專利名稱：通過(guò)組合親水和疏水劑制備改進(jìn)的用于可控釋放的藥物劑型的制作方法
用于藥物控制，緩釋的生物可降解埋植劑的配制。
使活性成分持續(xù)釋放的固體藥學(xué)活性埋植劑能夠在體內(nèi)提供相對(duì)均一濃度的活性成分。埋植劑在持續(xù)時(shí)間內(nèi)對(duì)特殊靶位點(diǎn)提供高的局部濃度中特別有效。這些持續(xù)釋放形式減少了給藥的劑量，并且避免了傳統(tǒng)藥物治療中藥物濃度的峰值和最低值。使用生物可降解藥物釋放系統(tǒng)還有一個(gè)好處是余下的埋植劑不需要從靶位點(diǎn)清除。
緩釋埋植劑的許多預(yù)期益處依賴于在相對(duì)恒定水平的持續(xù)釋放。然而，使用生物可降解基質(zhì)的疏水藥物制劑可能有一個(gè)在基質(zhì)發(fā)生浸蝕之前表現(xiàn)很少或沒(méi)有釋放的釋放分布，而在那一點(diǎn)則有藥物的傾卸。
配制可埋植藥物對(duì)眼睛特別有益，因?yàn)榭梢詼p少所需的手術(shù)操作，并特異性地提供對(duì)眼的有效的藥物水平。當(dāng)直接對(duì)眼注射溶液時(shí)，藥物很快洗出或從眼進(jìn)入全身循環(huán)而耗盡。從治療觀點(diǎn)來(lái)看，這與根本不給藥一樣是無(wú)用的。由于這種釋放藥物到眼睛的固有困難，因此缺乏對(duì)眼病的成功藥物治療。
能提供恒定藥物釋放速率的改進(jìn)的持續(xù)釋放制劑對(duì)醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用來(lái)說(shuō)相當(dāng)重要。相關(guān)文獻(xiàn)美國(guó)專利第4,997,652和5,164,188號(hào)中公布了為治療眼科疾病而引入到眼睛前房或后面部分的生物相容性埋植劑。
Heller在CRC治療藥物載體系統(tǒng)評(píng)論(CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems)Vol.1，CRC出版社，Boca Raton，F(xiàn)L，1987，39-90頁(yè)中的可控制藥物釋放中的生物可降解聚合物(Biodegradable Polymers inControlled Drug Delivery)一文中描述了用于可控制藥物釋放的包囊法Heller在醫(yī)學(xué)和藥學(xué)中的水凝膠(Hydrogels in medicine and Pharmacy)，N.A.Peppes ed.Vol.III，CRS出版社，Boca Raton，F(xiàn)L，1987，137-149頁(yè)中進(jìn)一步描述了生物可剝蝕聚合物。
Anderson等在避孕(Contraception)(1976)13375以及Miller等在生物醫(yī)學(xué)材料研究雜志(J.Biomed.Materials Res.)(1977)11711中描述了聚(dL-乳酸)的多種特征。美國(guó)專利第5,075,115號(hào)公布了使用乳酸聚合物和共聚物的持續(xù)釋放制劑。
Di Colo(1992)生物材料(Biomate rials)13850-856中描述了來(lái)自疏水聚合物的可控制藥物釋放。
本發(fā)明提供了制備用于藥物緩釋的生物可降解埋植劑的組成和方法。通過(guò)把疏水和親水劑組合入埋植劑來(lái)調(diào)節(jié)釋放速率。釋放調(diào)節(jié)劑可能用作加速或延緩釋放速率?？扇我獾?，調(diào)節(jié)劑可以是治療活性劑。本發(fā)明提供了一種持續(xù)釋放埋植劑，它含有具有確定釋放模式的活性劑組合物。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1A表示來(lái)自一種緩釋藥物遞送系統(tǒng)的疏水藥物的釋放分布圖。圖1B表示在使用釋放調(diào)節(jié)劑的藥物遞送系統(tǒng)中配制的同一藥物的釋放分布圖。
圖2A表明了缺少或存在釋放修飾物，鹽酸環(huán)丙氟哌酸(ciproflaxacin HCl)情況下地塞米松(dexamethasone)的釋放分布圖。圖2B表明了地塞米松存在下環(huán)丙氟哌酸(cipr of loxacin)的釋放。圖2C表明了缺乏釋放修飾劑時(shí)環(huán)丙氟哌酸的釋放。圖2D表明了來(lái)自含有組合親水和疏水藥物，并進(jìn)一步含有非藥學(xué)活性釋放修飾劑的一種藥物遞送系統(tǒng)的釋放分布圖。
圖3表明眼睛的剖面圖。
通過(guò)緩慢釋放生物可降解埋植劑改進(jìn)劑型獲得了可控制的藥物釋放。
藥物從埋植劑的釋放速率通過(guò)向埋植劑中添加釋放調(diào)節(jié)劑進(jìn)行調(diào)節(jié)。疏水藥物的釋放可通過(guò)在埋植劑中包括加速劑得以增強(qiáng)，而包括遲緩劑則能減小親水藥物的釋放速率。釋放調(diào)節(jié)劑可以是生理惰性的，或是治療活性劑。有價(jià)值的制劑包括消炎藥物，例如糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)，NSAIDS等與一種眼科活性藥物的組合。
