離鐵離子水平的方法，所述方法包括將有效量的、能與游離鐵離子結(jié)合的至少一種生理相容化合物投予所述受驗(yàn)者。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述生理相容化合物是二硫代氨基甲酸鹽。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述二硫代氨基甲酸鹽具有分子式[R1R2N-C(S)-S-]M+1或+2(Ⅰ)其中R1和R2分別獨(dú)立地選自C1-C18烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳鏈烯基、取代芳鏈烯基、芳炔基、取代芳炔基、芳酰基、取代芳酰基、酰基或取代?；?、或者R1和R2能結(jié)合形成一個(gè)包括N、R1和R2的5-,6-或7-員環(huán)，或者R1或R2是選自亞烷基、取代亞烷基、氧化烯、取代氧化烯、亞鏈烯基、取代亞鏈烯基、亞芳基、取代亞芳基、亞烷芳基、取代亞烷芳基、亞芳烷基、取代亞芳烷基、亞芳鏈烯基、取代亞芳鏈烯基、亞芳炔基、取代亞芳炔基、亞環(huán)烷基、取代亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基或者取代亞雜環(huán)烷基的二價(jià)部分，其中所述二價(jià)部分作為雙兩個(gè)硫代氨基甲酸鹽結(jié)構(gòu)的相同取代基，將所述結(jié)構(gòu)連接在一起，形成雙(二硫代氨基甲酸鹽)物質(zhì)，并且M是單價(jià)或二價(jià)陽離子。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R1和R2分別=C1-C12烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基或取代炔基，其中取代基選自羧基、-C(O)H、氧?；⒎?、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羥基、硝基或磺酰，或者R1和R2可以結(jié)合一起形成包括N、R1和R2的5-、6-或7-員環(huán)，或者R1或R2是選自亞烷基、取代亞烷基、氧化烯、取代氧化烯、亞鏈烯基、取代亞鏈烯基、亞芳基、取代亞芳基、亞烷芳基、取代亞烷芳基、亞芳烷基、取代亞芳烷基、亞芳鏈烯基、取代亞芳鏈烯基、亞芳炔基、取代亞芳炔基、亞環(huán)烷基、取代亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基或者取代亞雜環(huán)烷基的二價(jià)部分，其中所述二價(jià)部分作為兩個(gè)二硫代氨基甲酸鹽結(jié)構(gòu)的相同取代基，將所述結(jié)構(gòu)連接在一起，形成雙(二硫代氨基甲酸鹽)物質(zhì)，并且M=H+、Na+、Zn+2、Ca+2、或Mg+2。
5．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R1=C2-C10烷基或取代烷基，其中取代基選自羧基、乙?；?、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羥基或硝基，R2選自C1-C6烷基或取代烷基，或者R2能與R1結(jié)合形成包括N、R2和R1的5-、6-或7-員環(huán)，或者R1或R2是選自亞烷基、取代亞烷基、氧化烯、取代氧化烯、亞鏈烯基、取代亞鏈烯基、亞芳基、取代亞芳基、亞烷芳基、取代亞烷芳基、亞芳烷基、取代亞芳烷基、亞芳鏈烯基、取代亞芳鏈烯基、亞芳炔基、取代亞芳炔基、亞環(huán)烷基、取代亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基或者取代亞雜環(huán)烷基的二價(jià)部分，其中所述二價(jià)部分作為兩個(gè)二硫代氨基甲酸鹽結(jié)構(gòu)的相同取代基，將所述結(jié)構(gòu)連接在一起，形成雙(二硫代氨基甲酸鹽)物質(zhì)，并且M=H+、Na+、Zn+2、Ca+2、或Mg+2。
6．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R1=C2-C8烷基或取代烷基，其中該取代基選自羧基、乙?；?、酰氨基或羥基，R2=C1-C4烷基或取代烷基、或者R1或R2是選自具有約4至11個(gè)碳原子的亞烷基、取代亞烷基、氧化烯、取代氧化烯、亞環(huán)烷基、取代亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基或取代亞雜環(huán)烷基的二價(jià)部分，其中所述二價(jià)部分作為兩個(gè)二硫代氨基甲酸鹽結(jié)構(gòu)的相同取代基，將所述結(jié)構(gòu)連接在一起，形成雙(二硫代氨基甲酸鹽)物質(zhì)，并且M=H+、Na+、Zn+2、Ca+2、或Mg+2。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述高水平游離鐵離子與遺傳性病癥或與體液浸入交換有關(guān)的困擾有關(guān)。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述高水平游離鐵離子與蒽環(huán)類抗生素抗癌療法、炎癥、敗血性休克、出血性休克、過敏性休克、中毒性休克綜合征、關(guān)節(jié)炎、潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、腸炎、胃炎、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、惡病質(zhì)、移植排斥、心肌炎、多發(fā)性硬化、糖尿病、自體免疫障礙、濕疹、牛皮癬、腎小球腎炎、心衰竭、心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化、局限性回腸炎、皮炎、蕁麻疹、局部缺血、大腦缺血、全身性紅斑狼瘡、艾滋病、艾滋病癡呆、慢性神經(jīng)變性病、慢性疼病、陰莖異常勃起、囊纖維變性、