專利名稱：：含吡咯并嘧啶衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及吡咯并嘧啶，含有吡咯并嘧啶的藥物組合物、及其在治療與緊張有關(guān)的疾病和其他疾病中的用途。本發(fā)明化合物具有促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗活性。在US4,605,642和US5,063,245中涉及的CRF拮抗劑分別是肽和吡咯啉酮。在文獻(例如US5,063,245)中描述了CRF拮抗劑的重要性，該專利并入本文作為參考。M.J.Owens等人(Pharm.Rev.，Vol.43，第425-437頁，1991)最近概括了CRF拮抗劑所具有的不同活性，該專利也并入本文作為參考。根據(jù)這兩篇和其他文獻所述的研究，可以認(rèn)為CRF拮抗劑在治療各種疾病方面是有效的。這些疾病包括與緊張有關(guān)的疾病如緊張引起的抑郁、焦慮和頭痛；腹腸綜合征；應(yīng)激性結(jié)腸綜合征；結(jié)腸痙攣；結(jié)腸過敏；炎性疾??；免疫抑制；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；阿爾茨海默癥；胃腸疾病；神經(jīng)性厭食；出血性緊張；藥物和酒精戒除綜合征；藥物成癮和生育障礙。現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)描述了某些取代的吡咯并嘧啶。US4,229,453描述了用于治療CNS疾病或炎癥的4-氨基取代的吡咯并嘧啶。Robins(Can.J.Chem.，55，1251，(1977)描述了具有與4-氨基吡咯并嘧啶連接的7-呋喃核糖基的抗菌殺結(jié)核菌素。德國專利公開3,145,287涉及了具有解痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥和抗炎活性的三種7-溴苯基-5，6-二甲基-吡咯并嘧啶。本發(fā)明涉及下式化合物及其可藥用酸加成鹽其中B是NR1R2、CR1R2R11、C(＝CR2R12)R1、NHCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11、NHNR1R2、CR2R11NHR1、CR2R11OR1或C(O)R2；R1是氫或可以被一個或兩個取代基R7取代的C1-C6烷基，R7獨立地選自羥基、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷氧基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、N(C1-C4COOH、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)和SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，所述C1-C6烷基可以含有一個或兩個雙鍵或三鍵；R2是C1-C12烷基、芳基或(C1-C10亞烷基)芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、噁唑基或苯并噁唑基；3-至8-元環(huán)烷基或(C1-C6亞烷基)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以含有一個或兩個O、S或N-Z(其中Z是氫、C1-C4烷基、芐基或C1-C4鏈烷?；?，其中R2可以獨立地被一個至三個選自氯、氟或C1-C4烷基的基團取代，或者R2可以獨立地被一個選自下列的基團取代羥基、溴、碘、C1-C6烷氧基、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C2烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、COOH、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)；及其中所述C1-C12烷基或C1-C10亞烷基可以含有一個至三個雙鍵或三鍵；或者R2是NR1R2或CR1R2R11，其中R1和R2與它們相連的那個原子一起形成飽和的3-至8-元環(huán)，該環(huán)可以含有一個或兩個雙鍵并可含有一個或兩O、S或N-Z(其中Z是氫、C1-C4烷基、C1-C4鏈烷?；蚱S基)；R3是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含有1或2個雙鍵或三鍵并且可以被1-3個獨立地選自下列基團的取代基R8取代羥基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、乙酰氨基、氟、氯或C1-C3烷硫基；R4是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲?；?、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、SOn(C1-C6烷基)(其中n是0、1或2)、氰基、羥基、羧基或酰氨基，其中所述的C1-C6烷基可以被一個下列基團取代羥基、三氟甲基、氨基、羧基、酰氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基；R5是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基、3-至8-元環(huán)烷基或9-至12-元雙環(huán)烷基(所述環(huán)烷基可以任意地含有1至3個O、S或N-Z，其中Z是氫、C1-C4烷基、C1-C4鏈烷?；?、苯基或芐基)；其中上述的每一個基團可以獨立地被1至4個選自氟、氯、溴、甲?；?、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的基團取代，或者被一個下列基團取代羥基、碘、氰基、硝基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以被一個或兩個選自氟、氯、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙?；幕鶊F取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含有一個雙鍵或三鍵；條件是R5不是未取代的苯基；R6是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲酰基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、SOn(C1-C6烷基)(其中n是0、1或2)、氰基、羧基或酰氨基，其中所述的C1-C6烷基可以被一個下列基團取代羥基、三氟甲基、氨基、羧基、酰氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)、(C1-C2烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基；R11是氫、羥基、氟、氯、COO(C1-C2烷基)、氰基或CO(C1-C2烷基)；和R12是氫或C1-C4烷基；條件是(1)B不是直鏈C1-C2烷基，(2)當(dāng)R5是未取代的環(huán)烷基、R3和R4是氫并且R6是氫或甲基時，B不是NHR2(其中R2是芐基或噻吩基甲基)，和(3)當(dāng)R5是對溴苯基并且R3、R4和R6都是甲基時，B不是甲氨基或羥乙氨基。優(yōu)選的本發(fā)明式I化合物是下述化合物其中B是NR1R2、NHCHR1R2或OCHR1R2(其中R1是C1-C6烷基，它可以被一個羥基、氟或C1-C2烷氧基取代，并且可以含有一個雙鍵或三鍵)；R2是芐基或可以含有一個雙鍵或三鍵的C1-C6烷基(其中所述的C1-C6烷基或所述芐基中的苯基可以被氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代)；R3是甲基、乙基、氟、氯或甲氧基；R4和R6獨立地為氫、甲基或乙基；以及R5是被兩個或三個取代基取代的苯基，所述取代基分別是氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基(可以被一個羥基、C1-C4烷氧基或氟取代，并且具有一個雙鍵或三鍵)、-(C1-C4亞烷基)-O-(C1-C2烷基)、C1-C3羥烷基、羥基、甲酰基、COO(C1-C2烷基)、-(C1-C2亞烷基)氨基或-C(O)(C1-C4烷基)。