治療活性藥物的釋放速率通過(guò)在移植多聚體基質(zhì)中的運(yùn)輸速率及調(diào)節(jié)劑的作用進(jìn)行控制。通過(guò)調(diào)節(jié)釋放速率。在期間時(shí)間內(nèi)，藥物在治療劑量范圍內(nèi)基本上以恒定速率釋放。釋放速率在期望時(shí)間內(nèi)的變動(dòng)通常不超過(guò)大約100％，更常見(jiàn)地不超過(guò)大約50％。可以使藥物到達(dá)需要藥物的特異位點(diǎn)。并保持在有效劑量。
藥物溶解性，聚合物親水性，聚合物交聯(lián)度，聚合物吸水膨脹以使聚合物屏障對(duì)藥物滲透性增強(qiáng)，埋植劑的幾何結(jié)構(gòu)以及諸如此類等都可影響藥物在聚合物屏障中的運(yùn)輸。在高藥物負(fù)荷時(shí)，例如在負(fù)荷濃度超過(guò)理論滲漉作用閾值時(shí)，滲漉作用原理預(yù)示藥物從藥物傳遞系統(tǒng)基質(zhì)瀝濾的潛在可能性。在這種情況下，釋放調(diào)節(jié)劑對(duì)減緩瀝濾過(guò)程是有用的。
釋放調(diào)節(jié)劑是一種以確定方式改變藥物從一種生物可降解埋植劑釋放的試劑。它可能是加速劑或遲緩劑。加速劑是親水性組合物，它與疏水藥物聯(lián)合使用以加快釋放速率。親水性試劑是指那些在環(huán)境溫度下于水中至少有大約100微克/毫升溶解度的組合物。疏水性試劑是指那些在環(huán)境溫度下于水中有少于大約100微克/毫升溶液度度的組合物。
得益于使用一種釋放調(diào)節(jié)劑的治療活性藥物可以來(lái)自，但并不局限于，下列治療類型Ace-抑制劑；影響基底膜的內(nèi)源性細(xì)胞因子；影響內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物；腎上腺素能激動(dòng)劑或阻滯劑；醛糖還原酶抑制劑；止痛劑；麻醉劑；抗過(guò)敏劑；抗細(xì)菌劑；抗纖維變性劑；抗真菌，例如兩性霉素B；抗青光眼；抗高或低血壓；消炎；抗瘤生成劑；抗原生動(dòng)物劑；抗腫瘤；抗病毒劑；羧酸脫水酶抑制劑；螯合劑；膽堿能的；膽堿酯酶抑制劑；CNS激動(dòng)劑；避孕藥；多巴胺受體激動(dòng)劑或拮抗劑；雌激素；糖皮質(zhì)激素；葡糖苷酶抑制劑；釋放因子；生長(zhǎng)激素抑制劑；生長(zhǎng)刺激劑；溶血?jiǎng)?；肝素拮抗劑；免疫調(diào)節(jié)劑；免疫抑制劑；LH-RH激動(dòng)劑；縮瞳藥；NSAID；黃體酮；溶栓劑；血管擴(kuò)張劑；加壓劑；和維生素。在特征性具有緩慢釋放分布圖從而可得益于含有釋放加速劑的制劑的疏水性藥物中，有環(huán)孢素，例如環(huán)孢素A，環(huán)孢素G等；長(zhǎng)春花生物堿，例如長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春花堿；氨甲蝶呤；視黃酸；一些抗生素，例如安莎霉素類諸如利福平；硝基呋喃類例如硝呋齊特；非甾族消炎藥物例如雙氯芬酸，Keterolac，氟比洛芬，甲氧萘酸(萘普生)，舒洛芬，布洛芬，阿司匹林；甾族化合物等。
甾族化合物特別重要，特別是具有消炎活性的甾簇組合物，即糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素包括如下
可知這些氫化可的松有益于眼炎疾病治療的重要治療效果，它們的效能和生物耐受性隨其化學(xué)取代的官能而有變化。
下面是用于眼炎治療的糖皮質(zhì)激素的例子，并且在本發(fā)明中的應(yīng)用比較重要，磷酸鈉地塞米松；強(qiáng)的松龍磷酸鈉；強(qiáng)的松龍醋酸酯；氟甲孕松醋酸酯；地塞米松；氟米龍；和甲羥松。其中，認(rèn)為地塞米松是最有效的，并從而是用于眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)的良好候選物，因?yàn)橐粋€(gè)小的藥物釋放速率對(duì)于在眼內(nèi)達(dá)到治療濃度水平已經(jīng)足夠。氟羥脫氫皮質(zhì)醇是另一個(gè)重要的緩釋眼內(nèi)給藥藥物。
加速劑可以是生理惰性的水溶性聚合物，例如低分子量甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素(HPMC)；糖，例如單糖諸如果糖和葡萄糖，雙糖諸如乳糖，蔗糖或多糖，通常中性或不帶電，諸如纖維素，直鏈淀粉，葡聚糖等。此外，加速劑可以是生理活性劑，可制成一種組合治療藥劑。在這種情況下，將由所需的組合治療活性決定加速劑的選擇。
釋放遲滯劑是減慢親水性藥物釋放速率的疏水性組合物，從而提供一個(gè)更緩釋的分布圖?？傻靡嬗卺尫耪{(diào)節(jié)的重要親水性藥物包括水溶性抗生素，例如如上所述，核苷酸類似物，例如無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，9-(1，3-二羥-2-丙氧甲基)鳥(niǎo)嘌呤(gancyclovir)，阿糖腺苷，疊氮胸苷(azidothymidine)，雙脫氧肌苷，雙脫氧胞嘧啶；腎上腺素；異氟磷(is oflurphate)；亞德里亞霉素；博萊霉素；絲裂霉素；胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)；放線菌素D；莨菪胺；以及諸如此類。
