專利名稱：：N-取代的哌啶基雙環(huán)苯甲酸酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的苯甲酸酯衍生物，含有所述新化合物的藥物組合物，制備這些化合物和組合物的方法，它們作為藥物的應(yīng)用，特別是在治療與結(jié)腸能動(dòng)性減弱有關(guān)的病癥方面的應(yīng)用。在EP-0,389,037-A(公布于1990年9月26日)中，我們公開了具有刺激腸胃能動(dòng)性性能的N-(3-羥基-4-哌啶基)(二氫苯并呋喃或二氫-2H-苯并吡喃)甲酰胺衍生物。在EP-0,445,862-A(公布于1991年9月11日)中，我們公開了也具有刺激腸胃能動(dòng)性性能的N-(4-哌啶基)(二氫苯并呋喃或二氫-2H-苯并吡喃)甲酰胺衍生物。WO93/03725[史克必成(SmithKlineBeecham)](公布于1993年3月4日)中一般性地公開了用作5HT4受體拮抗劑的通式X-CO-Y-Z酯，其中X可以是取代的苯基，Y可以是氧，Z可以是取代的哌啶部分。WO94/08995[史克必成(SmithKlineBeecham)](公布于1994年4月28日)中一般性地公開了比如取代的7-苯并呋喃羧酸酯也具有5HT4拮抗活性。后兩篇專利申請(qǐng)還詳述了5HT4拮抗化合物在治療應(yīng)激性腸綜合征(IBS)，特別是IBS腹瀉方面的用途。我們意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明新化合物表現(xiàn)出腸原動(dòng)力活性。因此，本發(fā)明公開的化合物可用于治療與腸，特別是結(jié)腸能動(dòng)性減弱有關(guān)的疾病。本發(fā)明涉及下式的新的苯甲酸酯衍生物，及其N-氧化物形式、可藥用的酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中R1是鹵素或C1-6烷基磺酰氨基；A代表式-CH2-CH2-(a)，-CH2-CH2-CH2-(b)，-CH＝CH-(c)的二價(jià)基團(tuán)，在基團(tuán)(a)，(b)和(c)中，一或兩個(gè)氫原子可以被C1-6烷基取代；R2是氫或C1-6烷氧基；L是式-Alk-R4(d)，-Alk-O-R5(e)，-Alk-NR6R7(f)的基團(tuán)，Alk是C1-12烷二基；R4是氫；氰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷基；C1-6烷基亞磺酰基；C1-6烷基磺?；槐交虮畸u素，C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；四氫呋喃；二氧戊環(huán)；C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)；二噁烷；C1-6烷基取代的二噁烷；吡啶；被鹵素或C1-6烷基取代的吡啶；噠嗪；被一或兩個(gè)選自鹵素，C1-6烷基，羥基的取代基取代的噠嗪；或下式基團(tuán)其中R8是氫或C1-6烷基；R5是氫；C1-6烷基；羥基C1-6烷基；C1-6烷基羰基；苯基或被至多3個(gè)選自鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代的苯基；R6是氫或C1-6烷基；R7是氫；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；噠嗪，被一或兩個(gè)選自鹵素，C1-6烷基，羥基的取代基取代的噠嗪；吡嗪；被一或兩個(gè)選自鹵素，C1-6烷基，羥基的取代基取代的吡嗪。上述定義中所用鹵素一般為氟，氯，溴和碘；C1-4烷基指有1-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基等等；C1-6烷基包括C1-4烷基和有5或6個(gè)碳原子的更高的同系物如2-甲基丁基，戊基，己基等等；C3-7環(huán)烷基一般為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基；C1-12烷二基指含有1-12個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈烴基如1，2-乙烷二基，1，3-丙烷二基，1，4-丁烷二基，1，5-戊烷二基，1，6-己烷二基，1，7-庚烷二基，1，8-辛烷二基，1，9-壬烷二基，1，10-癸烷二基，1，11-十一烷二基，1，12-十二烷二基及其支鏈異構(gòu)體。上述可藥用酸加成鹽包括式(I)化合物能夠形成的治療上有活性的無毒酸加成鹽。該酸加成鹽可通過用適當(dāng)?shù)乃崽幚韷A形式方便地得到。適當(dāng)?shù)乃岚?，例如無機(jī)酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸，硝酸，磷酸，及類似酸；有機(jī)酸如乙酸，丙酸，羥乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸，水楊酸，對(duì)-氨基水楊酸，pamoic及類似酸。上述所用術(shù)語加成鹽還包括式(I)化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物。這種溶劑化物例如水合物，醇化物等。相反，用堿處理可將鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。上述定義中所用術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”指式(I)化合物可能具有的所有異構(gòu)體形式。