特別優(yōu)選的化合物包括正丁基-乙基[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；二正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；乙基-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；二乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；正丁基-乙基-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；2-{N-正丁基-N-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-乙醇；4-{1-乙基-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]嘧啶；正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4-二甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)胺；2-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；2-(S)-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；4-(1-乙基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-(1-甲氧基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-(1-乙基-丁基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-甲氧甲基-丙基]胺；2-[7-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]丁-1-醇；2-[7-(4-乙基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]丁-1-醇；2-[7-(2-乙基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；和2-[7-(2-氟甲基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇。本發(fā)明還涉及用于治療由促皮質(zhì)素釋放因子引起的疾病的藥物組合物，它包括治療所述疾病有效量的上述定義的式I化合物及可藥用載體。并且本發(fā)明還涉及治療下述疾病的藥物組合物；炎性疾病如關(guān)節(jié)炎、哮喘和變態(tài)反應(yīng)；焦慮；抑郁；疲勞綜合征；頭痛；疼痛；癌；應(yīng)激性腸綜合征，包括克羅恩氏病、結(jié)腸痙攣和結(jié)腸過敏；免疫機能障礙；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默癥；胃腸疾??；飲食(eating)疾病如神經(jīng)性食欲缺乏癥；出血性緊張；藥物和酒精戒除綜合征；藥物成癮；緊張引起的精神發(fā)作；和生育障礙。該組合物包括治療所述疾病有效量的上述定義的式I化合物及可藥用載體。優(yōu)選的本發(fā)明組合物是含有上述定義的優(yōu)選式I化合物的那些。本發(fā)明還涉及治療由促皮質(zhì)素釋放因子引起或促進的疾病的方法，該方法包括給需要治療的患者施用治療有效量的上述定義的式I化合物。并且本發(fā)明還涉及治療下述疾病的方法炎性疾病如關(guān)節(jié)炎、哮喘和變態(tài)反應(yīng)；焦慮；抑郁；疲勞綜合征；頭痛；疼痛；癌；應(yīng)激性腸綜合征；包括克羅思氏病、結(jié)腸痙攣和結(jié)腸過敏；免疫機能障礙；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默癥；胃腸疾?。伙嬍臣膊∪缟窠?jīng)性食欲缺乏癥；出血性緊張；藥物和酒精戒除綜合征；藥物成癮；緊張引起的精神發(fā)作；和生育障礙。特別是抑郁和焦慮。該方法包括給需要治療的患者施用有效量的上述定義的式I化合物。優(yōu)選的本發(fā)明方法是施用上述定義的優(yōu)選式I化合物的那些方法。本發(fā)明還涉及式II的中間體化合物其中D是羥基、氯或氰基；R4和R6各自獨立地為氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、SOn(C1-C6烷基)(其中n是0、1或2)、或氰基，其中所述的C1-C6烷基可以被一至三個下列基團取代；羥基、氨基、羰基、酰氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟、氯、溴、碘、氰基或硝基；R5是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基、3-至8-元環(huán)烷基或9-至12-元雙環(huán)烷基(所述環(huán)烷基可以任意選擇地含有1至3個O、S或N-Z，其中Z是氫、C1-C4烷基、C1-C4鏈烷?；⒈交蚱S基)；其中上述的每一個基團可以獨立地被1至3個選自氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的基團取代，或者被一個下述基團取代羥基、溴、碘、氰基、硝基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)或SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以被一個或兩個氟、氯、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙?；〈?，條件是R5不是未取代的苯基；并且R9是氫、C1-C6烷基或氯，條件是(a)當(dāng)R4和R6均是甲基、R9是氫并且D是羥基時，R5不是(1)被一個鹵素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基取代苯基，該苯基還可任意地被一或二個選自鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的基團取代，或(2)被一個硝基或三氟甲基和一或兩個選自鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的基團二取代或三取代有苯基；和(b)當(dāng)D是氯、R4和R9是氫并且R6是C1-C6烷基時，R5不是未取代的環(huán)己基。并且本發(fā)明還涉及式VII化合物Q是C(O)CHR1R2或氰基；R1是氫或C1-C6烷基、該C1-C6烷基可以被一個或兩個獨立地選自羥基、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷氧基、S(C1-C6烷基)或硝基的取代基R7取代，并且所述C1-C6烷基可以含有一個或兩個雙鍵或三鍵；R2是C1-C12烷基、芳基或(C1-C6亞烷基)芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、吡咯并吡啶基、噁唑基或苯并噁唑基；3-至8-元環(huán)烷基或(C1-C6亞烷基)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以含有一至兩個O、S或N-Z(其中Z是氫、C1-C4烷基、芐基或C1-C4鏈烷酰基)；其中R2可以獨立地被一至三個選自氯、氟或C1-C6烷基的基團取代，或者被一個選自羥基、溴、碘、C1-C6烷氧基、S(C1-C6烷基)、SO(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、或硝基的基團取代，并且其中所述C1-C12烷基或C1-C10亞烷基可以含有一至三個雙鍵或三鍵；或R4和R6各自獨立地為氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、氨基、SOn(C1-C6烷基)(其中n是0、1或2)、或氰基，其中所述的C1-C6烷基可以被一個選自C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟、氯、溴、碘、氰基或硝基的基團取代R5是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基、3-至8-元環(huán)烷基或9-至12-元雙環(huán)烷基(所述環(huán)烷基可以任意地含有一至三個O、S或N-Z，其中Z是氫、C1-C4烷基、C1-C4鏈烷?；?、苯基或芐基)；其中上述的每一個基團可以獨立地被一至三個選自氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的基團取代，或者被一個下列基團取代羥基、溴、碘、氰基、硝基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以被一個或兩個選自氟、氯、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基的取代基取代，條件是R5不是未取代的苯基；和R16是氫或C(O)C1-C6烷基；條件是當(dāng)Q是氰基時，R4和R6不同時為甲基。本文中所涉及的所有烷基都既包括直鏈烷基又包括支鏈烷基。本文中所涉及的所有3-至8-元環(huán)烷基或9-至12-元雙環(huán)烷基(含一至三個O、S或N-Z)，都應(yīng)理解為O和S環(huán)原子并不是相鄰的。三元環(huán)烷基只有一個O、S或N-Z。