專利名稱：取代苯并噻吩基哌嗪、作為藥物的用途及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并噻吩基哌嗪。更具體地說，本發(fā)明涉及具有抗精神病活性的苯并噻吩基哌嗪及其作為抗精神病藥物的用途。
現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于治療精神分裂癥患者的治療方法是給患者施用精神抑制藥物，如氯普馬嗪、氟哌啶醇、止嘔靈以及化學(xué)緊密相關(guān)的化合物。雖然人們已經(jīng)能很好地控制精神分裂癥的癥狀，但藥物治療法并不能治愈精神病患者，而如果中斷這些患者的給藥其病癥幾乎將必定復(fù)發(fā)。因此，現(xiàn)有技術(shù)中依然存在著對治療精神病的抗精神病藥物的需求。
此外，某些公知的精神抑制藥會產(chǎn)生多余的副作用。例如，許多抗精神病藥物的副作用包括如僵直、震顫、連續(xù)的不安寧走動、及引起面部無意識表情的遲發(fā)性運動障礙等通稱為錐體束外癥狀，以及臉部及肢體的不隨意運動。還經(jīng)常發(fā)生起立性低血壓現(xiàn)象。因此，現(xiàn)有技術(shù)還需要那些能夠少產(chǎn)生或產(chǎn)生不太惡劣表現(xiàn)的常見副作用的抗精神病藥物。
本發(fā)明的目的就是要實現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)的需要，本發(fā)明涉及一種結(jié)構(gòu)式為
的化合物及其藥學(xué)上容許的酸加成鹽，其藥物組合物及它們在治療精神病方面的用途。
式中X是氫原子、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基或三氟甲基；Y是-CN或-NR1R2；其中l(wèi)是整數(shù)1或2；m是整數(shù)0、1或2；n是整數(shù)2、3或4，此外當Y是CN時n還可以是1；R1是氫原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷羰基；R2是氫原子、(C1-C10)烷羰基、(C3-C12)環(huán)烷基羰基、羥基-(C1-C6)烷羰基、苯基羰基、噻吩基羰基或苯并噻吩基羰基；或者R1和R2與氮原子一起形成環(huán)，R1和R2結(jié)合在氮原子上 其中A是C＝O或CH2；B是C＝O、CHOH、CH2或CH2CH2；Z是氫原子、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基或三氟。本發(fā)明還涉及一種包括本發(fā)明化合物和一種藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。本發(fā)明的一個實施中，藥物組合物是一種抗精神病組合物，其中所說的組合物包含足以產(chǎn)生抗精神病效果數(shù)量的本發(fā)明的化合物。
此外，本發(fā)明提供了一種治療精神病的方法，所說的方法包括給患者施用一定藥學(xué)有效量的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物可以包含多種不同的取代基和化學(xué)基團。
這里所說的“烷基”是指一種直鏈或支鏈的飽和烴基，如甲基、乙基、異丙基、丙基、2-丁基、叔丁基、新戊基或己基。
其中所說的“環(huán)烷基”是指單環(huán)的或雙環(huán)的烴環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)己基或金剛烷基。
其中所說的“烷氧基”是指一種包含與醚氧相連接的烷基的單價取代基，其自由價鍵與氧相連，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
其中所說的“烷羰基”是指一種包含與羰基連接的烷基的單價取代基，其自由價鍵與羰基相連，例如乙?；?、丙?；虍惐驶?。
其中所說的“苯基”是指未取代的苯基或其1、2或3位被取代的苯基，其中取代基選自鹵素、三氟甲基、苯基、及(C1-C6)烷基，如4-氟苯基和2-(4-(三氟甲基)苯基)-苯基。
其中所說的“噻吩基”是指未取代噻吩或者其1或2位被取代的噻吩，其中取代基選自鹵素、烷氧基和(C1-C6)烷基。
其中所說的“苯并噻吩基”是指未取代苯并噻吩或其1位、2位或3位被取代的苯并噻吩，其中取代基選自鹵素、三氟甲基、烷氧基和(C1-C6)烷基。
除非另外說明，“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
貫穿整個說明書和后面的權(quán)利要求書，所給出的化學(xué)式或名稱，只要其同分異構(gòu)體存在，都將適用于它們所有的幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體和立體并構(gòu)體。
更具體地說，本發(fā)明涉及一種結(jié)構(gòu)式為 的化合物及基藥學(xué)上容許的酸加成鹽，式中X是氫原子或鹵素；Y是-CN或-NR1R2；其中m是整數(shù)0或2；n是整數(shù)2、3或4；R1是氫原子、(C1-C6)烷基羰基；R2是氫原子、(C1-C10)烷羰基、(C3-C12)環(huán)烷基羰基、羥基-(C1-C6)烷羰基、苯基羰基、噻吩基羰基或苯并噻吩基羰基；或者R1和R2與氮原子一起形成環(huán) R1和R2結(jié)合在氮原子上其中
