專利名稱：含有糖精鋅的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有糖精鋅的藥物制劑，包括含有糖精鋅的口服片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液，以及外用的散劑、軟膏劑、滴眼劑。
通常用作抗缺鋅癥治療的補(bǔ)鋅藥劑為硫酸鋅口服液和葡萄糖酸鋅顆粒劑。但由于硫酸鋅和葡萄糖酸鋅均具有難吃的金屬味，用以制作口服的補(bǔ)鋅藥劑時(shí)，必須添加甜味劑、防腐劑、調(diào)味劑方可。如《中華人民共和國(guó)藥典·一九九五年版·二部》記載的制備1000ml硫酸鋅口服溶液，其處方為硫酸鋅2g、枸櫞酸1g、蔗糖300g、防腐劑適量、調(diào)味劑適量、水適量。即使這樣仍存在著口感欠佳的缺陷，并且因添加劑配伍而產(chǎn)生一定的毒副作用，同時(shí)，也容易被微生物污染變質(zhì)。
本發(fā)明的目的在于提供一種含有糖精鋅的藥物制劑，包括口服片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液，以及外用的散劑、軟膏劑、滴眼劑。
糖精鋅的化學(xué)名稱為鄰一苯甲?；酋啺蜂\，是一種有機(jī)鋅化合物，也是糖精的鋅鹽，溶于水后離解為糖精根和鋅離子。糖精鋅晶體的分子式為C14H8N2O6S2Zn·6H2O，含元素鋅12.5％，烘干失水后成為無(wú)水糖精鋅C14H8N2O6S2Zn，含元素鋅15.2％，藥用糖精鋅可直接使用60-120目的糖精鋅微晶。關(guān)于糖精鋅的說(shuō)明，詳見(jiàn)《糖精鋅及其生產(chǎn)工藝》(專利申請(qǐng)?zhí)?5104822.8；公開(kāi)號(hào)CN1122336A)。
糖精鋅對(duì)胃腸道刺激較輕。糖精鋅在人體內(nèi)離解后，鋅離子可被十二指腸和小腸吸收，自胃腸道吸收少，入血后絕大部分與血清蛋白結(jié)合；主要由糞便排出，微量由尿、汗、皮膚脫屑、毛發(fā)脫落及精液排出。
糖精在體內(nèi)不能被利用，大部分隨尿排出，而且不損害腎功能，不改變體內(nèi)酶系統(tǒng)活性，也不影響維生素的利用。世界衛(wèi)生組織(WHO)和聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織(FAO)都認(rèn)為糖精是目前較安全的人工甜味劑，不過(guò)，為了慎重起見(jiàn)，還是規(guī)定了每天每人的用量不宜超過(guò)5mg/kg體重，飲食治療中可以用到5-10mg/kg體重。
藥效學(xué)研究表明，鋅參與多種酶(如碳酸酐酶、DNA及RNA聚合酶、乳酸脫氫酶、胸腺嘧啶核苷激酶、堿性磷酸酶、胰腺肽酶等等)的合成與激活，對(duì)蛋白質(zhì)、核酸合成、腸道蛋白的吸收消化發(fā)揮重要生理功能，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育；通過(guò)對(duì)味蕾中味覺(jué)素的合成及防止頰粘膜上皮細(xì)胞角化不全，維持正常食欲及味覺(jué)，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬能力，趨化活力及殺菌能力；而且通過(guò)超氧歧化酶保持吞噬細(xì)胞內(nèi)自由基水平，自由基能破壞微生物的細(xì)胞膜，發(fā)揮殺菌作用，加速創(chuàng)傷、燒傷、潰瘍的愈合；對(duì)維生素A的代謝及視覺(jué)起重要作用；促進(jìn)及維持性機(jī)能；穩(wěn)定細(xì)胞膜，改善組織能量代謝及組織呼吸；如補(bǔ)鋅能改善下肢血流灌注，減少乳酸積蓄，是治療間歇性跛行的生化基礎(chǔ)；鋅離子能沉淀蛋白質(zhì)，外用有收斂防腐作用，幫助肉芽組織形成。