作為釋放遲滯劑的重要試劑包括非水溶性聚合物，例如高分子量甲基纖維素和乙基纖維素等，低水溶性有機(jī)組合物，和如前所述的藥學(xué)活性疏水劑。
在一種組合物中作為活性成分和/或作為活性釋放調(diào)節(jié)劑的一類重要藥物是具有抗細(xì)菌活性的藥物。成功地治療感染的眼睛的抗細(xì)菌藥物類型有氨基糖甙類，amphenicols，安莎霉素類，內(nèi)酰胺，lincosamides，大環(huán)內(nèi)酯，多肽，四環(huán)素，二氨基嘧啶，呋喃西林，喹諾酮及其類似物，氨磺酰，砜等。當(dāng)一種組合物不能控制細(xì)菌感染范圍時(shí)，可把多種抗細(xì)菌藥物聯(lián)合到一種組合產(chǎn)品中。用于治療眼部感染的抗生素例子包括氯霉素；多粘菌素b，新霉素，短桿菌肽；新霉素；桿菌肽；乙酰磺胺鈉；艮他霉素；環(huán)丙沙星；托普霉素；trimethprim sulfate；氧氟沙星；紅霉素；氟哌酸；萬(wàn)古霉素；四環(huán)素；和金霉素。
抗病毒藥物也很重要。包括許多水溶性核苷酸類似物，例如無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，9-(1，3-二羥-2-丙氧甲基)鳥(niǎo)嘌呤阿糖腺苷，疊氮胸苷，雙脫氧肌苷和雙脫氧胞嘧啶。
作為一種抗細(xì)菌組合物特別重要的是喹諾酮，它是一種非常有效，廣譜的抗生素。這些藥物的高活性使得藥物在低水平時(shí)即可達(dá)到治療濃度。實(shí)例包括環(huán)丙沙星；氟哌酸；氧氟沙星；依諾沙星，洛美沙星；氟羅沙星；替馬沙星，妥舒沙星和甲氟哌酸。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，埋植劑包括一種消炎藥物，例如如上所述的非甾類消炎藥物或糖皮質(zhì)激素，以及一種釋放調(diào)節(jié)劑，其中釋放調(diào)節(jié)劑是一種眼科活性劑。一些疾病需要來(lái)自不同治療類型藥物的聯(lián)合給藥。聯(lián)合由需治療的特定情形決定，例如病毒性感錄，腫瘤，細(xì)菌性感染等。然后挑選合適的消炎藥物優(yōu)化組合的治療活性劑的釋放分布圖。重要的組合物包括消炎藥和抗腫瘤劑，例如糖皮質(zhì)激素和氨甲蝶呤，糖皮質(zhì)激素和5-氟尿嘧啶，NSAID和氨甲蝶呤；消炎藥和抗病毒劑；例如糖皮質(zhì)激素或NSAID與阿糖腺苷，疊氮胸苷，雙脫氧肌苷，雙脫氧胞嘧啶，無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，膦甲酸(foscarnet)，或9-(1，3二羥-2-丙氧甲基)鳥(niǎo)嘌呤相組合；消炎藥和抗細(xì)菌劑，例如糖皮質(zhì)激素和喹諾酮，NSAID和喹諾酮。
來(lái)自兩個(gè)不同治療類型的治療劑的共遞送的醫(yī)療需要的一個(gè)例子是眼科手術(shù)。眼科手術(shù)由于感染和發(fā)炎通常十分復(fù)雜，因而需要制造同時(shí)施有消炎和抗細(xì)菌藥物的藥品。治療眼睛手術(shù)后并發(fā)癥特別重要的是遞送組合有消炎藥物和抗細(xì)菌藥物，例如地塞米松和環(huán)丙沙星的一種藥物釋放制劑。由于它們的高活性，這兩種藥物是眼內(nèi)藥物遞送的良好候選物。
一種組合的消炎藥物，以及抗生素或抗病毒劑，可以進(jìn)一步與一種附加的治療劑相組合。附加劑可能是一種止痛劑，例如可待因，嗎啡，keterolac，萘普生等，一種麻醉劑，例如利度卡因鹽酸鹽；b-腎上腺素能阻斷劑或b-腎上腺素能激動(dòng)劑，例如麻黃素(ephidrine)，腎上腺素等；醛糖還原酶抑制劑，例如依帕司他，ponalrestat，索比尼爾，托瑞斯他；抗過(guò)敏劑，例如色苷酸，氯地米松，地塞米松，以及氟尼縮松；秋水仙素。Anihelminthicagents，例如伊維菌素和舒拉明鈉；抗阿米巴藥物，例如氯喹和金霉素；以及抗真菌藥物，例如兩性霉素等可以與一種抗生素和一種消炎藥物共同配制。為了眼內(nèi)使用，把抗青光眼藥物例如乙酰唑胺(dimox)，苯呋洛爾，β-阻斷劑，鈣-阻斷劑等與消炎和抗菌藥物組合是重要的。為了治療瘤形成，可以使用組合有抗瘤形成藥物，特別是長(zhǎng)春花堿，長(zhǎng)春新堿，干擾素a，b和g，抗代謝物例如葉酸類似物，嘌呤類似物，嘧啶類似物的組合物。組合中也對(duì)免疫抑制劑例如硫唑嘌呤，環(huán)孢素和mizoribine感興趣。有用的組合物還包括縮瞳藥，例如碳酰膽堿，散瞳藥例如阿托品等，蛋白酶抑制劑例如抑肽酶，卡莫司他，加貝酯，血管擴(kuò)張劑例如緩激肽，以及各種生長(zhǎng)因子，例如表皮生長(zhǎng)因子，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，神經(jīng)生長(zhǎng)因子，諸如此類。
單獨(dú)或組合用于埋植劑中的活性劑的量依據(jù)所需有效劑量以及從埋植劑的釋放速率而有很大變化。藥物通常至少占埋植劑大約1個(gè)重量百分?jǐn)?shù)，更通常至少占埋植劑10個(gè)重量百分?jǐn)?shù)，并且通常不超過(guò)80，更通常不超過(guò)40埋植劑重量百分?jǐn)?shù)，使用釋放調(diào)節(jié)劑的數(shù)量依賴于所期望的釋放分布圖，調(diào)節(jié)劑活性以及不存在調(diào)節(jié)劑時(shí)活性藥物的釋放分布圖。釋放非常慢或非?？斓乃幬镄枰鄬?duì)高數(shù)量的調(diào)節(jié)劑。通常調(diào)節(jié)劑至少會(huì)占有10％，更通常至少大約20％的埋植劑重量百分?jǐn)?shù)，并且通常不超過(guò)大約50％，更通常不超過(guò)40％埋植劑重量百分?jǐn)?shù)。