A是C＝O或CH2；B是C＝O、CHOH、CH2或CH2CH2。本發(fā)明一個優(yōu)選的實施例是結(jié)構(gòu)式為 的化合物及其藥學(xué)上容許的酸加成鹽；式中X是氫原子或鹵素；m是0或2；n是2、3或4；R1是氫原子或(C1-C6)烷羰基；R2是氫原子(C1-C10)烷羰基、(C3-C12)環(huán)烷基羰基、羥基-(C1-C6)-烷羰基、噻吩基羰基或苯并噻吩基羰基。這個實施例更優(yōu)選X是鹵素；m是0；n是4；最優(yōu)選X是6-F；R1是氫原子或乙?；?br> R2是氫原子、異丙基羰基、金剛烷基羰基、4-氟苯基-羰基、2-噻吩基羰基、2-苯并噻吩基羰基、2-羥基-2-甲基-乙基羰基或2-〔4’(三氟甲基)1，1’-聯(lián)苯基〕。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施例是結(jié)構(gòu)式為 的化合物及其藥學(xué)上容許的酸加成鹽；式中X是氫原子或鹵素；m是0或2；n是2、3或4；A是C＝O或CH2；B是C＝O、CHOH、CH2或CH2CH2。這個實施例更優(yōu)選X是鹵素；m是0；n是4。這個實施例中更優(yōu)選X是6-F；m是0；
n是4；A是C＝O或CH2；B是C＝O、CHOH、CH2CH2或CH2。
本發(fā)明的化合物是用以下描述的方法制備的。除非另外的說明，取代基R1、R2、A、B、X、Y和Z及整數(shù)l、m和n如上所定義。
制備本發(fā)明的化合物首先是將一種適當取代的1-(苯并〔b〕噻吩-3-基)-哌嗪(A)與一種合適的鹵代烷基苯鄰二甲酰亞胺反應(yīng)得到如式II所示的化合物。 典型的反應(yīng)是在適宜的溶劑如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中完成的，其中所說的溶劑中含有如氨基甲酸鉀或碳酸鈉的酸清除劑和少量的碘化鉀或碘化鈉、反應(yīng)溫度從約20℃至約100℃，優(yōu)選的溫度從約25℃至約90℃，最優(yōu)選約75℃至85℃。
化合物II被合適的還原劑如氫化鋁鋰還原生成如式III所示的異吲哚。 反應(yīng)典型地在非質(zhì)子性有機溶劑如四氫呋喃(THF)中進行，溫度從約25℃至75℃，優(yōu)選的溫度約50℃。
或者，用硼氫化鈉在質(zhì)子性溶劑如甲醇或乙醇或鏈烷醇混合溶劑和其它有機溶劑如二氯甲烷或氯仿中，在約0℃至80℃溫度下，優(yōu)選50℃，完成這個還原反應(yīng)，反應(yīng)生成如式IV所示的羥基內(nèi)酰胺(hydroxoylactam)。 式IV的化合物用三烷基硅烷如三乙基硅和有機羧酸如三氟乙酸進一步還原，生成如式V所示的內(nèi)酰胺。
典型地，反應(yīng)是在如二氯甲烷等有機溶劑中濕度為從0℃至25℃的條件下進行。
或者，式II的化合物相繼用硼氫化鈉和乙酸處理生成如式VII所示的伯胺。 反應(yīng)典型地在醇和水中進行，優(yōu)選6∶1的異丙醇/水，反應(yīng)溫度從約20℃至約80℃。
式VII所示的化合物和有機酸氯化物反應(yīng)得到式VIII所示的化合物， 其中的R2如上定義。
反應(yīng)典型地在非質(zhì)子性有機溶劑如二氯甲烷中進行，在溶劑中含有酸清除劑如叔胺，如三乙胺，反應(yīng)溫度約為0℃至30℃，優(yōu)選的溫度為約20℃。
式VIII所示的化合物用不同有機酸氯化物在以上所述的條件下進一步?；?，產(chǎn)生如式I所示的化合物，其中的R1不是氫原子。 本發(fā)明的式I中，當m＝0時，其化合物可以用來制備亞砜和砜，也可以通過現(xiàn)有技術(shù)，如US-A-5,240,927公開的公知方法來制備。
式A所示的起始化合物在現(xiàn)有技術(shù)中是公知化合物，例如，US-A-5,240,927公開了它的制備方法和有關(guān)的參考文獻，另外，還可參見本文所引用的參考文獻。
由于本發(fā)明的化合物具有能夠引起哺乳動物抗精神病反應(yīng)的特性，所以它們可以用于治療精神病。在攀緣小鼠檢定試驗中用與P.Protais等在Psychopharmacol，50∶1(1976)和B.Costall在Eur.J.Pharmacol，50∶39(1978)中描述的相似的方法測定其抗精神病活性。
實驗用的材料是在普通實驗室條件下群聚家養(yǎng)的CK-1雄性小鼠。將小鼠單獨放在金屬網(wǎng)籠子(4″×10″)中并且給其一小時的適應(yīng)時間并考查一下新環(huán)境。然后皮下注射1.5mg/kg的阿樸嗎啡，這個劑量可引起所有實驗對象30分鐘的攀緣行為。在阿樸嗎啡發(fā)生作用之前，以不同的時間間隔如30分鐘、60分鐘等等，腹膜內(nèi)注射或者口服用來測試其抗精神病活性的化合物、其選擇劑量為10-60mg/kg。
為估算攀緣行為，在施用阿樸嗎啡后根據(jù)以下標準在10、20和30分鐘時得到3個讀數(shù)
注射阿樸嗎啡前小鼠的協(xié)調(diào)攀緣不計入內(nèi)。
隨著完全發(fā)作的阿樸嗎啡攀緣，動物寧愿安靜地長時間地懸掛在籠壁上。通過對照，由純粹的運動原刺激引起的攀緣通常只持續(xù)幾秒鐘。
相加各自的攀緣分數(shù)(最高分數(shù)6(每只小鼠3個讀數(shù)之和))，對照組(腹膜內(nèi)注射賦形劑-皮下注射阿樸嗎啡)的總分設(shè)定為100％。表1列舉了一些本發(fā)明化合物及一種標準抗精神病藥物的劑量為20mg/kg的反應(yīng)百分數(shù)或者具有95％置信界限的ED50值，這些數(shù)值是通過線性回歸分析方法計算出來的。
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需要治療的對象每天口服、腸胃外投藥或靜脈注射劑量為體重的0.01-50mg/kg的本發(fā)明化合物就可達到抗精神病反應(yīng)。應(yīng)當清楚，對任何特殊的對象而言，其特定劑量限度要根據(jù)各自的需要和配藥或監(jiān)督以上所說化合物用藥的人員的職業(yè)判斷來調(diào)整，還有一點應(yīng)當說明，這里所說的劑量僅僅是某一范圍的實施方案，但它們并不能限制本發(fā)明所保護的范圍或應(yīng)用。
用藥者可以通過任意一種方式施用有效量的本發(fā)明化合物，用藥方式很多例如服用膠囊劑或片劑，腸胃外投藥無菌溶液或懸浮液，以及在某些情況下靜脈注射無菌溶液形式的藥。