鋅可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫機(jī)能，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬能力，趨化活力及殺菌功能，補(bǔ)鋅可以治療和預(yù)防流行性(病毒性)感冒，抗感冒新藥“康必得”的主要成份之一就是鋅鹽。糖精鋅口服制劑可以給人體補(bǔ)充元素鋅，它不但可以用于缺鋅癥的治療，也可以用作感冒的治療。
糖精鋅具有口感良好的甜味，其甜度約為食糖的500倍，且化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，用于制作藥物制劑時(shí)，不用再添加糖類甜味劑、調(diào)味劑(當(dāng)然可以添加，但不必要)，不加入或減少防腐劑的加入量，從而減小因添加劑配伍而產(chǎn)生的毒副作用，也更不易被微生物污染變質(zhì)，利于延長(zhǎng)藥劑的保質(zhì)期。糖精鋅可以取代硫酸鋅和葡萄糖酸鋅，是一種很好的藥用補(bǔ)鋅劑，它可以用于治療和/或預(yù)防肥胖癥，流行性(病毒性)感冒，以及因機(jī)體缺鋅而引起的食欲不振、貧血、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、營(yíng)養(yǎng)性侏儒、腸病性肢端皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、間歇性跛行、肝豆?fàn)詈俗冃?適用于不能用青霉胺者)、痤瘡(粉刺)、漫性潰瘍、結(jié)膜炎、口瘡。
人們平時(shí)吃太多的含食糖的甜食會(huì)使血糖增加，引起脂肪積累而造成身體肥胖。服用糖精鋅口服制劑可以加速人體新陳代謝，提高性欲，并使人逐漸厭食糖類物質(zhì)和減少食糖攝取量，從而達(dá)到減肥效果。糖精鋅口服制劑作為抗肥胖癥藥物使用時(shí)，最好在飯前以大量白開(kāi)水(一般在500ml以上，越多越好)送服或沖服，并在一日三餐之外禁食。糖精鋅和白開(kāi)水利于體內(nèi)新陳代謝和脂肪分解。
在制作含有糖精鋅的口服片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑)、口服液時(shí)，也可以加入鈣鹽(如硫酸鈣)、碘鹽(如碘酸鉀或碘化鉀)，從而可成為含有多種微量元素的醫(yī)藥制劑。糖精鋅也可僅作為甜味劑使用于醫(yī)藥制劑中。
本發(fā)明提供的含有糖精鋅的固體制劑包括口服片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑)、外用散劑(撒布劑)、軟膏劑，含有糖精鋅的液體制劑包括口服液和滴眼劑，其中固體制劑是把糖精鋅混合在一種固體基質(zhì)中，這種固體基質(zhì)選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑之類的常用賦形劑，賦形劑是用于將原料主藥制成一定劑型的制藥輔料；液體制劑是把糖精鋅溶解于水溶液中，所用水為純化水，是指經(jīng)過(guò)濾的蒸餾水、去離子水或白開(kāi)水。