并用活性藥物時(shí)，每種活性藥物的所需釋放分布是確定的。如果需要，加入生理惰性調(diào)節(jié)劑精確控制釋放分布圖。藥物釋放將提供每種活性藥物的治療水平。
調(diào)節(jié)劑和活性藥物的精確比例通過(guò)配制含有不同量調(diào)節(jié)劑的多種埋植劑并由經(jīng)驗(yàn)確定。使用美國(guó)藥典(USP)批準(zhǔn)的用于溶出或釋放試驗(yàn)的方法測(cè)定釋放速率(USP23；NF18(1995)pp.1790-1798)。例如，使用無(wú)限滲透法(infinite sink method)，把定量的藥物遞送裝置樣品加入到已測(cè)定了體積的溶液，其中含有4份重量的乙醇和6份重量的去離子水，溶液體積將使釋放后的藥物濃度不超過(guò)5％飽和度?；旌弦褐糜?7℃并緩慢攪拌以保持埋植劑以懸浮液存在。溶出藥物對(duì)時(shí)間函數(shù)的出現(xiàn)可通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域熟知的各種方法進(jìn)行鑒測(cè)，例如分光光度法，高效液相層析(HPLC)，質(zhì)譜等。1小時(shí)后，介質(zhì)中的藥物濃度表示藥劑中自由的未包埋藥物量，而90％藥物釋放所需的時(shí)間與藥物在體內(nèi)的預(yù)期作用時(shí)間相關(guān)。通常，該釋放的一些平均值不會(huì)有大的波動(dòng)，從而提供相對(duì)均勻的釋放。
正常制備的埋植劑在至少3天的時(shí)間內(nèi)釋放活性藥物，更通常地至少大約一個(gè)星期，并且通常不超過(guò)大約一年，更通常不超過(guò)大約三個(gè)月。在大多數(shù)情況下，埋植劑基質(zhì)在埋植位點(diǎn)的生理使用期限至少等同于給藥的預(yù)期時(shí)間，通常至少兩倍于給藥的預(yù)期時(shí)間，并且可能有5倍到10倍于給藥的預(yù)期時(shí)間的壽命。釋放的預(yù)期時(shí)間隨治療情況而變化。例如，設(shè)計(jì)用于白內(nèi)障手術(shù)后的埋植劑將有大約3天到1周的釋放期間；治療眼色素層炎可能需要超過(guò)大約4周到6周時(shí)間的釋放；而治療巨細(xì)胞病毒感染可能需要超過(guò)3到6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的釋放。
埋植劑的大小與選擇作為埋植位點(diǎn)區(qū)域的大小和形狀一致并且在埋植后不會(huì)從插入位點(diǎn)遷移。埋植劑可能是堅(jiān)硬的，或有些柔性以有利于埋植劑在靶位點(diǎn)的插入以及埋植劑的調(diào)節(jié)。埋植劑可能是顆粒，片(sheets)，小塊(patchs)，板(plaques)，纖維(fibers)，微囊(microcapsules)諸如此類并且可能是與選擇插入位點(diǎn)相容的任何大小或形狀。
埋植劑可能是整體的(monolithic)的，即把活性藥物均勻分布于聚合物基質(zhì)，或用膠囊包埋，此處活性藥物儲(chǔ)存囊用聚合物基質(zhì)包埋。為了便于制造，整體埋植劑通常優(yōu)選為膠囊形式。然而，在某些情況下，由膠囊包埋的儲(chǔ)存型提供的較強(qiáng)控制可能是有益的，在那里藥物的治療水平降到一個(gè)很窄的范圍。使用的聚合物組合物的選擇隨著施藥位置，所需治療時(shí)間，病人耐受性，要治療的疾病特性等等而變化。該聚合物的特性包括在埋植位點(diǎn)的生物可降解性，與有用藥物的相容性，易于成囊，在生理環(huán)境下至少7天，優(yōu)選地超過(guò)兩周的半衰期，水溶性，諸如此類。聚合物通常在含有至少大約10％，更通常至少大約20％的埋植劑重量百分?jǐn)?shù)，并且可包括多至大約70％或更多的重量百分?jǐn)?shù)。
可使用的生物可降解聚合物組合物可以是有機(jī)酯或醚，當(dāng)降解時(shí)產(chǎn)生生理可接受降解產(chǎn)物，包括單體。酐，酰胺，正酯或諸如此類，通過(guò)其自身或者與其它單體組合，可以找到應(yīng)用。聚合物將是縮合聚合物。聚合物可以是交聯(lián)或非交聯(lián)的，通常不超過(guò)輕微交聯(lián)，一般少于5％，通常少于1％。多數(shù)情況下，除了碳和氫，聚合物將包括氧和氮，特別是氧。氧可能以含氧形式出現(xiàn)，例如羥基或醚，羰基，例如非氧代羰基，諸如羧酸酯，諸如此類。氮可能以酰胺，氰和氨基形式出現(xiàn)。在Heller，supra中陳述的聚合物可以應(yīng)用，其公開(kāi)內(nèi)容以參考文獻(xiàn)形式特別地并入本發(fā)明。