當自身有效時，本發(fā)明的化合物能夠用它們藥學(xué)上容許的加成鹽形式配藥或用藥以便達到穩(wěn)定、易結(jié)晶、增加可溶性等等目的。優(yōu)選的藥學(xué)上容許的加成鹽包括無機酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等等，還有有機酸鹽如馬來酸、富馬酸的二元羧酸鹽和羧基琥珀酸、檸檬酸的三元羧酸鹽，以及其它。
例如，可以隨著惰性溶劑或隨著可食載體口服有效量的本發(fā)明化合物。它們可以裝封在膠囊中或者壓制成片劑。為了達到治療性口服的目的，本發(fā)明的化合物可以和一種賦形劑結(jié)合并且以片劑、錠劑、膠囊劑、甘香酒劑、懸浮液、糖漿劑、糯米紙囊劑、咀嚼膠等形式服用。制備的藥劑必須含有至少0.5％的本發(fā)明活性化合物。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑及其它還可包含以下成分粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍樹膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖；崩解劑，例如藻酸、原膠(Primogel)、玉米淀粉，等等；潤滑劑、例如硬脂酸鎂或Sterotes；滑移劑(glidant)如膠體二氧化硅以及甜味劑如蔗糖；或糖精，或者調(diào)味劑，例如薄荷油、水楊酸甲酯或桔子油調(diào)味劑。當藥劑單元形式是膠囊時，除了以上類型原料外，它還可包括流體載體例如脂油。其它的藥劑單元形式可以包括那些不同的能改變藥劑單元物理形式的原料，例如，包衣。因此，片劑或丸劑可以外包一層糖衣、紫膠、或其它腸溶衣。糖漿中除了活性化合物外還包括作為甜味劑的蔗糖及某些防腐劑、染色劑、著色劑和調(diào)味劑。用于制備這些不同組合物的原料必須具有藥學(xué)性純度并且其用量是無毒的。
為了達到腸胃外治療性投藥的目的，本發(fā)明的化合物可以摻入到溶液或懸浮液中。制備的這種藥劑中必須含有至少1％的活性化合物，也可以在其重量的0.5-50％間變化。在這種組合物中這樣的活性化合物用量足以產(chǎn)生合適的藥劑量。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的組合物及其制備方法是包括0.5-100毫克活性化合物的腸胃外藥劑單元。
溶液或懸浮液還可包括以下組份無菌稀釋劑，例如注射水、鹽溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如芐醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及用于調(diào)整溶液張力的介質(zhì)如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外藥劑的制備可以將藥劑裝在安瓿、一次性注射器、或多倍劑量的玻璃瓶或塑料瓶中。
以下實施例只是用于說明本發(fā)明而不能理解為限定本發(fā)明。所有給出的溫度均指攝氏度(℃)，除非有另外的說明。表2
實施例16-氯-3-哌嗪基苯并〔b〕噻吩-1，1-二氧化物將3，6-二氯苯并〔b〕噻吩-1，1-二氧化物(16.00g，0.0681mol)、哌嗪(20.52g，0.238mol)和二氯甲烷(300ml)的混合物加熱回流。1小時后，薄層色譜(TLC)分析表明反應(yīng)消耗了二氯砜(Rf＝0.47，己烷中有30％乙酸乙酯，硅膠)。混濁混合物用0.25N NaOH(400ml)、H2O(300ml)、鹽水(250ml)沖洗、干燥(Na2SO4)、并減壓除去溶劑。殘余物進行硅膠色譜分析，用含50％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到12.90g(66.50％)的黃色固體。1.60g的樣品用二氯甲烷乙醚重結(jié)晶生成0.480g的淡黃色晶體熔點154℃分解。
分析對C12H13ClN2O2S計算50.61％C4.60％H9.84％N實際 50.43％C4.59％H9.73％N實施例2N-〔2-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-乙基〕-苯鄰二甲酰亞胺將N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺(8.5g，33.55mmol)(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪(6.6g，27.96mmol)K2CO3(7.7g，55.8mmol)和NaI(10mg)的混合物在150ml無水CH3CN中加熱至85℃，通入N2氣攪拌。18小時后混合物冷卻至室溫，用H2O稀釋、并在EtOAc/H2O之間分配。有機相用MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。剩余的橙色固相用二氧化硅色譜分析再用庚烷/EtOAc(2∶1)洗脫產(chǎn)生11.30g的粗產(chǎn)品(25.18mmol，90.07％)，用TLC均相(二氧化硅，庚烷/EtOAc(1∶1)，Rf＝0.20)。將該粗產(chǎn)品以庚烷EtOAc重結(jié)晶，得到3.92g白色固體產(chǎn)品的初產(chǎn)物，熔點147-149℃，用TLC均相。
分析對C22H20FN3O2S計算64.53％C4.92％H10.26％N實際 64.39％C4.77％H10.25％N實施例32-〔2-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-乙基〕-2，3-二氫-3-羥基-1H-異吲哚-1-酮將N-〔2-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-乙基〕苯鄰二甲酰亞胺(2.7g，6.6mmol)和200ml無水乙醇及50mlCH2Cl2的混合液混合，通入N2氣攪拌形成懸浮液，在懸浮液中加入硼氫化鈉(0.56g，14.8mmol)?；旌弦涸谑覝叵聰嚢?5分鐘，這個期間固體溶解了。15分鐘結(jié)束時，TLC〔二氧化硅，1∶1庚烷EtOAc〕表明起始原料沒有殘留下來而出現(xiàn)了較大的Rf值較低的點。