用糖精鋅作為補(bǔ)鋅劑或甜味劑制得的片劑，每g含糖精鋅一般量為0.01-0.9g，優(yōu)選為0.2-0.6g；制得的膠囊劑每粒中糖精鋅的一般含量為0.01-0.2g，優(yōu)選為0.04-0.1g，典型的有0.04g、0.08g和0.1g；制得的顆粒劑(沖劑)每g中糖精鋅的一般含量為1-20mg，優(yōu)選為2-10mg；制得的口服液每毫升中糖精鋅的一般含量為1-50mg，優(yōu)選為每毫升含4-10mg；制得的散劑(撒布劑)每g中糖精鋅的含量為0.01-0.5g，優(yōu)選為0.05-0.35g；制得的軟膏劑每g中糖精鋅的一般含量為0.01-0.5g，優(yōu)選為0.05-0.2g；制得的滴眼劑，每毫升中糖精鋅的一般含量為1-20mg，優(yōu)選為2-10mg。
本發(fā)明所述的膠囊劑是指將一定量的糖精鋅加輔料或不加輔料在制成粉末或顆粒后充填于空心膠囊中而制成的藥物制劑?？招哪z囊是由明膠或其它適宜的藥用材料(如甲基纖維素、海藻酸鈣)加輔料制成的具有彈性的兩節(jié)圓筒，并能互相緊密套合。
稀釋劑(或填充劑)是當(dāng)藥物因劑量過(guò)小以致制作一定劑型有困難時(shí)加入的用以增加單位制劑(例如1片，1粒，1袋)體積的賦形劑。本發(fā)明選用的合適稀釋劑是淀粉和/或糊精，還可選用的稀釋劑包括乳糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、木糖醇、右旋糖、果糖、硫酸鈣、氫氧化鋁、聚乙稀醇丁醛、蔗糖及其混合物。
潤(rùn)濕劑本身無(wú)粘性，但它是能潤(rùn)濕藥粉、啟發(fā)藥粉本身粘性的賦形劑。本發(fā)明適用的合適潤(rùn)濕劑為蒸餾水或乙醇。潤(rùn)濕劑在制劑烘干時(shí)揮發(fā)掉，故不作為制劑的成份。
粘合劑是用來(lái)使顆粒具有粘性的賦形劑，以制得物理特性更為穩(wěn)定的劑量單位，包括微晶纖維素、淀粉漿、糖漿、飴糖、微晶葡萄糖、羧甲基纖維素鈉、蜂蜜、羧甲基右旋糖酐鈉、糊精為基礎(chǔ)的粘合劑，用于本發(fā)明的粘合劑優(yōu)選微晶纖維素或淀粉漿。粘合劑一般占所得到的含有糖精鋅的固體制劑重量的0.5％到30％。
崩解劑是加到片劑中使其服用后在胃腸道中容易崩解和溶出的物質(zhì)或該物質(zhì)的混合物，一般這類物質(zhì)是干淀粉、羧甲基淀粉、水解纖維素、淀粉羥乙基酸鈉、羧基淀粉丙酸酯。本發(fā)明中優(yōu)選使用的是干淀粉。崩解劑一般占所制得的顆粒重量的5％到50％，優(yōu)選5％到20％。
常規(guī)方法所用的潤(rùn)滑劑是改善片劑顆粒流動(dòng)率，防止壓片物質(zhì)粘在沖模和沖床表面，減少顆粒間的磨擦，并且有利于片劑排出沖模槽的賦形劑。常用的潤(rùn)滑劑是滑石粉、硬脂酸鎂、液狀石蠟、十二烷基硫酸鎂、長(zhǎng)鏈脂肪酸、硬脂酸。用于本發(fā)明的潤(rùn)滑劑優(yōu)選滑石粉。潤(rùn)滑劑一般占所得到的顆粒重的0.25％到10％。
軟膏劑基質(zhì)是使軟膏具有一定的稠度、粘著性及涂展性的賦形劑，包括烴類、類脂、動(dòng)物油脂、植物油脂等油脂性基質(zhì)，如凡士林、羊毛脂；水溶性基質(zhì)，如甲基纖維素、蜂蜜、羧甲基纖維素鈉、甘油、明膠；乳劑型基質(zhì)。適用于本發(fā)明的軟膏劑基質(zhì)優(yōu)選凡士林和/或羊毛脂。軟膏劑基質(zhì)可占軟膏劑單位重量的50％到95％。
使用其它常用添加劑或另外的賦形劑如著色劑、穩(wěn)定劑或抗氧化劑也是可以考慮的，但這是非必要的。