除非另有敘述或說明，化學(xué)命名的化合物指所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物。所說混合物包括基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映體。更具體地，立體異構(gòu)中心可能具有R-或S-構(gòu)型；在二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可能有順或反式構(gòu)型。很顯然，式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式將包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。一些式(I)化合物還可能存在互變異構(gòu)體形式。盡管在上式中沒有明顯說明，但是這種異構(gòu)體形式將包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。例如，其中R4為3-或6-羥基噠嗪，或其中R8是氫的式(g)或(h)基團(tuán)時(shí)的式(I)化合物可能存在其相應(yīng)的互變異構(gòu)體形式。式(I)化合物的N-氧化物形式指式(I)化合物的一個(gè)或幾個(gè)氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的那些化合物，特別是其中哌啶上的氮原子被N-氧化的那些N-氧化物。R1優(yōu)選鹵素，特別是氯；R2優(yōu)選氫或C1-4烷氧基，特別是氫或甲氧基，A優(yōu)選式(a)或(b)的二價(jià)基團(tuán)，當(dāng)A是取代的時(shí)，優(yōu)選甲基取代；當(dāng)A是式(a)或(b)的二價(jià)基團(tuán)時(shí)，雙取代的二甲基是優(yōu)選的，特別是在相鄰氧原子的碳原子上；當(dāng)L是式(d)基團(tuán)時(shí)，R4優(yōu)選為氫，氰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C3-7環(huán)烷基，C1-6烷基磺?；?，四氫呋喃，C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)，吡啶，其中R8為C1-6烷基的式(g)基團(tuán)，鹵素和羥基取代的噠嗪；當(dāng)L是式(e)基團(tuán)時(shí)，R5優(yōu)選氫，C1-6烷基，羥基C1-6烷基和鹵素取代的苯基；當(dāng)L是式(f)基團(tuán)時(shí)，R6優(yōu)選氫，R7優(yōu)選氫，或C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基取代的噠嗪。優(yōu)選化合物是其中R1為氯的式(I)化合物。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中R2為氫或甲氧基的式(I)化合物。更優(yōu)選的化合物是其中A為式(a)或(b)二價(jià)基團(tuán)的式(I)化合物。優(yōu)選的式(I)化合物是4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶基酯；5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-羧酸1-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(3-氯-6-氧代-1(6H)-噠嗪基)丙基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-(4-氧戊基)-4-哌啶基酯；4-[[(4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃基)羰基]氧]-1-哌啶丁酸乙酯；和4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-[2-(四氫-2-呋喃基)乙基]-4-哌啶基酯；其可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式及其可藥用酸加成鹽。為了簡化式(I)化合物及其某些起始原料和中間體的結(jié)構(gòu)表達(dá)式，基團(tuán)在后面將用符號(hào)D代表。在下面的制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可從反應(yīng)混合物中分離，并且如果需要，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的一般方法進(jìn)行純化，例如，萃取，蒸餾，結(jié)晶，研制和色譜。式(I)化合物可通過用式(III)中間體，其中W1為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素，例如氯，溴，或碘，或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基及類似基團(tuán)，N-烷基化式(II)的哌啶進(jìn)行制備。根據(jù)本領(lǐng)域已知的N-烷基化方法可方便地用式(III)N-烷基化式(II)。式(I)化合物還可根據(jù)本領(lǐng)域已知方法將式(V)的羧酸或其功能衍生物，如酰鹵，對(duì)稱酸酐或混合酸酐或酯，優(yōu)選活性酯，與式(IV)的醇形成酯進(jìn)行制備。在反應(yīng)過程中為了避免不需要的副反應(yīng)，保護(hù)氨基或羥基(即不反應(yīng)的羥基)是有利的。當(dāng)酯化反應(yīng)完成后除去所說氨基或羥基保護(hù)基。