溶液真空濃縮成固相，通過二氧化硅板過濾并用EtOAc洗脫。濾液濃縮成黃色固相。將該粗產(chǎn)品用EtOAc研制，收集并真空干燥得白色因體。這樣就得到1.56g(3.79mmol，57.50％)純產(chǎn)品的初產(chǎn)物，熔點188-190℃。
分析對C22H22FN3O2S計算64.21％C5.39％H 10.21％N實際63.95％C5.19％H 10.03％N
實施例42-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1哌嗪基〕-丁基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
將1-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪(20.0g，84.6mmol)、N-(4-溴丁基)苯鄰二甲酰亞胺(26.3g，93.2mmol)、無水碳酸鉀(17.5g，127mmol)、KI(1.40g，8.43mmol)和無水乙腈(500ml)的混合物攪拌回流17小時。然后過濾該稠漿，不溶物用氯仿(2×100ml)沖洗，濾液真空濃縮。殘余物溶解在氯仿中(400ml)，然后用水(200ml)沖洗并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑并且用硅膠色譜分析，用20％庚烷/乙酸乙酯洗脫得到25.8g的黃色固體。用乙醚重結(jié)晶得到10.9g的黃色粉末，即是如標題所示的化合物溶點94-95℃。
分析對C24H24FN3O2S計算65.88％C5.53％H9.60％N實際 65.82％C5.80％H9.54％N實施例54-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪丁胺(Z)丁烯二酸鹽(1∶2)將2-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-丁基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(14.5g，33.1mmol)和6∶1異丙醇/水(170ml)在氮氣環(huán)境下攪拌后加入硼氧化鈉(6.28g，166mmol)。25小時后小心加入乙酸(35.7g，594mmol)。然后在室溫下攪拌混合物0.5小時，加熱至80℃反應(yīng)3小時。反應(yīng)混合物真空濃縮成黃色殘余物，殘余物在水中溶解(300ml)并用乙醚(150ml)萃取。含水層冷卻至0℃，用50％NaOH溶液堿化至PH12，再用二氯甲烷(2×125ml)萃取。將兩次萃取液合并用水(100ml)洗、干燥(K2CO3)并真空濃縮成9.60g的濃稠固相。在該不純的游離堿(9.28g，30.2mmol)中加入乙醇(300ml)形成溶液，再加入馬來酸(7.00g，60.3mmol)，混合物加熱直至變成溶液。真空濃縮除去溶劑得到橙棕色的粗鹽。經(jīng)再次乙醇再結(jié)晶得到9.82g(55％)灰白色粉末的本標題化合物，溶點151-153℃。
分析對C16H22FN3S·C8H8O853.42％C5.60％H7.79％N實際 53.72％C5.82％H7.74％N實施例6N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-乙酰胺在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪-丁胺(3.13g，10.2mmol)、三乙胺(1.45g，14.3mmol)和二氯甲烷(60ml)的溶液中在氮氣環(huán)境下在0℃下迅速加入乙酰氯(0.883g，11.3mmol)。攪拌下在0℃反應(yīng)2小時然后在室溫下再反應(yīng)1小時。反應(yīng)物用二氯甲烷(140ml)稀釋，用5％NaOH溶液(100ml)沖洗，干燥(K2CO3)。真空下除去溶劑得到棕色固體。將該粗產(chǎn)品在硅膠上色譜分析，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到褐色固體，由乙酸乙酯重結(jié)晶得到1.85g(52％)灰棕色晶體的本標題化合物熔點141-142℃分析
對C18H24FN3OS計算61.86％C6.92％H 12.02％N實際 61.82％C7.01％H 11.95％N實施例7N-乙酰-N〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-2-甲基-丙酰胺將異丁酰氯(2.34g，21.9mmol)和無水二氯甲烷(8ml)的溶液在氮氣環(huán)境和室溫條件下，在2分鐘內(nèi)加入到N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-乙酰胺(2.51g，7.18mmol)、三乙胺(2.18g，21.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.877g，7.18mmol)和無水二氯甲烷(50ml)中。2.5小時后反應(yīng)液用二氯甲烷(100ml)稀釋，水(75ml)沖洗，通過MgSO4干燥，并且真空干燥。殘余物進行硅膠色譜分析，用5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑得到2.91g琥珀色固體。以叔丁基甲醚/庚烷進行重結(jié)晶得到1.52g(50％)褐色晶體的本標題化合物熔點＝98-99℃分析對C22H30FN3O2S計算62.98％C7.21％H 10.02％N實際 63.20％C7.47％H 10.05％N實施例8N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-2-甲基-丙酰胺在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪-丁胺(4.04g，13.1mmol)、三乙胺(1.89g，18.6mmol)和二氯甲烷的溶液內(nèi)，在氮氣環(huán)境下0℃下在6分鐘內(nèi)加入異丁酰氯(1.63g，15.3mmol)。