具有O和N的六元環(huán)烷基的一個例子是嗎啉基。無論何時，R2或R5是雜環(huán)基時，該基團是通過碳原子連接。本文R1、R2和R3定義中所涉及的C1-C4烷基或C1-C6烷基(它可以含有一或兩個雙鍵或三鍵)，都應(yīng)該認(rèn)為對于一個雙鍵或三鍵至少應(yīng)存在在兩個碳原子，而對于兩個雙鍵或三鍵至少應(yīng)存在四個碳原子。無論本文何時所涉及的烷氧基(例如在R1和R2的定義中)可以具有雙鍵或三鍵，應(yīng)該認(rèn)為該雙鍵或三鍵不是與氧直接連接的。其中B是NR1R2、NHCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11或NHNR1R2，并且R3是氫、C1-C6烷基或氯(下文為R9)的式I化合物可以通過式II化合物與式BH(其中B如上所定義)反應(yīng)制備其中D是C1，R4、R5和R6如上面式I中抽定義。該反應(yīng)在溶劑中和堿存在下，在約0℃至約150℃溫度進行。合適的溶劑是有機溶劑如乙腈、二甲基亞砜、丙酮、C2-C15烷醇、四氫呋喃、氯仿、苯、二甲苯或甲苯，優(yōu)選乙腈或二甲基亞砜。當(dāng)B是NR1R2、NHNR1R2、或NHCC1-C6烷基時，使用過量的BH。其它堿如碳酸鉀或三-(C1-C6)烷基胺可以替代使用。反應(yīng)在約75℃至150℃溫度進行。當(dāng)反應(yīng)在堿如氟化鈉或C1-C4醇鉀存在下進行時，使用摩爾當(dāng)量的胺。當(dāng)B是OCR1R2R11或SCR1R2R11時，可以使用能使BH去質(zhì)子化的堿，例如堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀，或有機金屬堿如二異丙基氨基鈉、二(三甲硅烷基)氨基鈉、二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅烷基)氨基鋰、C1-C4醇鈉或正丁基鋰。所用溶劑為無水四氫呋喃、二甲基亞砜、二氯甲烷或甲苯，反應(yīng)溫度在約-78℃至反應(yīng)混合物的回流溫度之間，優(yōu)選0℃至80℃。其中R3是不同于R9的基團(下文為R10)的式I化合物可以通過在有機堿或無機堿存在或不存在條件下，由其中R3是氯的式I化合物與式R10H的親核試劑反應(yīng)制備。合適的堿包括鈉、氫化鈉、和堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀，以及弱堿如碳酸鉀或三乙胺。當(dāng)R10H為鏈烷醇、C1-C6鏈烷硫醇、胺例如NH(C1-C6烷基)或四丁基氟化銨時通常使用后者。合適的溶劑是二甲基亞砜、乙腈、C1-C5烷醇、四氫呋喃、苯甲苯或二氯甲烷。其中D是氯的式II化合物可以在約60-140℃、通常在反應(yīng)混合物的回流溫度下，通過相應(yīng)的式III的4-羥基化合物(未出出)與過量磷酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)制備。當(dāng)反應(yīng)在溶劑中進行時，合適的溶劑是鹵代烷如二氯甲烷或氯仿。反應(yīng)可以在堿如N，N-二乙基苯胺、三甲胺或碳酸鉀存在下進行。其中R9是氫的式III化合物可以在約60-140℃、優(yōu)選在反應(yīng)混合物的回流溫度下，通過式IV化合物與甲酸反應(yīng)制備其中R4、R5和R6如式I中所定義。其中R9是C1-C6烷基(下文為R13)的式III化合物可以在25-120℃、優(yōu)選在反應(yīng)混合物的回流溫度下，在存在于乙酸或合適有機溶劑(如乙酸乙酯或甲苯)中的R13COOH或R13CO(OC1-C2烷基)3中，通過式IV化合物與R13COOCOR13反應(yīng)制備。其中R9是羥基的式III化合物可以在-78℃至100℃、優(yōu)選-20℃至60℃溫度下，在合適的溶劑中，通過式IV化合物異氰酸氯磺酰酯反應(yīng)，然后水解制備。合適的溶劑包括二氯甲烷、二甲基甲?；⑺臍溥秽图妆?，優(yōu)選二甲基甲酰胺或二氯甲烷。上面所生成的其中R9是氫、C1-C6烷基或羥基的化合物可以在酸的水溶液中加熱，得到式III化合物。合適的酸的水溶液是85％磷酸、鹽酸、硫酸或乙酸，優(yōu)選85％磷酸。反應(yīng)通常在約25-150℃進行、優(yōu)選80-130℃?；蛘撸梢詫⑸傻幕衔镌诩s150-200℃與五氧化磷和N，N-二甲基環(huán)己胺一起加熱。式IV化合物可以按照常規(guī)方法制備。其中B是CR1R2R11并且R3是氫、C1-C6烷基或羥基(下文為R14)的式I化合物可以如反應(yīng)式I所描述的，通過將式VI化合物(其中R14是氫、C1-C6烷基或氨基，R1、R2、R11、R4、R5和R6如上所定義，并且Y是CR1R2R11)與氯化銨和R14CONH2在回流溫度下加熱制備。反應(yīng)式I式I化合物(其中B是如上面式I中所定義的CR1R2R11，R3是上面式I所定義，但不是氫、C1-C6烷基或羥基)可以按照前面對與R10反應(yīng)所述的方法，在有機或無機堿存在或不存在條件下，通過其中R3是氯的式I的2-氯衍生物(式I-B，未示出)與式R15H的親核試劑(其中R15是R3，但不是氫、C1-C6烷基、羥基和氯)反應(yīng)制備。式I-B化合物可以按照與將化合物III轉(zhuǎn)化為其中D是氯的化合物II相似的方法制備。式VI化合物可如反應(yīng)式I所示，按照與化合物IV轉(zhuǎn)化成化合物III相類似的方法，從式V化合物開始制備。式V化合物可以按照與制備式IV化合物所用常規(guī)方法相似的方法，使用YCOCH2CN代表丙二腈(其中Y是CR1R2R11)進行制備。其中B是C(O)R2的式I化合物可以通過其中D是氰基的式II化合物與含有R2基團的格氏試劑(如R2MgCl或R2MgBr)反應(yīng)制備。其中B是CR1R2R11、C(C＝CR2R12)R1、CR2R11NHR1、CR2R11OR1、CR2R11OR1或C(O)R2，并且R3是如上述式II中定義的R9的式I化合物可以按照反應(yīng)式2中所述制備。反應(yīng)式2由其中D是氯的相應(yīng)化合物與氰化鉀在二甲基亞砜中反應(yīng)制備的、其中D是氰基并且R4、R5、R6和R9如上所定義的式II化合物，與含有上述定義的R1基團的格氏試劑反應(yīng)，生成式VII化合物。式VII化合物與含有上述定義的R2基團的格氏試劑進一步反應(yīng)，得到式IC化合物。相應(yīng)的其中B是CR1R2R11或C(＝CR1R12)R1的式ID化合物可以按照常規(guī)方法制備。于是，IC與酸如濃硫酸或鹽酸反應(yīng)得到了其中B是C(＝CR2R12)R1化合物氫化，得到其中B是CHR1R2的化合物I。其中B是CR1R2OH的化合物I與二乙氨基三氟化硫或三苯膦四氯化碳反應(yīng)，分別得到其中B是CR1R2F或CR1R2Cl的化合物I。當(dāng)本發(fā)明化合物含有一個或多個手性中心時，應(yīng)該認(rèn)為本發(fā)明包括這些化合物的外消旋混合物及各個非對映體和對映體。按照常規(guī)方法，通過用化學(xué)當(dāng)量的一種可藥用酸處理式I游離堿的溶液或懸浮液，可制備式I化合物酸加成鹽。使用常規(guī)的濃縮或結(jié)晶技術(shù)分離該鹽。合適的酸是例如乙酸加成鹽。使用常規(guī)的濃縮或結(jié)晶技術(shù)分離該鹽。合適的酸是例如乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、扁桃酸、二-對甲苯酰-L-酒石酸及相關(guān)的酸。本發(fā)明新的式I化合物可以單獨施用或與可藥用載體結(jié)合施用，可以以單劑量可多劑量例如多達三次劑量施用。合適的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機溶劑。將新的式I合物與可藥用載體結(jié)合制成的藥物組合物很容易以各種劑型施用，如例如片劑、粉未、錠劑、糖漿和可注射溶液等。如需要，這些藥物組合物可以含有附加成分如調(diào)味劑、粘結(jié)劑和賦形劑等。因此，對于口服，含有各種賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑可以與各種崩解劑如淀粉、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽以及粘結(jié)劑如聚乙烯吡咯烷酮、庶糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。此外，潤滑劑如硬脂酯酸鎂、月桂基硫酸酯和滑石經(jīng)常用于制劑。相似類型的固體組合物也可以用作軟和硬明膠膠囊的填充物。用于此目的優(yōu)選物質(zhì)包括乳糖、奶糖和高分子量聚乙二醇。當(dāng)口服水懸浮液或酏劑時，其中的基本活性成分可以與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料，如果需要與乳化劑或懸浮劑，以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物結(jié)合。