特別重要的是羥基脂肪族羧酸的同聚或共聚聚合物，以及多糖。其中包括的重要聚酯是D-乳酸，L-乳酸，外消旋乳酸，乙醇酸，聚己內(nèi)酯的聚合物以及它們的組合。使用L-乳酸酯或D-乳酸酯獲得了緩慢生物降解的聚合物，而用消旋體時(shí)顯著增強(qiáng)了降解。乙二醇酸和乳酸的共聚物特別重要，此時(shí)生物降解速率可以由乙二醇酸對(duì)乳酸的比例控制。最快降解共聚物中有大致相同數(shù)量的乙二醇酸和乳酸。具有非等同比率的同聚或共聚物對(duì)降解抗性更強(qiáng)。
多糖中有海藻酸鈣(calcium alginate)，以及功能化纖維素，特別是特征為水溶性，分子量大約5千道爾頓(KD)到500千道爾頓(KD)的羧甲基纖維素酯等。生物可降解水凝膠也可用于目本發(fā)明的埋植劑。典型的水凝膠是共聚物材料，特征為吸收液體的能力?？梢允褂玫纳锟山到馑z例子描述于Heller的文中醫(yī)學(xué)和藥學(xué)中的水凝膠(Hydrogels in Medicine and Pharmacy)，N.A.Peppes ed.，Vo1.III，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)L，1987，pp137-149。
顆?？芍苽涑芍行氖且环N材料，表面有一層或多層相同的或不同的組分，此處的層可能是交聯(lián)的，有不同的分子量，不同的密度或孔度，諸如此類。例如，中心可包括是用聚乳酸鹽-聚乙二醇酸鹽共聚物包被的聚乳酸酯，以增強(qiáng)最初降解的速率。使用的乳酸酯對(duì)乙二醇酸酯的多數(shù)比率在大約1∶0.1到1∶1的范圍。或者，中心可以是用聚乳酸酯包被的聚乙烯醇，從而在聚乳酸酯降解后，中心將會(huì)溶出并快速?gòu)穆裰参稽c(diǎn)洗出。
埋植劑可應(yīng)用于便于使用活性藥物緩釋制劑的各種情形的治療，此時(shí)埋植劑作為一個(gè)緩釋劑。從而，依賴于要處理的具體情況，可把埋植劑引入到便于使用活性藥物緩釋制劑的宿主的多種不同位置，包括眼睛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，血管系統(tǒng)，骨，皮膚，肌肉，耳朵等等…。
用于治療眼睛狀況，疾病，腫瘤或紊亂的埋植劑制劑非常重要。依賴于埋植劑的形狀和劑型，要治療的情況等，可以把生物可降解埋植劑埋移植到不同的位點(diǎn)。適合的位點(diǎn)包括前房，后房，后面部分，包括玻璃體腔，脈絡(luò)膜前空間，結(jié)膜下，鞏膜外，角膜內(nèi)，角膜外以及鞏膜。玻璃體外的合適位點(diǎn)包括脈絡(luò)膜前空間，平面部分(the pars plana)等等。脈絡(luò)膜前是位于鞏膜內(nèi)壁和并列的脈絡(luò)膜之間的潛在空間。引入到脈絡(luò)膜前的埋植劑依賴于藥物從埋植劑的擴(kuò)散，埋植劑中含有的藥物濃度等等可把藥物遞送到脈絡(luò)膜和解剖學(xué)上并列的視網(wǎng)膜?？梢詫⒙裰矂┮氲綗o(wú)血管區(qū)上面或內(nèi)部。無(wú)血管區(qū)可以是天然存在的，例如平面部分(the pars plana)，或是通過(guò)手術(shù)和化學(xué)方法造成無(wú)血管的區(qū)域。手術(shù)造成的無(wú)血管區(qū)可能是通過(guò)例如激光切除，光凝結(jié)，冷療，熱凝結(jié)，燒灼等等本技術(shù)領(lǐng)域熟知的方法產(chǎn)生于眼睛中。特別需要在所需治療位點(diǎn)上或附近產(chǎn)生這樣一個(gè)無(wú)血管區(qū)，特別是所需治療位點(diǎn)遠(yuǎn)離thepars plana時(shí)或不能把埋植劑放到the pars plana時(shí)。把埋植劑引入到無(wú)血管區(qū)將使藥物從埋植劑擴(kuò)散并進(jìn)入眼內(nèi)部同時(shí)避免了藥物擴(kuò)散到血液。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到圖3，顯示了眼睛的剖面圖，圖解說(shuō)明依據(jù)本發(fā)明的埋植位點(diǎn)。眼睛包括晶狀體16及玻璃體房3。鄰近玻璃體房3是視網(wǎng)膜11的視覺(jué)部分。埋植可在視網(wǎng)膜中11或視網(wǎng)膜下12。視網(wǎng)膜被脈絡(luò)膜18環(huán)繞。埋植可在脈絡(luò)膜內(nèi)或脈絡(luò)膜前4。在視網(wǎng)膜視覺(jué)部分和晶狀體之間，鄰近玻璃體處是thepars plana 19。環(huán)繞脈絡(luò)膜18的是鞏膜8。埋植可在鞏膜內(nèi)8或鞏膜外7。眼睛的外部表面是角膜9。埋植可在角膜外9或角膜內(nèi)10。眼睛的內(nèi)部表面是結(jié)膜6。角膜后面是前房1，它后面是晶狀體16。后房2環(huán)繞晶狀體，如圖所示。與外部表面相對(duì)的是視神經(jīng)，以及視網(wǎng)膜的動(dòng)脈和靜脈血管。埋植以腦膜空間13，視神經(jīng)15和視神經(jīng)內(nèi)14可以使藥物遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并提供一種機(jī)制借此可越過(guò)血腦屏障。
其它的埋植位點(diǎn)包括把抗腫瘤藥物遞送到瘤生成損傷，例如腫瘤，或損傷區(qū)域，例如周圍組織，或在腫瘤物質(zhì)已經(jīng)去除的情況下，與先前去除的腫瘤相近的組織和/或去除腫瘤后進(jìn)入剩余空腔的組織。埋植劑可使用多種方法給藥，包括手術(shù)方法，注射，套(管)針等等。