反應(yīng)在0℃下攪拌進行4小時，然后用二氯甲烷稀釋(140ml)?；旌衔锵嗬^用5％NaOH溶液(100ml)和水(100ml)沖洗，干燥(K2CO3)，并真空干燥得到灰白色固相。將該粗產(chǎn)品在硅膠色譜分析，用10％用醇/二氯甲烷洗脫得到灰白色固體。用乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶得到2.17g(43％)的棕灰色針狀結(jié)晶的本標題化合物熔點130-131℃。薄層色譜(TLC)(硅膠、10％甲醇/二氯甲烷)Rf＝0.37。不溶殘留物(I.R.)(CHCl3)、1H核磁共振(NMR)(CDCl3，200MHZ)及質(zhì)譜(MS)(M+337，E1，70ev)其值與給定結(jié)構(gòu)相符合。
分析對C20H28FN3OS計算63.63％C7.48％H 11.13％N實際 63.65％C7.59％H 11.00％N實施例91-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)哌嗪在6-氯-3-哌嗪基-苯并〔b〕噻吩-1，1-二氧化物(6.0g)和四氫呋喃(THF)(30ml)的混合液中，在氮氣環(huán)境下滴加DIBAL-H(二異丁基鋁氫化物)(0.084mol)和甲苯的溶液(84m1)并且用冰浴冷卻。混合物在0℃下攪拌反應(yīng)2小時然后在室溫下放置一夜。在強烈的攪拌下向該黃色溶液中加入水(5ml)，控制加水速率以控制氫氣的放出。然后在快速攪拌下加入5NNaOH(5ml)。將由此產(chǎn)生的沉淀物過濾出來并用二氯甲烷和乙醚沖洗。濾液真空濃縮。殘余物用二氯甲烷(150ml)溶解后用水(75ml)和鹽水(100ml)沖洗，通過硫酸鈉干燥并真空濃縮，用醚研制后產(chǎn)生5.93g的粘性膠狀原料。其中的醚部分真空濃縮產(chǎn)生2.75g的殘余物，再經(jīng)色譜分析(硅膠，50％MeOH/CH2Cl2)產(chǎn)生1.53g的透明油狀的產(chǎn)品。
實施例10N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-4-氟-苯甲酰胺在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪-丁胺(2.45g，7.97mmol)、三乙胺(1.23g，12.2mmol)和二氯甲烷(30ml)的溶液中，在氮氣環(huán)境下在0℃時一次性加入4-氟苯甲酰氯(1.61g，10.2mmol)。反應(yīng)在0℃下攪拌70分鐘然后在室溫下反應(yīng)3小時。反應(yīng)液用二氯甲烷(50ml)稀釋，混合液再相繼用5％NaOH溶液(50ml)和水(50ml)沖洗，干燥(Na2SO4)后真空濃縮成褐色固相。將該粗產(chǎn)品用硅膠色譜分析，以10％乙醇/二氯甲烷為洗脫液，得到2.22g灰白色固體。由乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶得到1.60g(46％)的棕灰色針狀結(jié)晶的本標題化合物，熔點161-163℃分析對C23H25F2N3OS計算64.32％C5.87％H9.78％N實際 64.15％C5.68％H9.50％N實施例114-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-〔4-(異吲哚-2-基)丁基〕哌嗪在無水四氫呋喃(100ml)中加入LiAlH4(1.50g，37.9mmol)攪拌形成懸浮液，在該懸浮液中，在氮氣環(huán)境下室溫下滴加2-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(5.95g，13.6mmol)和無水四氫呋喃(125ml)的溶液，在20分鐘內(nèi)加完。然后50℃下攪拌反應(yīng)4小時并冷卻至室溫。反應(yīng)液依次用水(1.5ml)、15％NaOH(1.5ml)和水(4.5ml)處理并且在室溫下攪拌0.5小時。過濾混合液，不溶物用CHCl3(2×50ml)沖洗，濾液真空濃縮。殘余物在氯仿(200ml)中溶解，用水(100ml)沖洗，干燥(K2CO3)并真空除去溶劑。將粗產(chǎn)品進行硅膠色譜分析，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到3.5g褐色固體，固體以乙酸乙酯重結(jié)晶兩次得到1.48g(26％)的琥珀色晶體，即本標題化合物，熔點118-120℃分析對C24H28FN3S計算70.38％C6.89％H 10.26％N實際 70.52％C7.04％H 10.18％N實施例12N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-金剛烷-1-羧基酰胺馬來酸鹽在氮氣環(huán)境下，在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪-丁胺(2.50g，8.13mmol)、三乙胺(1.23g，12.2mmol)和二氯甲烷(50ml)的溶液內(nèi)，0℃下快速加入1-金剛烷碳酰氯(2.00g，10.1mmol)和二氯甲烷的溶液。在0℃下攪拌反應(yīng)45分鐘后，在室溫下反應(yīng)18小時。反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋(75ml)，再相繼用5％NaOH水溶液(75ml)和水(75ml)沖洗，干燥(Na2SO4)然后真空濃縮。粗產(chǎn)品用硅膠色譜分析，以2 10％甲醇/二氯甲烷為洗脫劑，得到2.86g灰白色固體。在乙醇(60ml)中加入該游離堿(2.66g，5.66mmol)形成溶液，溶液中加入馬來酸(0.690g，5.94mmol)，混合物加熱直至形成溶液。