適宜的保護(hù)基包括容易除去的基團(tuán)如C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，苯基甲基及類似保護(hù)基。通過將式(I)化合物的相互轉(zhuǎn)化也可以制備式(I)化合物。其中L是式(f)，其中R7不是氫的式(I)化合物，即由式(I-f-2)代表的化合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知反應(yīng)方法通過其中R7是氫的式(I)化合物，即由式(I-f-1)代表的化合物與其中W2為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素，例如氯，溴，或碘或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基及類似離去基團(tuán)的式(VI)試劑反應(yīng)制備。其中L是式(d)，Alk是1，2-乙烷二基和R4是氰基的式(I)化合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知反應(yīng)方法通過中間體式(II)化合物與丙烯腈反應(yīng)制備。其中L是式(e)，Alk是1，2-乙烷二基和R5是氫的式(I)化合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知反應(yīng)方法通過中間體式(II)化合物與環(huán)氧乙烷反應(yīng)制備。其中L是式(f)，Alk是1，3-丙烷二基且R6和R7是氫的式(I)化合物可通過其中L是式(d)，Alk是1，2-乙烷二基和R4是氰基的式(I)化合物的氫化反應(yīng)制備。也可以依照將三價(jià)氮轉(zhuǎn)變成其N-氧化物的本領(lǐng)域已知方法將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物形式。所說N-氧化反應(yīng)通常是將式(I)的起始原料與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)過氧化物包括，例如，過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物如過氧化鈉，過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物可以包括過氧酸，例如過氧化苯甲酸或鹵素取代的過氧化苯甲酸如過氧化3-氯苯甲酸，過氧化鏈烷酸如過氧乙酸，烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫。適當(dāng)?shù)娜軇┯校缢?，低?jí)烷醇如乙醇等，烴如甲苯，酮如2-丁酮，鹵化烴如二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。式(II)中間體可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的制備酯的方法從適當(dāng)被取代的式(VII)哌啶與式(V)中間體酸或其功能衍生物衍生，接著用本領(lǐng)域已知方法除去保護(hù)基P得到。P代表容易除去的保護(hù)基如C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，苯甲基等保護(hù)基。式(V)中間體酸的制備公開于EP-0,389,037-A。其中P1代表P和氫的式(VII’)中間體可以用本領(lǐng)域已知方法通過式(VIII)中間體的還原來制備。其中R2是C1-6烷氧基的式(VII’)中間體可以用還原劑，例如，取代的硼氫化物如三-仲丁基硼氫化鋰和三-仲丁基硼氫化鉀，取代的鋁氫化物如三-叔丁氧基氫化鋁鋰等還原中間體式(VIII-a)來制備。上述式(VII’)中間體可用式(VII’-a)表示，并且R2和4-羥基有順式構(gòu)型。所說還原反應(yīng)可以立體有擇方式用立體化學(xué)純?cè)噭?shí)現(xiàn)。運(yùn)用本領(lǐng)域已知方法可以將式(I)化合物的順和反非對(duì)映異構(gòu)外消旋體或其它任何中間體拆分為它們的光學(xué)異構(gòu)體，即順(+)，順(-)，反(+)和反(-)。非對(duì)映異構(gòu)體可用物理分離方法如選擇性結(jié)晶法和色譜技術(shù)如逆流分配計(jì)數(shù)器分離，而對(duì)映體可用對(duì)映體純酸或它們的對(duì)映體純衍生物對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體鹽進(jìn)行選擇性結(jié)晶使其彼此分離。式(I)化合物及其式(II)中間體，N-氧化物形式，可藥用鹽和立體異構(gòu)體形式具有很好的刺激腸道能動(dòng)性性能。特別是本發(fā)明化合物表現(xiàn)出顯著的提高小腸和大腸能動(dòng)性效果。后一種性能由“豚鼠回腸同軸刺激”試驗(yàn)和“有意識(shí)狗的結(jié)腸能動(dòng)性”試驗(yàn)結(jié)果得到證實(shí)。這兩個(gè)試驗(yàn)將在下面描述。在“狗的Lidamidine試驗(yàn)”中一些化合物也表現(xiàn)出活性。由于它們有用的提高腸道能動(dòng)性性能，本發(fā)明化合物可根據(jù)給藥目的制成各種劑型。為了制備本發(fā)明藥物組合物，有效量具體化合物以堿或酸加成鹽形式作為活性成份與可藥用載體結(jié)合成緊密混合物，所用載體可有很多種形式，這取決于給藥所要采取的制劑形式。這些藥物組合物最好是適于口服，腸道或胃腸外注射給藥的單位劑量形式。例如，在制備用于口服劑型的組合物時(shí)，任何常規(guī)的藥物載體都可以使用，如在制備口服液體制劑如懸浮液，糖漿，酏劑和溶液時(shí)可用水，甘醇，油，醇等等；或固體載體如在制備粉劑，丸劑，囊劑和片劑時(shí)可用淀粉，糖，高嶺土，潤滑劑，粘結(jié)劑，崩解劑等等。