對于非腸道施用，可以使用新的式I化合物在芝麻油或花生油、丙二醇水溶液或無菌水溶液中的溶液。如果需要該水溶液應(yīng)該是可以緩沖的，并且該液體稀釋劑首先用足量的鹽水或葡萄糖使其等滲。這些特定的水溶液尤其適用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)用藥。所使用的無菌水基質(zhì)都是容易通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)得到的。此外，當(dāng)治療皮膚炎性疾病時，可以局部施用本發(fā)明化合物，并且這些局部施用可以按照標(biāo)準(zhǔn)的藥物實踐通過乳膏、糊、凝膠、軟膏和油膏來完成。式I化合物的有效劑量取決于用藥途徑以及其他因素如患者的年齡和體重，正如醫(yī)生通常所知的。劑量還取決于所治療的疾病。日劑量一般為約0.1-50mg/kg受治療患者體重。治療炎性疾病需要約0.1至約100mg/kg，對于阿爾茨海默癥和胃腸疾病、神經(jīng)性食欲缺乏、出血性緊張、藥物和酒精戒除綜合征等，則需要約0.1至約500mg/kg。檢測式I化合物CRF拮抗活性的方法是根據(jù)Ehdocrinology，116，1653-1659(1985)和Peptides，10，179-188(1985)的方法，該方法測定了試驗化合物對CRF受體的結(jié)合親合性。以IC50值表示的式I化合物的結(jié)合親合性一般為約0.2納摩爾至約10微摩爾。下列實施例用于說明本發(fā)明。使用了下列縮寫Ph＝苯基，Me＝甲基，Bu＝丁基，Et＝乙基，Pr＝丙基。實施例1A.2-氨基-4-甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡咯-3-腈將2-(2-溴-1-甲基-亞乙基)-丙二腈和2，4，6-三甲基苯胺(17.330g，91.24mmol)在40ml異丙醇中的混合物于室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物濃縮至干并用氯仿和水稀釋。用稀氫氧化鈉中和氯仿層并用鹽水洗滌，分離，干燥并濃縮，得到33.000g棕色油狀固體。該固體經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到9.35g(47.5％)橙黃色固體標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.0(s.1H)，2.15(s.3H)，2.35(s，3H)，3.75(寬單峰，2H)，5.8(s.1H)，6.95(s，2H)ppm。B.N-[3-氰基-4-甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙酰胺將純化的步驟A化合物(3.000g，12.54mmol)和乙酸酐(1.410g，1.31ml，13.82mmol)在3ml乙酸中的混合物回流45分鐘，冷卻并例入碎冰中，用乙酸乙酯萃取。中和有機層、干燥并濃縮，得到3.71g(105％)深粉色玻璃泡沫。1HNMR(CDCl3)δ1.95(s.6H)，2.2(s.3H)，2.32(s，3H)，6.2(S，1H)，6.8(寬單峰，1H，NH)，6.95(s，2H)ppm。C.2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并[2，3，-d]嘧啶-4-酮將步驟B的化合物(3.200g，11.38mmol)在3ml85％磷酸中的懸浮液浮浸入預(yù)熱至130℃的油浴30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并倒入碎冰中攪拌直至形成固體并且冰融化。過濾固體，用水洗滌，得到棕褐色固體，即標(biāo)題化合物，將其經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到棕褐色固體。1HNMR(CDCl3)δ1.92(s.6H)，2.32(s.3H)，2.41(s，3H)，2.45(s，3H)，2.46(S，3H)，6.42(d，1H)，6.95(s，2H)ppm。D.4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3，-d]嘧啶將步驟C的化合物(1.030g，3.67mmol)與POCl3(3ml)加熱回流2.5小時并冷卻。將反應(yīng)混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。有機層用稀碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用無水硫酸酸鈉干燥，并濃縮至干，得到棕褐色固體標(biāo)題化合物，該固體經(jīng)硅膠純化得到米色固體。1HNMR(CDCl3)δ1.90(s.6H)，2.35(s.3H)，2.50(s，3H)，6.78(s，1H)，7.00(s，2H)ppm。實施例2A.2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-3-腈將3-羥基-2-丁酮(100.000g，1.135mol)、2，4，6-三甲基苯胺(153.225g，1,135mol)和對甲苯磺酸(0.670g)在500ml苯中的混合物用迪安-斯達克榻分水器回流以除去水。2小時后，加入丙二腈(75.000g，1.135mol)并將混合物再回流10小時直至所有原料消耗掉。反應(yīng)混合物冷卻，形成沉淀并過濾。用最少量的乙醇洗滌固體。用50ml苯稀釋該固體并溶解產(chǎn)物。一些不需要的產(chǎn)物不溶，將其濾除。濃縮濾液，得到棕褐色固體，將其從乙醇中重結(jié)晶，得到130.260g米色結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)δ1.68(s.6H)，1.93(s.6H)，2.05(s，3H)，2.31(s，3H)，3.62(寬單峰，2H)，6.95(s，2H)ppm。B.N-[3-氰基-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙酰胺通過與實施例1A類似方法，用步驟A化合物和乙酸酐和乙酸溶液，制備了棕褐色固體標(biāo)題化合物。純化該原料并直接用于下一環(huán)化步驟。1HNMR(CDCl3)δ1.75(s.6H)，1.80(s.6H)，1.95(s，3H)，2.18(s，3H)，2.30(s，3H)，6.60(寬單峰，1H)，6.93(s，2H)ppm。C.2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮將步驟B的化合物(157.600g，0.53mmol)與100ml85％磷酸的混合物在130℃油浴中加熱0.5小時。所有原料消耗掉并形成所需產(chǎn)物。將該混合物冷卻，倒入1200ml水中攪拌。形成沉淀并過濾。用水洗滌該固體，干燥過液，得到113.220g磚粉色固體標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.85(s.6H)，1.87(s.3H)，2.34(s，3H)，2.41(s，3H)，2.44(s，3H)，7.00(s，2H)ppm。實施例3A.2-氨基-4，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-3-腈通過與實施例2A相似的方法從4-羥基-3-己酮開始制備了油狀標(biāo)題化合物原料。該原料并直接用于下一乙酰化步驟而不需進一步純化。B.N-[3-氰基-4，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙酰胺按照實施例1A的方法，以上述步驟A化合物和在乙酸中的乙酸酐開始制備油狀標(biāo)準(zhǔn)化合物。該原料以氯仿作洗脫劑經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ0.85(t.3H)，1.26(t.3H)，1.92(s，6H)，2.19(s，3H)，2.23(q，2H)，2.33(s，3H)，2.59(q，2H)，6.95(s，2H)ppm。C.2-甲基-5，6-二乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮按照實施例2C的方法，以上述步驟B的化合物和85％磷酸酐開始，制備了棕色固體標(biāo)題化合物。該原料直接用于下一氯化反應(yīng)而不需進一步純化。實施例4按照實施例1的方法由相應(yīng)的2，5，6-三烷基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮制備了下列化合物4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-棕褐固體。1HNMR(CDCl3)δ1.81(s.6H)，1.99(s.3H)，2.35(s，3H)，2.46(s，3H)，2.59(s，3H)，7.01(s，2H)ppm；4-氯-2-甲基-5，6-二乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-棕褐固體。