該鹽能夠在室溫下結(jié)晶。收集并用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶該鹽得到1.93g(38％)的灰白色粉末的本標題化合物，熔點200-201℃(分解)。分析對C27H36FN3OS·C4H4O4計算 63.57％C6.88％H 7.17％N實際 63.36％C7.02％H 7.12％N實施例13N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3基)-1-哌嗪基〕丁基〕-2-噻吩羧基酰胺(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪-丁胺(2.50g，8.13mmol)、三乙胺(1.23g，12.2mmol)和二氯甲烷(150ml)的溶液中，在氮氣環(huán)境下0℃下一次性加入2-噻吩碳酰氧(1.37g，9.34mmol)。0℃下攪拌反應(yīng)10分鐘然后在室溫下反應(yīng)17小時。反應(yīng)物相繼用5％NaOH水溶液(75ml)和水(75ml)洗，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。粗產(chǎn)品用硅膠色譜分析，用含3-12％乙醇的氯仿作洗脫劑，得到2.66g固體。在由游離堿(7.50g，5.99mmol)和乙醇(25ml)形成的溶液中加入馬來酸(0.730g，6.29mmol)，混合物加熱直至成為溶液。真空除去溶劑。鹽用甲酸/乙醇乙酯重結(jié)晶，形成2.35g灰白色粉末的本標題化合物，熔點123-126℃分析對C21H24FN3OS2·C4H4O4計算 56.27％C 5.29％H 7.87％N實際56.06％C 5.48％H 7.81％N實施例144-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪丁腈-2丁烯二酸鹽(1∶1)將1-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-哌嗪(25.0g，0.106mol)4-溴丁腈(18.8g，0.127mol)、無水碳酸鉀(21.9g，0.158mol)和無水乙腈的混合物攪拌回流5.5小時。將生成的稠漿過濾、不溶物用二氯甲烷(2×50ml)沖洗。濾液真空濃縮。殘余物用二氯甲烷溶解(300ml)，相繼用5％NaOH水溶液(150ml)和水(150ml)洗，并且干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，粗產(chǎn)品用硅膠色譜分析，用乙酸乙脂作為洗脫劑，得到24.3g(75％)的黃色固體。在乙醇中加入該游離堿(2.03g，6.69mmol)形成溶液，溶液中加入馬來酸(815mg，7.02mmol)，將由此產(chǎn)生的混合物加熱直到成為溶液。真空除去溶劑后，產(chǎn)生的鹽用乙醇重結(jié)晶得到2.30g灰白色片狀的本標題化合物，熔點163-165℃分析對C16H18FN3S·C4H4O4計算57.27％C 5.29％H 10.02％N實際 57.27％C 5.19％H 9.98％N實施例154-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-〔4-(異吲哚-2-基)丁基〕哌嗪(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-〔4-(異吲哚-2-基)-丁基〕哌嗪(1.09g，2.66mmol)和乙醇的混合液中，在63℃下加入馬來酸(0.633g，5.45mmol)，產(chǎn)生的溶液真空濃縮成黑色泡沫體。用乙醇/乙酸乙酯研制該泡沫體產(chǎn)生灰色粉末。將該鹽用脫色炭在乙醇中進行處理并用乙醇重結(jié)晶產(chǎn)生1.08g(63％)的灰色粉末，即本標題化合物，熔點153-155℃分析對C24H28FN3S·2C4H4O4計算59.89％C5.65％H 6.55％N實際59.80％C5.74％H 6.53％N實施例16N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-2-羥基-2-甲基-丙酰胺(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)在2-羥基異丁酸(1.30g，12.5mmol)、吡啶(2.20ml，27.2mmol)、DMAP(190mg，1.56mmol)和二氯甲烷(60ml)的溶液中，在氮氣環(huán)境下室溫下在3分鐘內(nèi)滴加氯三甲基硅烷(3.40ml，26.8mmol)，4小時后將反應(yīng)液冷卻至0℃，滴加草酰氯(1.20ml，13.7mmol)之后再加入催化劑二甲基甲酰胺(DMF)(用巴斯德移液管吸2滴)。在0℃下攪拌反應(yīng)1小時后再在室溫下再反應(yīng)30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至0℃，再一次性加入由4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪丁胺(3.50g，11.4mmol)、吡啶(3.30ml，40.8mmol)和二氯甲烷(40ml)形成的溶液。0℃下反應(yīng)35分鐘后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將檸檬酸(4.60g，23.9mmol)和甲醇(50ml)的溶液加入到反應(yīng)液中，室溫下攪拌50分鐘。真空除去溶劑后的殘余物用二氯甲烷(125ml)溶解，相繼用5％NaOH水溶液(100ml)和水(100ml)洗，干燥(K2CO3)。真空除去溶劑，產(chǎn)生的棕色液體用硅膠色譜分析，用含5％甲醇的二氯甲烷作為洗脫液，生成2.36g的膠狀物。