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、精神分裂癥、抑郁癥、經(jīng)前期綜合癥、焦慮、沉溺、偏頭痛、帕金森病，享廷頓舞蹈病、癲癇、神經(jīng)變性癥、胃腸游動(dòng)性紊亂、肥胖、飲食過量、局部缺血/再灌注損傷、同種移植物排斥、固體腫瘤、瘧疾、癌癥、阿爾茨海默病(早老性病呆)、感染、骨髓纖維變性、肺損傷、移植物抗宿主疾病、頭損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、硬變、肝炎、腎衰竭、肝病、藥物誘導(dǎo)肺損傷、移植物排斥和保存、燒傷、細(xì)胞素的用藥、細(xì)胞素的過份表達(dá)、腦脊髓炎、腦膜炎、胰腺炎、腹膜炎、脈管炎、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎、眼色素層炎、回腸炎、重癥肌無力(MG)、眼疾、血管成形術(shù)后、再狹窄、咽峽炎、冠狀動(dòng)脈病、中風(fēng)、慢性疲勞綜合征、光老化、光損傷。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述高水平游離鐵離子與蒽環(huán)類抗生素抗癌療法有關(guān)。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述高水平游離鐵離子與炎癥有關(guān)。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述高水平游離鐵離子與感染有關(guān)。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述高水平游離鐵離子與細(xì)胞素療法有關(guān)。
13．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述高水平游離鐵離子與光老化和/或光損傷有關(guān)。
14．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述鐵離子清除劑與消炎藥、免疫抑制劑、抗中風(fēng)藥、抗癌藥、血栓溶解劑、神經(jīng)保護(hù)劑、氧化氮合酶抑制劑、抗偏頭痛劑、細(xì)胞素、抗生素、血管作用藥、或者任何兩種或多種它們的混合物一起投藥。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述鐵離子清除劑與細(xì)胞素、抗生素、血管作用藥、或者它們的混合物一起投藥。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述細(xì)胞素選自白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)、腫瘤壞死因子(TNF)或干擾素γ(IF-γ)。
17．根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述血管作用藥選自兒茶酚胺、去甲腎上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺。
18．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述鐵離子清除劑是通過口服、局部、靜脈內(nèi)、皮下、腸胃外、直腸或者吸入法傳送。
19．根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述局部使用的鐵離子清除劑是加入到化妝品制劑中。
20．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述鐵離子清除劑是以固體、溶液、乳劑、分散體、膠?；蛑|(zhì)體的形式傳送。
21．一種治療具有高循環(huán)水平游離鐵離子受驗(yàn)體的方法，所述方法包括將有效量的、能與游離鐵離子結(jié)合的至少一種生理相容化合物投予所述受驗(yàn)者。
22．一種治療受驗(yàn)者游離鐵離子產(chǎn)生過量的方法，所述方法包括將有效量的、能與游離鐵離子結(jié)合的至少一種生理相容化合物投予所述受驗(yàn)者。
23．一種包括阿霉素或者脂質(zhì)體阿霉素和二硫代氨基甲酸鹽的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了降低哺乳類受驗(yàn)者體內(nèi)游離鐵離子水平的方法。本發(fā)明使用了一種使體內(nèi)游離鐵離子結(jié)合于一種合適的生理相容清除劑的清除方法。所得絡(luò)合物阻止了游離鐵離子的有害性,并最終通過宿主的尿液排出。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面,本發(fā)明提供了用于上述方法的組合物和制劑。計(jì)劃用于本發(fā)明的典型清除劑是含二硫代氨基甲酸鹽的組合物。這種物質(zhì)與游離鐵離子結(jié)合,形成穩(wěn)定的水溶性二硫代氨基甲酸鹽－鐵絡(luò)合物。因此,本發(fā)明涉及降低游離鐵離子水平的方法,用作治療受鐵過載或非鐵過載疾病和/或癥狀(珠蛋白生成障礙性貧血、貧血、遺傳性血色病、血液透析、中風(fēng)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)困擾的受驗(yàn)者的一種手段的。將含二硫代氨基甲酸鹽清除劑投予需要這種治療的宿主;這些清除劑在體內(nèi)與游離鐵離子反應(yīng),生成穩(wěn)定二硫代氨基甲酸鹽－金屬絡(luò)合物,該絡(luò)合物通過腎過濾,濃縮于尿液中,并最終由受驗(yàn)者排出,因此降低了體內(nèi)游離鐵離子水平。
文檔編號(hào)A61P31/10GK1228697SQ97197590
公開日1999年9月15日 申請(qǐng)日期1997年8月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月6日
發(fā)明者賴青山 申請(qǐng)人:麥地諾克斯公司