為了不同的目的可在藥物中使用其它試劑。例如可使用緩沖劑和防腐劑?？赡苁褂玫乃苄苑栏瘎┌▉喠蛩釟溻c，硫酸氫鈉，硫代硫酸鈉，苯基芐基二甲基氯化銨(benzalkoniam chloride)，三氯叔丁醇，硫柳汞，乙酸苯汞，硝酸苯汞，羥苯甲酯，聚乙烯醇和苯乙醇。這些試劑可能單獨(dú)以大從約0.001到大約5％，并優(yōu)選地大約0.01到大約2％的重量含量存在?？赡苁褂玫挠擅绹?guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的對(duì)期望給藥方法合適的水溶性緩沖劑是碳酸鈉，四硼酸鈉，磷酸鈉，醋酸鈉，碳酸氫鈉等。這些試劑可能以足夠保持制劑pH值在2到9之間并優(yōu)選地在4到8之間的量存在。這些緩沖劑可能占總組合物重量的多達(dá)5％。當(dāng)緩沖劑或增強(qiáng)劑是親水性的，它也可用作釋放加速劑，并與其它調(diào)節(jié)劑有累積效應(yīng)。類似地，一種親水性緩沖劑也可能用作釋放遲滯劑。
埋植劑可以是包括纖維，片，膜，微球，球，圓盤，板等等的任何幾何形狀。埋植劑大小的上限將由諸如埋植劑耐受性，插入的大小限制，是否容易處理等因素決定。當(dāng)使用片或膜時(shí)，為了易于處理，片或膜將在至少大約0.5毫米×0.5毫米范圍，通常大約3-10毫米×5-10毫米，厚度大約0.25到1.0毫米。當(dāng)使用纖維時(shí)，纖維直徑將一般在0.05到3毫米范圍內(nèi)。纖維長(zhǎng)度將一般在0.5-10毫米范圍內(nèi)。球體將在2微米到4微米直徑范圍，與其它形成的顆粒有相當(dāng)?shù)捏w積。
埋植劑的大小和形式可用于控制釋放速率，治療時(shí)期以及在埋植位點(diǎn)的藥物濃度。大的埋植劑將釋放相應(yīng)大的劑量，但由于其表面積對(duì)質(zhì)量比，可能釋放速率慢。選擇特定大小和幾保形狀的埋植劑以最好的適合埋植位點(diǎn)。房，例如前房，后房和玻璃體房，能夠容納相對(duì)較大的直徑1到3毫米不同幾何形狀的埋植劑。而片狀或圓盤狀的則優(yōu)選地移植到脈絡(luò)膜上空間用于視網(wǎng)膜內(nèi)移植的有限空間需要相對(duì)小的，直徑從0.05到1毫米的埋植劑。
在有些情況下，可能應(yīng)用使用相同或不同藥理劑的埋植劑混合物。這樣，用單一給藥獲得了具有雙相或三相釋放的釋放分布圖的混合，此時(shí)的釋放模式可能大大改變。
可以使用各種技術(shù)生產(chǎn)埋植劑。有用的技術(shù)包括溶劑蒸發(fā)法，相分離法，界面法，擠壓法，模壓法，注射模壓法，熱壓法等等。特殊的方法在美國(guó)專利4,997,652中討論，其以參考文獻(xiàn)形式并入本發(fā)明。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用擠壓法避免制造中溶劑的需要。使用擠壓法時(shí)，要選擇聚合物和藥物以使它們?cè)谥圃焖璧臏囟认?通常至少大約85℃)能穩(wěn)定存在。
下面的實(shí)施例是為了說(shuō)明但并非限制的目的而提供。
實(shí)施例1一種不含釋放調(diào)節(jié)劑的藥物遞送系統(tǒng)(DDS)的制備和檢測(cè)測(cè)定了疏水性藥物地塞米松從一種緩釋藥物遞送系統(tǒng)中的釋放。該藥物遞送系統(tǒng)用地塞米松和聚乳酸/聚乙二醇酸共聚物制成。地塞米松粉劑和聚乳酸聚乙二醇酸(PLGA)共聚物粉劑以50/50的比率充分混合。混合好的粉劑填充到擠壓機(jī)，在95℃下加熱1小時(shí)，然后通過(guò)20標(biāo)準(zhǔn)孔(gauge orifice)壓出。從壓出的細(xì)絲切下大約100-120微克的6個(gè)DDS，以用于藥物釋放鑒定。
將每個(gè)單獨(dú)的DDS放到充滿受體介質(zhì)(9％氯化鈉水溶液)的玻璃瓶中。為了提供“無(wú)限滲透(infinite sink)”條件，所選擇受體介質(zhì)體積使?jié)舛炔粫?huì)超過(guò)5％飽和度。為了減小次生(secondary)運(yùn)輸現(xiàn)象，例如在不流動(dòng)的邊界層的濃度極化，把每個(gè)玻璃瓶放到37℃下的振蕩水浴中。在確定的時(shí)間點(diǎn)從每一瓶中取出樣品用于HPLC檢測(cè)。HPLC方法如美國(guó)藥典(USP)23(995)1791-1798頁(yè)中所述。用濃度值計(jì)算累積釋放分布圖。釋放分布圖顯示于圖1A?？梢钥吹接眠@種DDS，藥物釋放很慢。在開(kāi)始四周后開(kāi)始有明顯的藥物釋放，接近聚合物分解的時(shí)間。
一種含有HPMC釋放調(diào)節(jié)劑的DDS的制備和檢測(cè)本發(fā)明進(jìn)一步提供了單獨(dú)使用藥物活性PAI-對(duì)映體治療帕金森病的方法。本發(fā)明還提供了包含R(+)PAI和增效劑如左旋多巴的藥物組合物。已就(-)-司立吉林研究了這種增效劑的應(yīng)用，將(-)-司立吉林單獨(dú)給藥早期帕金森病患者表明是有效的，當(dāng)與一種維他命E的衍生物α-生育酚一起給藥時(shí)對(duì)這些患者還可具有協(xié)同效應(yīng)(《帕金森病研究組》(The Parkinson′s Study Group)，New England《藥物雜志》(J.Med.)，321(20)，1364-1371(1989))。