游離堿(2.10g，5.34mmol)用乙醇溶解，過濾，濾液中加入馬來酸(650mg，5.60mmol)。產(chǎn)生的混合物加熱至成為液體。真空除去溶劑得到磴色固體。將該鹽反復(fù)用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到1.18g(20％)的灰白色片狀物，即本標題化合物，熔點153-155℃分析對C20H28FN3S·C4H4O4計算56.57％C 6.33％H 8.25％N實際 56.12％C 6.30％H 8.20％N實施例17N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-4’-(三氟甲基)-〔1，1’-聯(lián)苯基〕-2-羧基酰胺(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)在4’-(三氟甲基)-〔1，1’-聯(lián)苯基〕-2-羧酸(2.60g，9.77mmol)、催化劑DMF、和無水二氯甲烷(30ml)的混合物中，室溫在氮氣環(huán)境中在15分鐘內(nèi)滴加草酰氯(1.38g，10.9mmol)。室溫下攪拌進行反應(yīng)。18小時后，將黃色的反應(yīng)液真空濃縮成混濁的黃色液體，該液體不用提純即可使用。
在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪-丁胺(2.50g，8.13mmol)、三乙胺(1.31g，12.9mmol)和二氯甲烷(75ml)的溶液中，在0℃下氯氣環(huán)境中一次性加入由4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯基〕-2-碳酰氯(2.51g，8.82mmol)和二氯甲烷(25ml)形成的溶液。反應(yīng)在0℃下攪拌進行0.5小時然后在室溫下反應(yīng)21.5小時。反應(yīng)液相繼用5％NaOH水溶液(75ml)和水(75ml)洗，干燥(K2CO3)并真空濃縮。粗產(chǎn)品用硅膠色譜分析，以含50％乙醇的二氯甲烷為洗脫液，得到3.29g的白色泡沫體產(chǎn)品。
在由游離堿(2.99g，5.38mmol)和乙醇(50ml)形成的溶液中加入馬來酸(0.656g，5.65mmol)，將產(chǎn)生的溶液真空濃縮。所得的鹽用乙酸乙酯重結(jié)晶得到2.57g(47％)的白色粉末的本標題化合物，熔點158-160℃分析對C30H29F4N3O·C4H4O4計算60.80％C4.95％H 6.26％N實際 60.52％C5.06％H 6.15％N實施例18N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕苯并〔b〕噻吩-2-羧基酰胺(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪-丁胺(2.50g，8.13mmol)、三乙胺(1.24g，12.2mmol)和無水二氯甲烷(100ml)的溶液中，0℃下在氮氣環(huán)境中滴加苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯(1.76g，8.95mmol)，滴加時間為15分鐘。0℃下不停攪拌1.5小時后在室溫下再反應(yīng)17.5小時。反應(yīng)液相繼用5％NaOH水溶液(75ml)和水(75ml)洗，干燥(Na2SO4)后濃縮，二氯甲烷為洗脫液，得到3.34g的白色固體。將游離堿(3.08g，6.59mmol)加入到沸騰狀甲醇(300ml)中形成溶液，在溶液中加入馬來酸(0.800g，6.89mmol)，將得到的溶液真空濃縮生成白色固體。該鹽用甲醇/乙醇乙酯重結(jié)晶得到3.07g(64％)的純白色晶體的本標題化合物，熔點133-135℃分析對C25H26FN3OS2·C4H4O4計算59.67％C 5.18％H 7.20％N實際59.60％C 5.13％H 7.24％N應(yīng)當說明的是，本說明書和實施例只是用說明的方式闡明本發(fā)明而不能限定本發(fā)明。根據(jù)本說明書和實施例，在不脫離如后面的權(quán)利要求書定義的本發(fā)明實質(zhì)內(nèi)容和保護范圍的前提下可以作出許多不同的修改和變化。
權(quán)利要求
1.一種如式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上容許的酸加成鹽， 其中X是氫原子、羥基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、氨基或三氟甲基；Y是-CN或NR1R2；其中l(wèi)是整數(shù)1或2；m是整數(shù)0、1或2；n是整數(shù)2、3或4，此外當Y是CN時n可以是1；R1是氫原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷羰基；R2是氫原子、(C1-C10)烷羰基、(C3-C12)環(huán)烷基羰基、羥基-(C1-C6)烷羰基、苯基羰基、噻吩基羰基；或苯并噻吩基羰基或者R1和R2與氮原子一起形成環(huán) 其中R1和R2結(jié)合在氮原子上，其中A是C＝O或CH2；B是C＝O、CHOH、CH2或CH2CH2；Z是氫原子、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基或三氟；另外當X＝H時，n不能是4并且R1、R2不能同時是氫原子。
2.如權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上容許的酸加成鹽，其特征在于，其中X是氫原子或鹵素；Y是-CN或NR1R2；其中l(wèi)是整數(shù)1；m是整數(shù)0或2；n是整數(shù)2、3或4；R1是氫原子或(C1-C6)烷羰基；R2如權(quán)利要求1所定義；或者R1和R2與氮原子一起形成環(huán)，其中R1和R2結(jié)合在氮原子上 其中A和B如權(quán)利要求1所定義。