由于糖精鋅溶液在pH值為5.0左右時(shí)比較穩(wěn)定，當(dāng)pH值達(dá)7.0以上時(shí)，產(chǎn)生乳狀氫氧化鋅沉淀，因此，應(yīng)加入pH值調(diào)節(jié)劑，以使含有糖精鋅的液體制劑的pH值控制為4.5-6.0。常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括硼酸、枸櫞酸、檸檬酸、葡萄糖酸、鹽酸、硫酸。本發(fā)明中，含有糖精鋅的口服液優(yōu)選使用枸櫞酸、檸檬酸；含有糖精鋅的滴眼劑優(yōu)選使用硼酸。
本發(fā)明所述的固體基質(zhì)能被制成片劑、膠囊、顆粒劑、散劑或軟膏劑等，這種工藝在現(xiàn)有技術(shù)中是熟知的，并且公開(kāi)于《藥劑學(xué)》(由於傳福主編，人民衛(wèi)生出版社出版，1986年11月第1版)第22-30頁(yè)、39-40頁(yè)、167-176頁(yè)、及215-216頁(yè)。
糖精鋅制劑的普通化學(xué)檢驗(yàn)方法如下一、鑒別1、取糖精鋅固體制劑0.2g，加10ml蒸餾水；若是顆粒劑則取10g，加20ml蒸餾水。加稀鹽酸1滴，搖動(dòng)10分鐘，過(guò)濾。取濾液或直接取糖精鋅液體制劑10ml，加亞鐵氰化鉀試液4-6滴，生成白色沉淀，分離，該白色沉淀不溶于稀鹽酸，由此，可證明鋅的存在。
2、取糖精鋅固體制劑0.2g，加10ml蒸餾水；若是顆粒劑則取5g，加20ml蒸餾水。加稀鹽酸1滴，搖動(dòng)10分鐘，過(guò)濾。取濾液或取糖精鋅液體制劑5ml置于小燒瓶中微火加熱，減壓蒸干水分，加40mg間苯二酚、0.5ml濃硫酸，微火加熱至反應(yīng)液呈深綠色；放涼，加10ml蒸餾水，液體呈棕紅色，加入100ml4％的氫氧化鈉(NaOH)溶液，則形成有綠色熒光的液體。由此可證明糖精的存在。
二、含量測(cè)定取糖精鋅固體制劑1g，若是顆粒劑則取20g。精密稱量，加蒸餾水100ml，稀鹽酸2滴，搖動(dòng)10分鐘，過(guò)濾。取濾液或直接取糖精鋅液體制劑50ml，精密計(jì)量，加NH3-NH4Cl緩沖溶液(pH＝10.0)10ml，加鉻黑T指示劑3滴，用0.05M的EDTA標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定，每1mlEDTA標(biāo)準(zhǔn)溶液相當(dāng)于26.89mg糖精鋅晶體C14H8N2O6S2Zn·6H2O。糖精鋅含服片中若使用氫氧化鋁凝膠，則不適用于此含量測(cè)定法。
除進(jìn)行化學(xué)檢驗(yàn)外，含有糖精鋅的藥物制劑還應(yīng)按中國(guó)藥典規(guī)定的制劑通則進(jìn)行檢驗(yàn)。
用下列實(shí)施例更加詳細(xì)地描述本發(fā)明。
實(shí)施例1取干淀粉200g，置于105℃溫度下干燥1小時(shí)，備用。取糖精鋅微晶800g，過(guò)80目篩子，然后與350g微晶纖維素、100g滑石粉、150g備用干淀粉一起混合均勻，過(guò)40目篩子兩次，經(jīng)檢驗(yàn)合格后，采用直接壓片法公知技術(shù)，壓制成10000片口服片劑。
本片劑為白色片，味甜。每片含糖精鋅80mg，含元素鋅約10mg。其中，干淀粉為稀釋劑、崩解劑，滑石粉為潤(rùn)滑劑，微晶纖維素為稀釋、粘合、助流、崩解劑。
實(shí)施例2取干淀粉1500g，置于105℃溫度下干燥1小時(shí)，過(guò)120目篩，備用。將100目糖精鋅1000g與備用的干淀粉1200g混合均勻，過(guò)100目篩兩次，充分混合均勻，等量分裝入空心膠囊中，每粒膠囊裝入0.22g粉末，即制得10000粒膠囊。每粒膠囊含糖精鋅100mg，含元素鋅約12.5mg。