1HNMR(CDCl3)δ0.96(s.3H)，1.31(t.3H)，1.85(s，6H)，2.38(s，3H)，2.46(q，3H)，2.62(s，3H)，2.62(s，2H)，2.92(q，2H)，7.02(s，2H)ppm。實施例5丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺。將4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.000g，3.36mmol)和N-乙基丁基胺(3.400g，33.60mmol)在5ml二甲基亞砜中的混合物加熱回流1.5小時。將混合物冷卻并用水和幾滴2NHCl處理，使pH為6.5，用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用稀碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮至干。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到995mg(收率81％)油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ0.90(t.3H)，1.23(t.3H)，1.35(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.92(s，6H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，2.46(s，3H)，3.58(t，2H)，3.66(q，2H)，6.55(s，1H)，6.95(s，2H)ppm。從乙酸乙酯中重結(jié)晶后制備白色晶狀的相應(yīng)鹽酸鹽。1HNMR(D2O)δ0.90(t.3H)，1.34(m.5H)，175(m，2H)，1.90(s，6H)，2.37(s，3H)，2.48(s，3H)，2.55(s，3H)，3.80-3.94(m，4H)，7.09(s，2H)ppm。實施例6使用實施例5的通用方法，由合適的胺和合適的4-氯-2，5，6-三烷基-7-(取代的苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶為原料，制備了下列化合物實施例7A.1-[2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)1H-吡咯-3-基]-2-乙基-丁-1-酮將3-羥基-2-丁酮(0.637g，7.23mmol)、2，4，6-三甲基苯胺(0.937g，7.19mmol)和對甲苯磺酸(0.012g，0.06mmol)在15ml苯中的混合物用迪安-斯達克榻分水器回流以除去水。3小時后，加入4-乙基-3-氧代-己腈(1.008g，0.724mmol)并將混合物再回流15小時，直到所有原料消耗掉?；旌衔锢鋮s至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。干燥并濃縮有機層得到棕色油，將其經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到368mg棕色油狀標(biāo)題化合物和273不需要的黃色固體2-(2-乙基-丁基)-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-3-腈。1HNMR(CDCl3)(標(biāo)題化合物)δ0.94(t，6H)，1.4-1.8(m，4H)，1.73(s，3H)，1.98(s，6H)，2.25(s，3H)，2.34(s，3H)，3.00(m，1H)，5.80(寬單峰，2H)，6.99(s，2H)ppm。1HNMR(CDCl3)(2-(2-乙基-丁基)-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-3-腈)δ0.85(t，6H)，1.5-1.85(m，4H)，1.71(s，3H)，1.88(s，6H)，1.95-2.10(m，1H)，2.14(s，3H)，6.96(s，2H)ppm。B.N-[3-(2-乙基-丁?；?-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙酰胺將1-[2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-乙基-丁-1-酮(326mg，1mmol)和乙酸酐(108mg，1.05mmol)在3ml乙酸中的混合物加熱回流2小時。將反應(yīng)混合物冷卻，用水驟冷，用飽和碳酸鉀中和，并用乙酸萃取。用鹽水洗滌有機層，干燥，濃縮，得到黑色油狀標(biāo)準(zhǔn)化倫合物。1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H)，1.4-1.8(m，4H)，1.76(s，3H)，1.88(s，3H)，1.93(s，6H)，2.25(s，3H)，2.28(s，3H)，2.98(m，1H)，6.89(s，2H)ppm。C.4-(1-乙基-丙基)-2，5，6-三甲基-71-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶將N-[3-(2-乙基-丁?；?-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙酰胺(100mg，0.27mmol)、氯化銨(290mg，5.42mmol)和乙酰胺(1.635g)的混合物加熱回流2小時。將混合物冷卻，用水驟冷，并用乙酸乙酯萃取。干燥并濃縮有機層，得到56mg黑色油狀標(biāo)準(zhǔn)化倫合物。該油經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到黃色油狀標(biāo)題化合物1HNMR(CDCl3)δ0.85(t，6H)，1.70-2.0(m，4H)，1.83(s，6H)，1.99(s，3H)，2.36(s，3H)，2.44(s，3H)，2.61(s，3H)，3.26(m，1H)，7.00(s，2H)ppm。實施例8丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，6-二甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺和4-[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基-苯甲酸將7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-丁基-乙基-胺(0.700g，1.63mmol)在5ml無水四氫呋喃(THF)中的溶液在-78℃加至冷卻的正丁基鋰(n-BuLi)(2.5M，在己烷中，1.79mmol)在5ml無水THF中的溶液中，并在此溫度攪拌20分鐘。從反應(yīng)混合物中取出一部分(1ml)，用過量水驟冷，用乙酸乙酯萃取，干燥并濃縮，得到澄清油狀的丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，6-二甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺。該油用在甲醇中的1NHcl處理并濃縮至干。殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色晶狀的相應(yīng)的HCl鹽，熔點148-150℃。剩余的反應(yīng)混合物于-78℃用過量干冰驟冷，并移去-78℃浴。30分鐘后，薄層層析(tlc)表明未剩下原料，用水使反應(yīng)混合物驟冷并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，干燥并濃縮得到米色固體(0.550g)。從2-丙醇中將固體重結(jié)晶，得到白色晶狀的第二標(biāo)準(zhǔn)化合物，熔點228-230℃。實施例94-[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯將4-[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基-苯甲酸(0.23g，0.583mmol)在40ml1NHCl和甲醇中的混合物加熱回流3小時(tlc表明所述有原料已消耗掉)。將混合物濃縮至干。殘余物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，干燥并濃縮，得到淡棕色油狀標(biāo)題化合物。該油用在己烷中的5％乙酸乙酯作洗脫劑經(jīng)硅膠硅柱色譜純化，得到黃金油狀物。制備相應(yīng)HCl鹽，為米色固體，熔點58-60℃。實施例104-{[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基苯基}-甲醇用硼氫化鈉(0-030g，0.793mmol)處理4-[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基-苯甲醛(0.100g，0.264mmol)在1ml1NHeCH中的溶液，并在室溫攪拌20分鐘。