3.如權(quán)利要求1或2的化合物及其藥學(xué)上容許的酸加成鹽，其中X是氫原子或鹵素；Y是-NR1R2；l是整數(shù)1；m是整數(shù)0或2；n是整數(shù)2、3或4；R1是氫原子或(C1-C6)烷羰基；R2是氫原子、(C1-C10)烷羰基、(C3-C12)環(huán)烷基羰基、羥基-(C1-C6)烷羰基、噻吩基羰基或苯并噻吩基羰基。
4.如上述的任一項權(quán)利要求的化合物，其中X是鹵素；m是0；n是4。
5.如上述的任一項權(quán)利要求的化合物，其中X是6-F；R1是氫原子或乙酰基；R2是氫原子、異丙羰基、金剛烷羰基、4-氟苯羰基、2-噻吩基羰基、2-苯并噻吩基羰基、2-羥基-2-甲基-乙羰基或2-(4’-(三氟甲基)1，1’-聯(lián)苯基〕。
6.如上述的任一項權(quán)利要求的化合物，其特征在于該化合物選自4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪丁胺(Z)-2-丁烯二酸鹽，N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基-乙酰胺，N-乙酰-N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-1派嗪基〕丁基〕-2-甲基-丙酰胺，N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-2-甲基-丙酰胺，N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-4-氟-苯甲酰胺，N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-丁基〕-金剛烷-1-羧基酰胺順丁烯二酸鹽，N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-丁基〕-2-噻吩羧基酰胺(Z)-2-丁烯二酸鹽，N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-派嗪基〕丁基〕-2-羥基-2-甲基-丙酰胺(Z)-2-丁烯二酸鹽，N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-派嗪基〕丁基〕-4’-(三氟甲基)-〔1，1’-聯(lián)苯基〕-2-羧基酰胺(Z)-2-丁烯二酸鹽及N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-派嗪基〕丁基〕苯并〔b〕噻吩-2-羧基酰胺(Z)-2-丁烯二酸鹽。
7.如權(quán)利要求1或2的化合物及其藥學(xué)上容許的酸加成鹽，其中X是氫原子或鹵素；Y是基團 l是1；m是0或2；n是2、3或4；A是C＝O或CH2；B是C＝O、CHOH、CH2或CH2CH2。
8.如權(quán)利要求7的化合物，其中X是鹵素；m是0；n是4。
9.如權(quán)利要求7或8的化合物，其中X是6-F；m是0；n是4；A是C＝O或CH2；B是C＝O、CHOH或CH2。
10.如權(quán)利要求1、2、7、8或9中的任一化合物，其中所說的化合物選自N-〔2-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-乙基〕苯鄰二甲酰亞胺，2-〔2-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-乙基〕-2，3-二氫-3-羥基-1H-異吲哚-1-酮，2-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-丁基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-〔4-(異吲哚-2-基)丁基〕哌嗪及4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-〔4-(異吲哚-2-基)丁基〕哌嗪(Z)-2-丁烯二酸鹽。
11.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中所說的化合物為4-(6氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪丁腈(Z)-2-丁烯二酸鹽。
12.一種藥物組合物，包括藥學(xué)上容許的載體和藥學(xué)有效量的如上述任一項權(quán)利要求的化合物。
13.上述任一項權(quán)利要求的化合物的用途，其特征在于該化合物用來生產(chǎn)治療精神病的藥物。
14.一種制備上述任一項權(quán)利要求的化合物的制備方法，其特征在于該方法包括a)將如式II所示的化合物 其中X、Z及整數(shù)l、m和n如權(quán)利要求1所定義，和適當?shù)倪€原劑在有機溶劑中反應(yīng)生成如式III所示的化合物 或如式IV所示的化合物 而且，可選擇性地還原式IV的化合物形成如式V的化合物 或者b)將如上所述的(a)部分的如式II所示的化合物用硼氫化鈉和乙酸在適當?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)生成如式VII所示的化合物 并且，用有機酸氯化物選擇性地與如式VII所示的化合物反應(yīng)形成如式VIII所示的化合物 其中R2如權(quán)利要求1所定義。
全文摘要
取代苯并噻吩基哌嗪，其作為藥劑的用途及其制備方法。本發(fā)明涉及一種如式I所示的化合物及其藥學(xué)上容許的酸加成鹽，其藥物組合物及其在治療精神病方面的用途。
文檔編號A61K31/495GK1139108SQ96103608
公開日1997年1月1日 申請日期1996年3月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月17日
發(fā)明者N·J·里伯, J·G·朱里克, A·E·穆特里 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司