由于片劑和囊劑易于給藥，所以它們?cè)诳诜挝粍┬椭姓己艽蟊戎?，在這種情況下顯然多采用固體藥物載體。對(duì)于胃腸外用組合物，載體通常大部分是無菌水，但為了幫助溶解，組合物也可含有其它成份。例如，制備注射用溶液的載體包括鹽水，葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合液。制備注射用懸浮液可用適當(dāng)?shù)囊后w載體，懸浮劑等等。對(duì)于適于經(jīng)皮膚給藥的組合物，其載體可任意包括滲透性提高劑和/或適當(dāng)?shù)臐櫇駝?，任意與少量份額的適當(dāng)天然添加劑混合，該添加劑對(duì)皮膚沒有明顯有害影響。所說添加劑可以促進(jìn)對(duì)皮膚給藥和/或可以有助于制備所要的組合物。這些組合物可以各種途徑給藥，例如做成皮膚貼劑膜，斑點(diǎn)劑，軟膏。由于(I)和(II)的酸加成鹽比相應(yīng)的堿增加水中溶解性，因此顯然它們更適于制成含水組合物。為易于均衡給藥將上述藥物組合物制成單位劑型是特別有利的。說明書和權(quán)利要求書中所說的“單位劑型”指物理上離散的適合作單位劑量的單元，每個(gè)單元含有預(yù)先計(jì)算的能產(chǎn)生預(yù)期治療效果量的活性成份及所要求的藥物載體。這種單位劑型的實(shí)例有片劑(包括裸和包衣片劑)，囊劑，丸劑，粉包，糯米紙囊劑，注射液或懸浮液，一茶匙或一大湯匙量的制劑等，以及它們的多倍形式。由于本發(fā)明化合物能刺激腸道系統(tǒng)能動(dòng)性，特別是它們能促進(jìn)結(jié)腸能動(dòng)性，因此它們可用于調(diào)整和改善患有與能動(dòng)性紊亂有關(guān)的綜合癥如小腸和大腸自身的蠕動(dòng)減弱或與延緩胃空的綜合癥。關(guān)于本發(fā)明化合物的利用，本發(fā)明提供了治療溫血?jiǎng)游锼寄c道系統(tǒng)能動(dòng)性疾病如便秘，假梗阻，腸弛緩，手術(shù)后腸弛緩，應(yīng)激性腸綜合征(IBS)，藥物引起的通運(yùn)(transit)延遲，特別是損傷的結(jié)腸通運(yùn)的方法。該方法包括給溫血?jiǎng)游锵到y(tǒng)地使用刺激腸道有效量的式(I)化合物，其N-氧化物，可藥用酸加成鹽或可能的立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物作為藥物的用途，特別是將本發(fā)明化合物用于制備治療包括結(jié)腸能動(dòng)性減弱在內(nèi)的疾病的藥物。一般，預(yù)期的治療有效量是從約0.001mg/kg到約10mg/kg體重，優(yōu)選約0.02-5mg/kg。治療方法還包括每天2-4次服用活性組分。下列實(shí)施例是為了說明本發(fā)明所有方面，而不是限制本發(fā)明的范圍。下文中的“THF”代表四氫呋喃，“DIPE”二異丙醚。實(shí)驗(yàn)部分A.中間體的制備實(shí)施例1a)將3-甲氧基-1-(苯甲基)-4-哌啶酮(4.4g)的THF溶液冷卻至-75℃。滴加三仲丁基硼氫化鋰并將反應(yīng)混合物在-70℃攪拌2小時(shí)。在室溫滴加10％乙酸(100ml)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑。用NH4OH堿化水相剩余物，然后用DIPE萃取兩次。用水洗滌分離的有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。用短柱硅膠色譜純化剩余物(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5升至98/2)，得到1.3g(29.4％)順-3-甲氧基-1-(苯甲基)-4-哌啶醇(中間體1)。b)將中間體(1)(11.5g)和甲醇(150ml)在常壓和室溫下用2g10％鈀-炭催化劑氫化。當(dāng)計(jì)算量的氫氣被吸收后，濾除催化劑并蒸發(fā)濾液。剩余物用硅膠柱色譜純化(洗脫劑CHCl3/(CH3OH/NH3)85/15)。收集純餾分并蒸發(fā)洗脫液，得到3.6g(53％)順-3-甲氧基-4-哌啶醇為油狀物質(zhì)(中間體2)。c)將二碳酸雙(1，1’-二甲基乙基)酯(65.5g)的CHCl3(100ml)溶液滴加到中間體(2)(34g)的CHCl3(350ml)溶液中，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。依次用水、氨水和水洗滌反應(yīng)混合物。用MgSO4干燥分離的有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物(79g)用硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3升至95/5)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑，得到58g(±)順-4-羥基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙基酯(96.4％粗剩余物)(中間體3)。d)將氫化鈉(6.2g)加到中間體(3)(30g)的THF(1000ml)溶液中。攪拌混合物并在氮?dú)饬飨禄亓?小時(shí)，然后冷卻(溶液I)。將1，1’-羰基雙-1H-咪唑(21g)加到4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸(31.4g)的乙腈(1000ml)溶液中，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶解在THF(1000ml)中，得到溶液II。