該混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，干燥并濃縮得到澄清的油。該油經(jīng)硅膠硅柱色譜純化得到白色固體標(biāo)題化合物(0.092g，92％收率)，熔點93-95℃。實施例11丁基-乙基[7-(4-氟甲基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺將{4-[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基苯基}-甲醇(0.071g，0.186mmol)在2ml無水二氯甲烷中的溶液冷卻至-78℃，并用二甲基氨基三氟化硫(0.063g，0.039mmol)處理，并在室溫攪拌1小時?；旌衔镉盟E冷并用氯仿萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到油狀物。該油油狀物用20％甲醇/氯仿作洗脫劑經(jīng)硅膠經(jīng)硅膠純化，得到米色固體標(biāo)題化合物，熔點163-165℃。實施例12丁基-乙基[7-(4-甲氧基甲基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺將{4-[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基苯基}-甲醇(0.100g，0.263mmol)在1ml無水四氫呋喃中的溶液用氫化鈉(0.0116g，0.289mmol，60％，在油中)處理。攪拌10分鐘后，加入過量碘甲烷。將混合物用水驟冷并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到油。該油用在己烷中的10％乙酸乙酯作洗滌脫劑經(jīng)硅膠柱純化，得到0.081g(78％)白色玻璃泡沫標(biāo)題化合物。實施例13[7-(4-氨基甲基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丁基-乙基-胺將4-[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基-苯甲醛(0.200g，0.528mmol)在2ml甲醇中的溶液用氰基硼氫化鈉(0.023g，0.37mmol，)、乙酸銨(0.407g，5.28mmol)和硫酸鈉處理。攪拌1小時后，濃縮混合物以除去甲醇，將殘余物溶于水、飽和碳酸氫鈉，并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到油。該油用在氯仿中的10％甲醇作洗滌脫劑經(jīng)硅膠柱純化，得到澄清油狀標(biāo)題化合物。制備相應(yīng)的二-HCl鹽，為白色固體，熔點158-160℃。實施例14丁基-乙基-[7-(4-甲氧基乙基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺使用實施例12的方法，由1-{4-[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基-苯基}-乙醇、氫化鈉和碘化鉀制備了標(biāo)題化合物。由實施例8-15的方法制備的化合物以及由這些方法制備的其他化合物的1HNMR數(shù)據(jù)列于下表中。表I實施例15通過類似于實施例8-13的方法制備了上述式A(實施例14)的下列化合物實施例16A.按照類似于實施例8-13的方法，由正丁基鋰與4-氯-2，5-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-溴-或2，4-二甲基-6-溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶反應(yīng)，然后用合適的親電子化合物處理，制備了下列化合物B.使用實施例5的方法，在DMSO中用合適的胺和合適的4-氯-2，5-二甲基-7-(取代的苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(上面16A表中所列化合物或其他有關(guān)化合物)為原料，制備下列化合物實施例17通過與實施例8-13的類似方法，由過量正丁基鋰和4-取代氨基-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三取代的苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶反應(yīng)，然后用合適的親電子劑處理，制備了下列化合物實施例184-仲丁氧基-1-(-2，5，6-三甲基苯基)-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶將氫化鈉(0.114g，4.77mmol，60％在油中)用己烷洗滌，然后用2-丁醇(1.18g，15.90mmol)處理。20分鐘后，將4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.500g，159mmol)在5ml無水四氫呋喃中的混合物加至反應(yīng)混合物中攪拌2小時。將混合物濃縮至干，溶于乙酸乙酯和水中。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到澄清的油。該油殘余物用在己烷中的20％乙酸乙酯作洗脫劑經(jīng)硅膠柱色譜純化得到澄清的油，該油在高真空下結(jié)晶得到0.45g(80.5％)米色固體。該固體從異丙醇中重結(jié)晶得到金色結(jié)晶，熔點178-180℃。實施例19使用實施例18的方法，由合適的醇或硫醇以及4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶或4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶為原料，制備了下列化合物實施例20A.2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-腈將4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10.000g，31.90mmol)和氰化鉀(20.75g，319mmol)在100ml二甲基亞砜中的混合物在130℃油浴中加熱過周末。該混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮，得到9.61g(99％)棕色固體。該固體從異丙醇中重結(jié)晶，得到6.34g(65％)淡金色結(jié)晶的標(biāo)題化合物，熔點188-190℃。1HNMR(CDCl3)&1.8(s，6H)，2.07(s，3H)，2.36(s，3H)，2.50(s，3H)，2.65(s，3H)，7.00(s，2H)。B.2-甲基-1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丁-1-酮在室溫向下仲丁基氯化鎂(1.5ml，3.0mmol，2M，在乙醚中)在24ml無水四氫呋喃中的溶液中加入2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-腈(0.814g，2.67mmol)，并攪拌5小時，用5ml2NHCl使混合物驟冷，用飽和碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取。干燥并濃縮有機層，得到黃色固體。該固體用氯仿作洗脫劑經(jīng)硅膠柱色純化，得到0.884g(90％)黃色晶狀標(biāo)題化合物。熔點133-135℃。實施例21使用實施例20B的通用方法，由2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-腈分別與氯化乙基鎂及正丁基鋰反應(yīng)制得[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-酮和1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-戊-1-酮。實施例22[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-醇在室溫用硼氯化鈉(NaBH4)(0.169g，4.47mmol)處理2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-酮(0.300g，0.89mmol)在10ml甲醇中的溶液，并攪拌15分鐘，該混合物用水處理，并用乙酸乙酯萃取。干燥并濃縮有機層，得到0.291g(96％)淡黃色晶狀標(biāo)題化合物。該結(jié)晶從異丙醇中重結(jié)晶，得到淡金色結(jié)晶，熔點143-144℃。