除了在治療帕金森病中的用途之外，(-)-司立吉林還表明能用于治療早老性癡呆(DAT)患者(Tariot等，《精神藥理學(xué)》(Psychopharmacology)，91，489-495(1987))及治療抑郁癥(Mendelewicz和Youdim，《英國(guó)精神病學(xué)雜志》(Brit.J.Psychiat.)142，508-511(1983))。本發(fā)明R(+)PAI化合物特別是其甲磺酸鹽已表明能恢復(fù)記憶。因此，R(+)PAI有可能用于治療記憶紊亂、癡呆特別是早老性癡呆及兒童機(jī)能亢進(jìn)綜合征。
最后，本發(fā)明提供了具有優(yōu)越藥物性質(zhì)的高度穩(wěn)定的R(+)PAI鹽。甲磺酸鹽特別穩(wěn)定，比相應(yīng)的外消旋體鹽顯示出意想不到的較高的選擇性并顯示出非常少的副作用。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供了R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氫化茚，結(jié)構(gòu)為
本發(fā)明進(jìn)一步提供了R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氫化茚的藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，它包含治療有效量的R(+)-N-炔送系統(tǒng)。
表3
數(shù)據(jù)表明在第一天一個(gè)初始的較高釋放之后，可觀察到其后幾乎零級(jí)的釋放。從治療有效性方面來(lái)講，總體釋放特征是治療可接受的。
實(shí)施例4一種含有糖皮質(zhì)激素和用于治療巨細(xì)胞病毒感染的9-(1，3-二羥-2-丙氧甲基)鳥(niǎo)嘌呤的藥物遞送系統(tǒng)(DDS)的制備和檢測(cè)如實(shí)施例1中所述制造一種藥物遞送系統(tǒng)，只是要包括9-(1，3-二羥-2-丙氧甲基)鳥(niǎo)嘌呤，一種藥學(xué)活性的親水性化合物作為釋放調(diào)節(jié)劑。藥物和聚合物的組合如下表4
隨著9-(1，3-二羥-2-丙氧甲基)鳥(niǎo)嘌呤的加入，地塞米松的釋放增加。除了得益于增加的藥物遞送外，還有由于引入抗病毒活性的9-(1，3-二羥-2-丙氧甲基)鳥(niǎo)嘌呤而獲得的治療好處。
實(shí)施例5一種含有糖皮質(zhì)激素和用于抗腫瘤治療的5-氟尿嘧啶的藥物遞送系統(tǒng)(DDS)的制備和檢測(cè)如實(shí)施例1中所述制造一種藥物遞送系統(tǒng)，只是要包括5-氟尿嘧啶，一種藥學(xué)活性的親水性化合物作為釋放調(diào)節(jié)劑。藥物和聚合物的組合如下
表5
伴隨5-氟尿嘧啶的加入，地塞米松的釋放增加。除了得益于增加的藥物傳遞外，還有由于引入抗腫瘤活性的5-氟尿嘧啶而獲得的治療好處。
實(shí)施例6一種含有NSAID和喹諾酮的藥物遞送系統(tǒng)(DDS)的制備和檢測(cè)如實(shí)施例1中所述制造一種藥物遞送系統(tǒng)，只是要包括5-氟尿嘧啶，一種藥學(xué)活性的親水性化合物作為釋放調(diào)節(jié)劑。藥物和聚合物的組合如下表6
>隨萘普生的加入，環(huán)丙沙星的釋放減少。除了得益于增加的藥物釋放外，還有引入組合藥劑的治療上的益處。
從上述結(jié)果明顯看出，使用活性藥物和釋放調(diào)節(jié)劑配制的生物可降解埋植劑為長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)藥物以恒定速率釋放提供了釋放動(dòng)力學(xué)，避免了病人需要用諸如局部給藥等比較低效的方法給藥。埋植劑通過(guò)避免藥物釋放的峰值和谷值，提供了一種改進(jìn)的治療眼和其它病情的方法。
此說(shuō)明書(shū)中提及的所有發(fā)表文章和專利申請(qǐng)表示出那些與本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的技術(shù)水平。所有發(fā)表文章和專利申請(qǐng)，就如每一單獨(dú)的發(fā)表文章或?qū)＠暾?qǐng)是特定地和個(gè)別地表示以參考文獻(xiàn)合并于本發(fā)明一樣，以同等程度作為參考文獻(xiàn)并于本發(fā)明。
雖然為了清楚理解的目的，已通過(guò)圖示和實(shí)施例對(duì)前述的發(fā)明進(jìn)行了比較詳細(xì)的描述，顯而易見(jiàn)，可以在附加的權(quán)利要求書(shū)范圍內(nèi)進(jìn)行某些變化和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種用于藥物緩釋的埋植劑，包括一種在埋植部位降解的藥學(xué)可接受的生物可降解的聚合物，其中該生物可降解聚合物至少包括埋植劑重量的大約百分之二十；一種濃度占埋植劑重量的百分之十到五十的治療活性劑；一種濃度占埋植劑重量的百分之十到五十的釋放調(diào)節(jié)劑；其中所述的治療活性劑在治療劑量范圍內(nèi)釋放，并至少在大約3天的時(shí)期內(nèi)變化不超過(guò)100％