在室溫將溶液(II)倒入溶液(I)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將剩余物分配在CH2Cl2和H2O中。分離有機(jī)相并用CH2Cl2萃取水相兩次。用MgSO4干燥分離的有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物用硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集所需餾分并蒸發(fā)溶劑，得到50g(±)順-4-[[(4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基)羰基]氧基]-3-甲氧基-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙基酯(85％)(中間體4)。e)將中間體(4)(50g)的THF(600ml)和鹽酸(60ml)的混合物攪拌并回流30分鐘。冷卻反應(yīng)混合物并用NH4OH堿化。用THF萃取分離的水相。蒸發(fā)萃取相并用硅膠柱色譜純化剩余物(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7)。收集純的餾分并蒸發(fā)溶劑。將剩余物在沸騰的DIPE中攪拌。冷卻混合物并濾出所得沉淀，溶解在2-丙醇中并用乙二酸(0.6g)將其轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽(1∶1)。煮沸混合物，冷卻并濾出所得沉淀然后干燥，得到16g(±)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸-順-3-甲氧基-4-哌啶基酯乙二酸鹽(1∶1)(33％)；mp.193.2℃(中間體5)。用類似方法還可以制備4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸4-哌啶酯；mp.161.0℃(中間體6)。(±)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸-順-3-甲氧基-4-哌啶基酯；(中間體7)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸4-哌啶酯；mp.161.0℃(中間體8)。B.最終化合物的制備實(shí)施例2將1-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-哌啶醇(2.5g)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(2g)的二氯甲烷(100ml)溶液在室溫?cái)嚢琛＜尤?-(乙酰氨基)-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃酰氯(2.7g)，并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物72小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集所需餾分并蒸發(fā)溶劑。將3.2g剩余物溶解于THF(100ml)并用鹽酸(10ml)處理。攪拌反應(yīng)混合物，并回流2小時(shí)。冷卻混合物，用NH4OH堿化。蒸發(fā)有機(jī)溶劑并用CH2Cl2萃取水相兩次。分離的有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物經(jīng)短柱硅膠色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集所需餾分并蒸發(fā)溶劑。剩余物(2.9g)經(jīng)高效液相色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)/CH3OH97/1/2)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。剩余物溶解于2-丙醇，并用HCl/2-丙醇轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)。煮沸混合物，然后冷卻。濾出沉淀并干燥(真空；80℃)，得到0.50g4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-哌啶基酯單鹽酸鹽(12％)；mp.208.6℃(化合物4)。實(shí)施例3將中間體(8)(3g)，2-(3-氯丙基)-2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)(2.5g)，碳酸鈉(2.1g)和碘化鉀(催化量)的4-甲基-2-戊酮(150ml)混合物攪拌并回流過夜。冷卻混合物，用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2升至CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。剩余物在沸騰的DIPE中攪拌，冷卻，攪拌，過濾，從CH3CN/DIPE重結(jié)晶。濾出沉淀并干燥，得到1.00g4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-4-哌啶基酯(24％)；mp.128.1℃(化合物6)。實(shí)施例4將中間體(5)(10g)和2-丙烯腈(2ml)的2-丙醇(150ml)混合物攪拌并回流過夜。再加入2-丙烯腈(1ml)，攪拌反應(yīng)混合物并回流20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。