實施例23按照實施例22所述方法，用NaBH4還原相應(yīng)的酮衍生物制備了下列化合物1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-戊-1-醇；和2-甲基-1-[-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丁醇實施例24采用類似于實施例12的方法，通過相應(yīng)的醇衍生物與NaH反應(yīng)，然后與烷基碘反應(yīng)，制備下列化合物4-(1-甲氧基-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-(1-乙氧基-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；和4-(1-甲氧基-2-甲基-丁基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。實施例25[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-戊-3-醇在0℃用溴化乙基鎂(0.787mmol，0.39ml，2.0M，在THF中)處理1-[-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-酮(0.220g，0.656mmol)在10ml無水THF的溶液，并在室溫攪拌1小時，混合物用稀HCl處理，用NaOH水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。干燥并濃縮有機層，得到黃色固體。該固體從乙醚/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到米色結(jié)晶，熔點164-166.5℃。實施例26[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]-4-基]-己-3-醇用實施例25所述方法，通過1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-酮與氯化正丙基鎂反應(yīng)，制備了標(biāo)題化合物。實施例27(1-乙基-1-氟-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶用實施例11所述方法，通過3-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-戊-3-醇與二甲氨基三氟化硫反應(yīng)，制備了標(biāo)題化合物。實施例28(1-乙基-丙烯基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶將3-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-戊-3-醇(0.041g，0.122mmol)、濃硫酸(0.055g，0.56mmol)和乙酸(0.136g，2.27mmol)的混合物加熱回流1小時，冷卻，用水稀釋，用2NNaOH堿化至pH10，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到43mg澄清油狀的標(biāo)題化合物。該油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到40mg白色固體標(biāo)題化合物，熔點59-61℃。實施例29其中B是CH(OAc)(CHMeEt)的下表II中所列化合物和兩種異構(gòu)體4-(1-乙基-丁烯基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和4-基(1-正丁基-丙烯基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的混合物[見表II，其中B是C(＝CHEt)(Et)和C(＝CHMe)(n-Pr)]，通過用類似于實施例28所述的方法制得。實施例30(1-乙基-丁基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶將在乙酸乙酯(18ml)和10％Pd/C(38mg)中的兩種異構(gòu)體，即4-(1-乙基-丁烯基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和4-(1-正丙基-丙烯基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(67mg，0.185mmol)的混合物在50psi氫化15小時。混合物經(jīng)硅藻土過濾。過濾物用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到119mg油。該油用在已烷中的7％乙酸乙酯作洗脫劑經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到31mg(46％)米色晶狀標(biāo)題化合物，熔點100-102℃。實施例311-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-酮肟在室溫將1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-酮(0.598g，1.783mmol)、鹽酸胲(0.370g，5.35mmol)、乙酸鈉(0.439g，5.35mmol)在MeOH(30ml)中的混合物攪拌24小時。將混合物濃縮至干。殘余物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。干燥并濃縮有機層，得到0.657g白色玻璃泡沫。該玻璃泡沫經(jīng)硅膠柱色譜純化，以分離E(白色結(jié)晶，熔點162-164℃，經(jīng)X-線結(jié)構(gòu)分析證實)和Z(白色結(jié)晶，熔點84-87℃)異構(gòu)體和E與Z異構(gòu)體的混合物(熔點150-190℃)。實施例321-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙胺使用實施例28所述的通用方法，在MeOH中用10％Pd/C使1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-酮肟氫化，得到了標(biāo)題化合物。實施例33[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基甲基]-甲酰胺在室溫，將2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-腈(1.000g，3.29mmol)、1∶1Al/Ni合金(1.0g)在70％甲酸水溶液(10ml)中的混合物攪拌1小時。混合物經(jīng)硅藻土過濾，用100ml水和100ml乙酸乙酯洗滌。分離有機層，干燥并濃縮，得到淡綠色油狀物。該油狀物用在氯仿中的2％甲醇作洗脫劑經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到0.960g(86.5％)米色固體標(biāo)題化合物。該固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到淡黃色固體，熔點202-204℃。實施例34N-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基甲基]-乙酰胺將2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-腈(0.500g，1.64mmol)和10％Pd/C(0.500g)在乙醇中的混合物在55psig下氫化5小時。該混合物經(jīng)硅藻土過濾，濃縮濾液，得到0.500g(98.8％)N-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基甲基]-胺。在室溫將N-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基甲基]-胺(2.000g，0.648mmol)、乙酸酐(0.132g，130mmol)、三乙胺(0.132g，130mmol)在無水二氯甲烷(1ml)中的混合物攪拌1小時?；旌衔镉盟E冷，并用二氯甲烷萃取。分離有機層，干燥并濃縮，得到0.217g(95.6％)淡棕褐色固體標(biāo)題化合物。該固體用在氯仿中的5％甲醇作洗脫劑經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到0.200g(88.1％)金色晶狀標(biāo)題化合物。熔點140-143℃。實施例20-34中所述化合物的1HNMR數(shù)據(jù)列于下表中。表II實施例35A.1-[2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-乙基-丁-1-酮將3-羥基-2-丁酮(0.637g，7.23mmol)、2，4，6-三甲基苯胺(0.973g，0.719mmol)和對甲苯磺酸(0.012g)在15ml苯中的混合物在迪安-斯達克分水器中回流3小時。將(Et)2CHCOCH2CN(1.008g，7.24mmol)溶液加至反應(yīng)混合物中并加熱回流過液。