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埋植劑，其中所述的釋放調(diào)節(jié)劑是一種親水物并且所述的治療活性劑是一種疏水性物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的埋植劑，其中所述的釋放調(diào)節(jié)劑是羥丙基甲基纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埋植劑，其中所述的釋放調(diào)節(jié)劑是一種疏水物并且所述的治療活性劑是一種親水物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埋植劑，其中所述的釋放調(diào)節(jié)劑是一種治療活性劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的埋植劑，其中所述的活性劑是一種甾族化合物并且所述的釋放調(diào)節(jié)劑是一種水溶性抗生素。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的埋植劑，其中所述的活性劑是一種非甾族消炎藥物并且所述的釋放調(diào)節(jié)劑是一種水溶性抗生素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埋植劑，其中所述的生物可降解聚合物是聚-乳酸乙二醇酸共聚物。
9.一種用于藥物緩釋的埋植劑，包括聚乳酸二乙醇酸共聚物，其濃度至少占埋植劑重量的百分之二十；一種濃度占埋植劑重量百分之十到五十的治療活性消炎藥物；一種濃度占埋植劑重量百分之十到五十的釋放調(diào)節(jié)劑；其中所述的治療活性消炎藥物在治療劑量范圍內(nèi)釋放，在至少大約3天的時(shí)期內(nèi)變化不超過(guò)100％。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的埋植劑，其中所述的釋放調(diào)節(jié)劑是羥丙基甲基纖維素。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的埋植劑，其中所述的消炎藥物是一種糖皮質(zhì)激素。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的埋植劑，其中所述的糖皮激素是地塞米松。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的埋植劑，其中所述的消炎藥物是一種非甾族消炎藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的埋植劑，其中所述的釋放調(diào)節(jié)劑是一種治療活性劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的埋植劑，其中所述的釋放調(diào)節(jié)劑是一種水溶性抗生素。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的埋植劑，其中所述的水溶性抗生素是一種喹諾酮。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的埋植劑，其中所述的釋放調(diào)節(jié)劑是一種水溶性抗腫瘤藥物。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的埋植劑，其中所述的釋放調(diào)節(jié)劑是一種抗病毒藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的埋植劑，其中所述的抗病毒藥物是一種水溶性核苷酸類似物。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的埋植劑，其中所述的消炎藥物是地塞米松并且所述的釋放調(diào)節(jié)劑是環(huán)丙沙星。
21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的埋植劑，其中所述所述的消炎藥物是地塞米松并且所述的釋放調(diào)節(jié)劑是9-(1，3-二羥-2-丙氧甲基)鳥(niǎo)嘌呤。
22.根據(jù)權(quán)利要求14所述的埋植劑，其中所述的消炎藥物是地塞米松并且所述的釋放調(diào)節(jié)劑是5-氟尿嘧啶。
23.根據(jù)權(quán)利要求14所述的埋植劑，其中所述的消炎藥物是萘普生并且所述的釋放調(diào)節(jié)劑是環(huán)丙沙星。
全文摘要
公開(kāi)了包含于生物可降解的緩釋埋植劑中以調(diào)節(jié)彼此的釋放速率的親水和疏水物的組合物。治療活性劑和調(diào)節(jié)劑的制劑在一個(gè)持續(xù)的時(shí)間內(nèi)提供基本上恒定的釋放速率。
文檔編號(hào)A61K9/10GK1191492SQ96195703
公開(kāi)日1998年8月26日 申請(qǐng)日期1996年5月31日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月2日
發(fā)明者弗蘭克·科金基, 黃振強(qiáng) 申請(qǐng)人:歐克勒克斯藥品公司