剩余物在沸騰的DIPE中攪拌，冷卻，攪拌，濾出產(chǎn)生的沉淀并干燥(真空；80℃)，得到10.7g(±)-順-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸1-(2-氰基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基酯(94％)；mp.180.3℃(化合物27)。實(shí)施例5.在室溫下將環(huán)氧乙烷氣體鼓入中間體(6)(3.3g)的甲醇(80ml)溶液3小時(shí)，保持溫度在30℃以下。蒸發(fā)溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。剩余物在沸騰的DIPE中攪拌，冷卻至室溫，濾出沉淀并干燥(真空；80℃)，得到1.66g4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基酯(45％)；mp.166.3℃(化合物21)。實(shí)施例6將化合物(6)(2g)的THF(50ml)和鹽酸(5ml)的混合物攪拌和回流30分鐘。冷卻反應(yīng)混合物并用NH4OH堿化。用THF萃取分離的水相，蒸發(fā)合并的有機(jī)相。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。剩余物在沸騰的DIPE中攪拌，濾出沉淀并干燥，然后進(jìn)一步經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH90/10)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑，得到0.90g4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-(4-氧戊基)-4-哌啶基酯(47％)；mp.104.8℃(化合物8)。實(shí)施例7將化合物(9)(8.5g)的THF(500ml)混合物用催化劑Raney鎳(催化量)氫化。加入H2(2當(dāng)量)后濾除催化劑并蒸發(fā)濾液。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。剩余物在沸騰的DIPE中攪拌，然后冷卻，濾出產(chǎn)生的沉淀并干燥，得到5.2g(±)-順-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基酯(61％)；mp.133.9℃(化合物11)。實(shí)施例8將化合物(11)(4g)，2-氯-3-甲基吡嗪(2.8g)和N，N-二乙基乙胺(2.8ml)的混合物在120℃攪拌24小時(shí)。冷卻混合物并將其溶解于CH2Cl2，有機(jī)溶液用硅膠柱色譜純化兩次(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。剩余物在沸騰的DIPE中攪拌，然后冷卻，濾出產(chǎn)生的沉淀并干燥，得到0.53g(±)-順-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸3-甲氧基-1-[2-[(3-甲基-2-吡嗪基)氨基]乙基]-4-哌啶基酯(11.5％)；mp.124.1℃(化合物12)。實(shí)施例9將化合物(38)(4.5g)，2-氯-3-甲基吡嗪(3.3g)和N，N-二乙基乙胺(2.1ml)的混合物在120℃攪拌20小時(shí)。冷卻混合物并用硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集所需餾分并蒸發(fā)溶劑。剩余物重新用硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH90/10)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。在DIPE中固化剩余物。濾出沉淀并干燥，得到2.10g4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-[2-[(3-甲基-2-吡嗪基)氨基]乙基]-4-哌啶基酯(38％)；mp.108.6℃(化合物39)。表1-3列出的化合物是用上述實(shí)施例之一類似的方法制備的。表1</tables>表1(續(xù))表2</tables></tables>表2(續(xù))</tables>表2(續(xù))表3</tables>表3(續(xù))</tables>C.藥理實(shí)施例實(shí)施例10豚鼠回腸同軸刺激用斷頭方法將兩種性別的DunkinHartley豚鼠(體重±500g)殺死。取出回腸，用溫的氧化Krebs-Henseleit溶液清洗。將有一克預(yù)載的4.5cm長無兩端的完好無損的豚鼠回腸段垂直懸掛在100mlKrebs-Henseleit溶液(37.5℃)中，然后用95％O2和5％CO2混合氣體充氣。用兩個(gè)鉑電極對(duì)整個(gè)長度的回腸段進(jìn)行反腔壁(transmural)刺激，陽極穿過回腸腔，陰極放入浴液。制品用可編程激發(fā)器發(fā)出的單矩形激波(stimili)[1毫秒；0.1Hz；次極大(submaximal)響應(yīng)(電流達(dá)到最大響應(yīng)的80％)]刺激。等長測(cè)量收縮情況。在30分鐘穩(wěn)定期間將這些回腸重新拉伸到2g張力，以便得到穩(wěn)定狀態(tài)的1g張力。在開始電刺激之前首先給出乙酰膽堿的累積劑量響應(yīng)曲線。用超極大電流開始電刺激，以確定抽痛反應(yīng)的最大幅度。當(dāng)這些響應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定時(shí)發(fā)出能得到80％最大響應(yīng)的次極大刺激，直到抽痛響應(yīng)保持至少15分鐘后將試驗(yàn)化合物單劑量加到浴液中。