實(shí)施例3取100g糖精鋅微晶，20g枸櫞酸，10kg糊精，過(guò)三號(hào)篩兩次，混合均勻，將混合的粉料放入混合機(jī)中，邊攪拌邊噴入1500ml50％的稀乙醇，攪拌15分鐘制成“握之成團(tuán)，按之即散”的軟材，將軟材加入到顆粒機(jī)中制粒。濕粒在80℃溫度下烘干，烘干過(guò)的干?？傊?0.2kg，然后用一號(hào)篩篩去粗粒，再用四號(hào)篩篩去細(xì)粒或細(xì)粉。篩出的細(xì)粉加適量稀乙醇重新制粒，篩出的粗粒適當(dāng)搗碎后再篩選。篩好的合適顆粒劑經(jīng)檢驗(yàn)合格后，用避光無(wú)毒塑料袋等量分裝成1000袋，密封保存。本顆粒劑(沖劑)為白色顆粒，味甜，每袋凈重10.2g，含糖精鋅100mg，含元素鋅約12.5mg。
每次就餐前用2杯白開(kāi)水沖服2袋顆粒劑，可治療因缺鋅而引發(fā)的痤瘡(俗稱青春痘、粉刺)等病癥，也可治療肥胖癥，并使人逐漸厭食糖類物質(zhì)，尤其對(duì)因糖尿病而引發(fā)的肥胖癥更為適用。
實(shí)施例4取400ml蒸餾水，煮沸，依次加入枸櫞酸2g、糖精鋅4g，使溶解，放冷，過(guò)濾，自過(guò)濾器上添加滅菌蒸餾水，制成1000ml糖精鋅合劑(口服液)，以10ml為單位分裝入棕色安瓿中，密封保存。本品為無(wú)透明溶液，味甜，pH＝5，每支安瓿口服液含糖精鋅40mg，含元素鋅5mg。
實(shí)施例5先將20g薄荷油和20g樟腦研磨液化后，加100g少量滑石粉研勻，再將60g水楊酸、100g十一烯酸、300g糖精鋅微晶用七號(hào)篩篩過(guò)，混合均勻，與薄荷油、樟腦一同研合均勻，最后，逐次加入400g滑石粉至1000g，過(guò)七號(hào)篩混合均勻，即得1000g30％糖精鋅撒布劑(即散劑)。
本撒布劑為白色粉末，可外用撒布，具有止癢、吸濕、收斂與制霉菌作用。其中薄荷油、樟腦為疏風(fēng)、清熱劑，滑石粉為潤(rùn)滑劑、稀釋劑，水楊酸與十一烯酸為消毒劑，糖精鋅為收斂防腐劑。
實(shí)施例6將700g白凡士林水浴加熱熔化，分取約100g熔融白凡士林，加150g糖精鋅、50g十一烯酸、100g羊毛脂和1g對(duì)羥基苯甲酸乙酯，研勻，再漸加剩余的600g熔融白凡士林，攪拌至冷凝，即得1000g15％白色糖精鋅軟膏。其中對(duì)羥基苯甲酸乙酯為抑菌劑，用以防止羊毛脂被細(xì)菌污染變質(zhì)。
糖精為磺酰亞胺類物質(zhì)，鋅因能破壞細(xì)菌的DNA結(jié)構(gòu)而具有抑菌作用。燒傷患者體內(nèi)鋅大量喪失，使用糖精鋅軟膏可補(bǔ)償鋅損失，從而增強(qiáng)機(jī)體抵抗感染和促進(jìn)創(chuàng)面愈合的能力。糖精鋅軟膏可用于治療燒傷、外傷所致新鮮創(chuàng)面、慢性潰瘍創(chuàng)面、皮膚霉菌病、腳癬。
實(shí)施例7取80ml滅菌蒸餾水煮沸，依次加入1.9g硼酸、0.03g對(duì)羥基苯甲酸乙酯(抑菌劑)和0.5g糖精鋅晶體，使溶，放冷，精濾，自過(guò)濾器上加滅菌蒸餾水至100ml，無(wú)菌分裝，于100℃流通蒸氣滅菌30分鐘，即得0.5％糖精鋅滴眼劑。本滴眼劑為無(wú)色透明溶液，pH＝5.0，可用于治療結(jié)膜炎。
臨床應(yīng)用效果1、采用本發(fā)明的片劑對(duì)18例流行性感冒患者進(jìn)行了治療。患者起病急，全身癥狀較重，畏寒，高熱，頭痛，乏力，全身酸痛，并出現(xiàn)輕度呼吸道卡他癥狀咽痛，流涕，噴嚏，干咳。讓患者服用含有糖精鋅的片劑，每次2片(每片含糖精鋅80mg)每日三次，飯后以溫開(kāi)水送服。結(jié)果6天后，11例顯效，癥狀全部消失；2例好轉(zhuǎn)，主要癥狀消失；5例無(wú)效，主要癥狀無(wú)改善。有效率為72.2％。