將混合物冷卻并用乙酸乙酯和水稀釋，分離有機層，用水、碳酸氫鈉水溶液、然后用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到含所需化合物的棕色油。用氯仿作洗脫劑進行硅膠柱色譜后，分離0.368g所需化合物。1HNMR(CDCl3)&0.94(t，6H)，1.5-1.8(s，4H)，1.73(s，3H)，1.98(s，6H)，2.26(s，3H)，2.34(s，3H)，3.00(m，1H)，5.78(寬單峰，2H)，6.99(s，2H)ppm。B.N-[3-(2-乙基-丁酰)-4，5-二-甲基-1-[2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙酰胺將實施例35A的標(biāo)題化合物(0.326g，1mmol)與乙酸酐(0.108g，1.05mmol)在乙酸(3ml)中的混合物加熱回流2小時。將混合物濃縮至干，用水洗滌并用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥并濃縮，得到黑色油。該油經(jīng)硅膠色譜純化，得到107mg棕色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)&0.88(t，6H)，1.6-1.8(m，4H)，1.76(s，3H)，1.88(s，3H)，1.93(s，6H)，2.25(s，3H)，2.28(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，6.89(s，2H)ppm。C.4-(1-乙基丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶將實施例35B的標(biāo)題化合物(100mg，0.27mmol)和氯化銨在1.6g乙酰胺中的混合物加熱回流2小時?；旌衔镉盟E冷并用乙酸乙酯萃取。干燥并濃縮有機層，得到所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)&0.85(t，6H)，1.7-2.0(m，4H)，1.83(s，6H)，1.99(s，3H)，2.35(s，3H)，2.44(s，3H)，2.61(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，7.00(s，2H)ppm。下列制備說明中了中間體的合成。制備1用實施例1A的通用方法，由合適的胺開始制備了下列化合物制備2用實施例2A的通用方法，由3-羥基-2-丁酮或4-羥基-3-己酮開始、制備了下列化合物制備3用實施例1B和1C的通用方法，由相應(yīng)的制備1和2的化合物開始，制備了下列化合物</tables>權(quán)利要求1.治療下述疾病的藥物組合物，(a)由促皮質(zhì)素釋放因子引起疾病，或(b)炎性疾病如關(guān)節(jié)炎、哮喘和變態(tài)反應(yīng)；焦慮；抑郁；疲勞綜合征；頭痛；疼痛；癌；應(yīng)激性腸綜合征包括克羅恩氏病、結(jié)腸痙攣和結(jié)腸過敏；免疫機能障礙；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默癥；胃腸疾病；飲食疾病如神經(jīng)性食欲缺乏癥；出血性緊張；藥物和酒精戒除綜合征；藥物成癮；緊張引起的精神發(fā)作；和生育障礙；該組合物包括治療所述疾病有效量的式I化合物或其可藥用的酸加成鹽及可藥用載體其中B是NR1R2、CR1R2R11、C(＝CR2R12)R1、NHCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11、NHNR1R2、CR2R11NHR1、CR2R11OR1或C(O)R2；R1是氫或可以被一個或兩個取代基R7取代的C1-C6烷基，R7獨立地選自羥基、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷氧基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、N(C1-C4COOH、和SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)和SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，所述C1-C6烷基可以含有一個或兩個雙鍵或三鍵；R2是C1-C12烷基、芳基或(C1-C10亞烷基)芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、噁唑基或苯并噁唑基；3-至8-元環(huán)烷基或(C1-C6亞烷基)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以含有一個或兩個O、S或N-Z(其中Z是氯、C1-C4烷基、芐基或C1-C4鏈烷?；?，其中R2可以獨立地被一個至三個選自氯、氟或C1-C4烷基的基團取代，或者R2可以獨立地被一個選自下列的基團取代羥基、溴、碘、C1-C6烷氧基、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C2烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、COOH、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)；及其中所述C1-C12烷基或C1-C10亞烷基可以含有一個至三個雙鍵或三鍵；或者R2是NR1R2或CR1R2R11，其中R1和R2與它們相連的那個原子一起形成飽和的3-至8-元環(huán)，該環(huán)可以含有一個或兩個雙鍵并可含有一個或兩O、S或N-Z(其中Z是氫、C1-C4烷基、C1-C4鏈烷?；蚱S基)；R3是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含有1或2個雙鍵或三鍵并且可以被1-3個獨立地選自下列基團的取代基R8取代羥基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、乙酰氨基、氟、氯或C1-C3烷硫基；R4是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲?；被?、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)、(C1-C2烷基)、SOn(C1-C6烷基)(其中n是0、1或2)、氰基、羥基、羧基或酰氨基，其中所述的C1-C6烷基可以被一個下列基團取代羥基、三氟甲基、氨基、羧基、酰氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基；R5是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基、3-至8-元環(huán)烷基或9-至12-元雙環(huán)烷基(所述環(huán)烷基可以任意地含有1至3個O、S或N-Z，其中Z是氫、C1-C4烷基、C1-C4鏈烷酰基、苯基或芐基)；其中上述的每一個基團可以獨立地被1至4個選自氟、氯、溴、甲?；?、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的基團取代，或者被一個下列基團取代羥基、碘、氰基、硝基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以被一個或兩個選自氟、氯、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基的基團取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含有一個雙鍵或三鍵；條件是R5不是未取代的苯基；R6是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲?；被?、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、SOn(C1-C6烷基)(其中n是0、1或2)、氰基、羧基或酰氨基，其中所述的C1-C6烷基可以被一個下列基團取代羥基、三氟甲基、氨基、羧基、酰氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)、(C1-C2烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基；R11是氫、羥基、氟、氯、COO(C1-C2烷基)、氰基或CO(C1-C2烷基)；和R12是氫或C1-C4烷基。全文摘要本發(fā)明公開了式Ⅰ化合物及含其的藥物組合物,用于治療與緊張有關(guān)的疾病和其他疾病,這些化合物具有促皮質(zhì)素釋放因子拮抗活性,因此用于治療有關(guān)抑郁和焦慮的疾病以及其他疾病。其中B、R文檔編號A61K31/505GK1189339SQ9711955公開日1998年8月5日申請日期1997年9月16日優(yōu)先權(quán)日1997年9月16日發(fā)明者梁玉憑申請人:美國輝瑞有限公司