將試驗(yàn)化合物給藥5分鐘后的抽痛響應(yīng)的幅度與試驗(yàn)化合物給藥前的幅度比較。編號(hào)為1，4，6-8，14-16，32-36，39，46和50的化合物表現(xiàn)為濃度為3×10-9M時(shí)抽痛響應(yīng)的幅度增加5％以上。實(shí)施例11有意識(shí)狗的結(jié)腸能動(dòng)性在全身麻醉和滅菌預(yù)防情況下將等長力學(xué)傳感器植入體重為7-17kg的雌性beagle狗體內(nèi)。為了研究結(jié)腸能動(dòng)性，將傳感器縫合在距離回腸盲腸閥(盲端口)8，16，24和32cm處。讓狗至少恢復(fù)兩星期?！?0小時(shí)的禁食之后開始實(shí)驗(yàn)，禁食期間可以隨便喂水。實(shí)驗(yàn)期間，由于有遙測(cè)(無線)系統(tǒng)，狗在圈內(nèi)隨意走動(dòng)受到監(jiān)視。狗圈是用特殊房間建成，其玻璃只允許光從一個(gè)方向透過，即觀察者可以看見狗而狗看不見觀察者。通過這個(gè)系統(tǒng)可以觀察狗的行為變化和測(cè)定排糞次數(shù)。傳感器的信息以數(shù)字形式由一個(gè)小的特殊構(gòu)造的傳輸盒子送出。這個(gè)盒子被放在狗穿的衣服中。通過每個(gè)狗圈上方的麥克風(fēng)將信號(hào)傳輸?shù)街醒胗?jì)算機(jī)系統(tǒng)。這個(gè)試驗(yàn)的參數(shù)之一是狗的糞便。在試驗(yàn)化合物給藥后前3小時(shí)期間，要注意觀察狗是否排糞和何時(shí)排糞。本發(fā)明化合物誘導(dǎo)試驗(yàn)動(dòng)物在最初3小時(shí)排糞。D.組合物實(shí)施例下列制劑例舉了適用于根據(jù)本發(fā)明對(duì)溫血?jiǎng)游锵到y(tǒng)和局部給藥的單位劑量形式的具體藥物組合物。在所有這些實(shí)施例中的“活性成份”(A.I.)系指式(I)化合物，及其N-氧化物形式，可藥用酸加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體形式。實(shí)施例12口服溶液將9g4-羥基苯甲酸甲酯和1g4-羥基苯甲酸丙酯溶解于4L沸騰的純水中。在3L該溶液中先溶解10g2，3-二羥基丁二酸，然后溶解20gA.I.。將所得溶液與前面剩下的溶液合并，然后加入12L1，2，3-丙三醇和3L70％山梨糖醇溶液。將40g糖精鈉溶解于0.5L水中，然后加入2ml覆盆子和2ml鵝莓香精。將所得溶液與前面的溶液混合，加水至20L體積，得到每茶匙(5ml)含5mgA.I.的口服溶液。將所得溶液裝入適當(dāng)容器。實(shí)施例13囊劑將20gA.I.，6g月桂基硫酸鈉，56g淀粉，56g乳糖，0.8g二氧化硅膠體和1.2g硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。隨后將所得混合物裝入1000個(gè)適當(dāng)硬度的明膠膠囊中，每個(gè)含有20mgA.I.。實(shí)施例14膜衣片劑片芯的制備將100gA.I.，570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮的約200ml水溶液潤濕。將濕粉末混合物過篩，干燥并再次過篩。加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。將其整個(gè)混合均勻并壓制成片，得到10,000粒片劑，每個(gè)含有10mgA.I.。包衣在10g甲基纖維素的75ml變性乙醇溶液中加入5g乙基纖維素的150ml二氯甲烷溶液，然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔化并溶解于75ml二氯甲烷。將后一種溶液加到前一種溶液中，然后加入2.5g硬脂酸鎂，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃色懸浮液，并整個(gè)混合均勻。在包衣設(shè)備上用所得混合物包裹片芯。實(shí)施例15注射液將1.8g4-羥基苯甲酸甲酯和0.2g4-羥基苯甲酸丙酯溶解于約0.5L注射用沸水。冷卻至約50℃后攪拌的同時(shí)加入4g乳酸，0.05g丙二醇和4gA.I.。將溶液冷卻至室溫，然后補(bǔ)充注射用水至1L體積，得到4mg/ml的A.I.溶液。用過濾法(U.S.P.XVIIp.811)給溶液滅菌，并裝入無菌容器中。實(shí)施例16栓劑將3gA.I.溶解于3g2，3-二羥基-丁二酸的25ml聚乙二醇400溶液。將12g表面活性劑和補(bǔ)充到300g的甘油三酯一起熔化，然后將后者混合物與前一種溶液充分混合。將所得混合物倒入37-38℃模具，形成每粒含30mgA.I.的100粒栓劑。權(quán)利要求1.下式化合物，及其N-氧化物形式，可藥用的酸加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中R1是鹵素或C1-6烷基磺酰氨基；A代表式-CH2-CH2-(a)，-CH2-CH2-CH2-(b)，-CH＝CH-(c)的二價(jià)基團(tuán)，在基團(tuán)(a)，(b)和(c)中，一或兩個(gè)氫原子可以被C1-6烷基取代；R2是氫或C1-6烷氧基；L是式-Alk-R4(d)，-Alk-O-R5(e)，-Alk-NR6R7(f)的基團(tuán)，Alk是C1-12烷二基；R4是氫；氰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷基；C1-6烷基亞磺?；籆1-6烷基磺?