2、采用本發(fā)明的膠囊對(duì)11例面部痤瘡(粉刺)患者進(jìn)行了治療?；颊呙娌烤哂泻陬^粉刺和紅頭粉刺。讓患者服用含有糖精鋅的膠囊，每次2粒(每粒含糖精鋅100mg)每日三次，飯后以溫開(kāi)水送服。結(jié)果6天后，8名患者面部粉刺全部消退，2名患者粉刺數(shù)量減少，1名患者無(wú)效。有效率為90.9％。
3、采用本發(fā)明的顆粒劑對(duì)5例肥胖指數(shù)大于24的肥胖癥患者進(jìn)行了治療，所述的肥胖指數(shù)＝體重(kg)÷身高2(m2)。這5名肥胖癥患者體重分別為74kg，82kg，78.5kg，76.5kg，82kg，他們的身高分別為1.69m，1.75m，1.74m，1.71m，1.725m。讓患者服用含有糖精鋅的顆粒劑(沖劑)，每次2袋(每袋含糖精鋅100mg)每日三次，飯前用600-1000ml白開(kāi)水沖服，每日只允許吃早、中、晚三餐，三餐之外不許進(jìn)食。結(jié)果30天后，5名患者體重分別為69.5kg，78kg，72kg，74.5kg，79kg。此外5名患者活動(dòng)后氣促減輕，性欲較前旺盛。
權(quán)利要求
1.一種含有糖精鋅的藥物制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、軟膏劑、或口服液、滴眼劑，其特征在于把糖精鋅混合在一種固體基質(zhì)中或溶解在水溶液中，該固體基質(zhì)選自稀釋劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、崩解劑之類的常用賦形劑。
2.如權(quán)利要求1所述的含有糖精鋅的藥物制劑，其特征在于片劑每g中糖精鋅的一般含量為0.01-0.9g。
3.如權(quán)利要求1所述的含有糖精鋅的藥物制劑，其特征在于膠囊劑每粒中糖精鋅的含量為0.01-0.2g。
4.如權(quán)利要求1所述的含有糖精鋅的藥物制劑，其特征在于顆粒劑每g中糖精鋅的含量為1-20mg。
5.如權(quán)利要求1所述的含有糖精鋅的藥物制劑，其特征在于口服液每毫升中糖精鋅的含量為1-50mg。
6.如權(quán)利要求1所述的含有糖精鋅的藥物制劑，其特征在于散劑每g中糖精鋅的含量為0.01-0.5g。
7.如權(quán)利要求1所述的含有糖精鋅的藥物制劑，其特征在于軟膏劑每g中糖精鋅的含量為0.01-0.5g。
8.如權(quán)利要求1所述的含有糖精鋅的藥物制劑，其特征在于滴眼劑每毫升中糖精鋅的含量為1-20mg。
全文摘要
一種含有糖精鋅的藥物制劑,包括口服片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液,以及外用的散劑、軟膏劑、滴眼劑,其特征在于把糖精鋅混合在一種固體基質(zhì)中或把糖精鋅溶解于水溶液中,所述的固體基質(zhì)選自稀釋劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、崩解劑之類的常用賦形劑?？诜蔷\制劑可用于治療和/或預(yù)防肥胖癥、流行性(病毒性)感冒和因機(jī)體缺鋅引起的各種病癥。
文檔編號(hào)A61K31/428GK1185316SQ96122388
公開(kāi)日1998年6月24日 申請(qǐng)日期1996年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月19日
發(fā)明者張衛(wèi)民 申請(qǐng)人:張衛(wèi)民