；槐交虮畸u素，C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；四氫呋喃；二氧戊環(huán)；C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)；二噁烷；C1-6烷基取代的二噁烷；吡啶；被鹵素或C1-6烷基取代的吡啶；噠嗪；被一或兩個(gè)選自鹵素，C1-6烷基，羥基的取代基取代的噠嗪；或下式基團(tuán)其中R8是氫或C1-6烷基；R5是氫；C1-6烷基；羥基C1-6烷基；C1-6烷基羰基；苯基或被至多3個(gè)選自鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代的苯基；R6是氫或C1-6烷基；R7是氫；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；噠嗪，被一或兩個(gè)選自鹵素，C1-6烷基，羥基的取代基取代的噠嗪；吡嗪；被一或兩個(gè)選自鹵素，C1-6烷基，羥基的取代基取代的吡嗪。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫；氰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基亞磺?；?；C1-6烷基磺?；槐交虮畸u素，C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；四氫呋喃；二氧戊環(huán)；C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)；二噁烷；C1-6烷基取代的二噁烷；吡啶；被鹵素或C1-6烷基取代的吡啶；噠嗪；被一或兩個(gè)選自鹵素，C1-6烷基，羥基的取代基取代的噠嗪；或下式基團(tuán)其中R8是氫或C1-6烷基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氯。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫或甲氧基。5.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶基酯；5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-羧酸1-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(3-氯-6-氧代-1(6H)-噠嗪基)丙基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-(4-氧戊基)-4-哌啶基酯；4-[[(4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃基)羰基]氧]-1-哌啶丁酸乙酯；和4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-[2-(四氫-2-呋喃基)乙基]-4-哌啶基酯；及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或可藥用酸加成鹽。6.一種藥物組合物，含有有效治療量的權(quán)利要求1化合物和可藥用載體。7.一種制備權(quán)利要求6藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1化合物與可藥用載體緊密混合。8.權(quán)利要求1的化合物被用作藥物。9.權(quán)利要求1化合物用于制備治療涉及結(jié)腸能動(dòng)性減弱的腸道疾病藥物的用途。10.式(VII’-a)中間體，其中R2是C1-6烷氧基，P1是氫或易于除去的保護(hù)基，如C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，苯基甲基等保護(hù)基，其中R2和羥基有順式構(gòu)型，或其對(duì)映體。(VII’-2)R2是C1-6烷氧基12.一種制備權(quán)利要求1化合物的方法，其中包括a)式(II)哌啶用式(III)中間體N-烷基化，其中L同權(quán)利要求1中定義，W1是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，D是下式基團(tuán)其中R1，R2和A同權(quán)利要求1中定義；b)式(IV)醇與式(V)羧酸或其功能衍生物如酰鹵，對(duì)稱或混合酐或酯反應(yīng)，其中R1，R2和A同權(quán)利要求1中定義；以及任意通過功能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)將式(I)化合物彼此轉(zhuǎn)變；而且，如果需要，將式，(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛兄委熁钚缘臒o毒酸加成鹽，或者相反，用堿將酸加成鹽轉(zhuǎn)變成游離堿的形式；及/或制備其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。全文摘要本發(fā)明涉及新的具有式(I)苯甲酸酯衍生物，其N-氧化物形式及其鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中R文檔編號(hào)A61K31/4525GK1166171SQ95195300公開日1997年11月26日申請(qǐng)日期1995年9月19日優(yōu)先權(quán)日1994年9月27日發(fā)明者G·H·P·范達(dá)埃勒,J·P·R·M·A·博斯曼斯,F·M·A·范·頓·凱巴斯申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司