專利名稱：東莨菪堿膏藥的制作方法
東莨菪堿是一種已知在市售硬膏劑系統(tǒng)中通過(guò)透皮給藥、具有全身性作用的物質(zhì)。東莨菪堿是一種所謂的止吐劑，宜用于防止例如因旅途中平衡不斷的被動(dòng)改變而引起的惡心和嘔吐。
透皮給藥在治療上地優(yōu)點(diǎn)在于，活性物質(zhì)通過(guò)透皮系統(tǒng)以一種受控的方式緩慢地提供。所以，有可能一方面符合東莨菪堿較窄的治療窗(TW)，另一方面達(dá)到治療血漿水平而不必?fù)?dān)心因過(guò)量而引起副作用。美國(guó)專利3,797,494描述了市售系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。它主要由背襯層、活性物質(zhì)貯留層、微孔膜、也包含活性物質(zhì)的皮膚粘合層和在使用前去除的保護(hù)膜構(gòu)成。貯留層和皮膚粘合層由分子量不同的聚異丁烯和礦物油的混合物組成?；钚晕镔|(zhì)分散在所述混合物中呈粘性液體。在此基礎(chǔ)上構(gòu)成的其含活性物質(zhì)的組成部分具有一定的缺點(diǎn)。在某些情況下會(huì)發(fā)生自發(fā)結(jié)晶而影響膏藥中活性物質(zhì)的生物利用度。美國(guó)專利4,832,953詳細(xì)說(shuō)明了這種不穩(wěn)定性。該專利描述了一種通過(guò)對(duì)包裝后的膏藥進(jìn)行后繼的熱處理來(lái)防止結(jié)晶的方法。根據(jù)此專利的說(shuō)明，發(fā)生結(jié)晶的主要是東莨菪堿水合物。
在其生產(chǎn)后某個(gè)不能預(yù)言的時(shí)刻，在某些很難確定的條件下，包含于某一給藥劑型中的活性物質(zhì)發(fā)生凝聚狀態(tài)的改變，從而影響其生物利用度，這是相當(dāng)不利的。
基于這樣的技術(shù)現(xiàn)狀，本發(fā)明的目的是提供適用于活性物質(zhì)東莨菪堿的另一種聚合物配方，該配方?jīng)]有上述專利所述的重大缺點(diǎn)。
在權(quán)利要求1的前序部分所述的這種透皮治療系統(tǒng)中，根據(jù)本發(fā)明，膏藥含活性物質(zhì)的各層包含作為基底聚合物的丙烯酸或甲基丙烯酸衍生物的共聚物和一定濃度的東莨菪堿，此濃度相當(dāng)于總賦形劑配方中飽和溶解度的50-100％，飽和溶解度的60-100％更好。
從屬權(quán)利要求提供了本發(fā)明的其它實(shí)施方案。
根據(jù)文獻(xiàn)資料，東莨菪堿是一種粘性液體。但是，專業(yè)人士難以理解的是分子量為303.35的、相對(duì)極性的物質(zhì)在其穩(wěn)定的聚集狀態(tài)下會(huì)是液體。但是在適當(dāng)條件下會(huì)使東莨菪堿結(jié)晶。由此獲得熔點(diǎn)約為68℃的白色固體物質(zhì)。因此，活性物質(zhì)以一種不穩(wěn)定的改性狀態(tài)存在于已有技術(shù)的膏藥中。所以，很可能結(jié)晶的不是東莨菪堿的水合物，而是發(fā)生了東莨菪堿本身的液-固相轉(zhuǎn)化。因?yàn)榕c晶體東莨菪堿相比，液態(tài)東莨菪堿代表了具有高能量的改性形式，根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的理論，東莨菪堿溶解在聚合物本身之中的濃度高于飽和濃度。所以，結(jié)晶不僅可能發(fā)生在活性物質(zhì)分散部分，也可能發(fā)生于聚合物本身。
本發(fā)明較好地提供了一種新的包含東莨菪堿的基底聚合物配方，它避免了已知的關(guān)系到膏藥療效的缺點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明，使用的聚合物中包含了完全溶解形式的東莨菪堿，其濃度低于或至多等于飽和濃度，這一點(diǎn)較好地避免了活性物質(zhì)東莨菪堿的不穩(wěn)定性及其在膏藥中的結(jié)晶。為此，這些聚合物必須對(duì)東莨菪堿具有比本領(lǐng)域已知配方高的溶解能力。具自粘性的以聚丙烯酸及其衍生物為基礎(chǔ)的共聚物已被證明是合適的聚合物。在這類聚合物中，根據(jù)共聚物的確切組成和添加的助劑的量及種類，東莨菪堿的溶解度在約10至20％(w/w)之間。該溶解度已不僅是足以在約2.5cm2大小、透皮系統(tǒng)常規(guī)厚度的膏藥中放置例如防止旅途不適的、三天治療所需的活性物質(zhì)。這些聚丙烯酸酯粘合劑的有關(guān)粘合力、內(nèi)聚力和溶解能力等性能可通過(guò)選擇生產(chǎn)用的單體和選擇可由聚合反應(yīng)條件預(yù)先確定的分子量來(lái)改變。根據(jù)本發(fā)明，最重要的是對(duì)東莨菪堿的溶解能力。由于東莨菪堿是一種相對(duì)具極性的物質(zhì)，那些聚丙烯酸酯粘合劑以具有極性官能團(tuán)的為宜。通常存在于聚丙烯酸酯粘合劑中的這類基團(tuán)的實(shí)例包括羧基、羥基和氨基。可將這類基團(tuán)引入粘合劑的合適單體包括例如甲基丙烯酸、丙烯酸、二元醇與丙烯酸和甲基丙烯酸的半酯，以及兩種酸與氨基醇的酯。
聚丙烯酸酯粘合劑與許多低分子量物質(zhì)是可配伍的?？筛鶕?jù)該化合物而添加這些物質(zhì)來(lái)改善給定的聚丙烯酸酯粘合劑的溶解能力。實(shí)際上，即，極性基團(tuán)數(shù)量不足的聚丙烯酸酯粘合劑必須添加相對(duì)具極性的非活性成份，而極性基團(tuán)過(guò)量的聚丙烯酸酯粘合劑必須添加相對(duì)非極性的非活性成份。由于活性物質(zhì)的熱力學(xué)活度不取決于絕對(duì)濃度而取決于實(shí)際濃度與飽和濃度之比，所以后一種可能性對(duì)于通過(guò)降低東莨菪堿的溶解度，從而在對(duì)活性物質(zhì)有過(guò)大的溶解度的聚丙烯酸酯粘合劑中節(jié)省活性物質(zhì)是十分重要的。由此可見(jiàn)，根據(jù)本發(fā)明，以10-30％(重量)為東莨菪堿在粘合劑或粘合劑/非活性物質(zhì)混合物中的最佳飽和溶解度。
由于東莨菪堿是相對(duì)具極性的物質(zhì)，較好的是利用添加液態(tài)烴來(lái)降低飽和溶解度。已證明，二辛基環(huán)己烷尤其適合。作為提高飽和溶解度的更強(qiáng)極性的物質(zhì)，主要可使用脂肪酸、脂肪醇、聚乙二醇或聚丙二醇、甘油衍生物和泛醇。已證明，尤其適合的是脂肪酸，例如油酸。
基于這些粘合劑或粘合劑/助劑配方，可制造出所謂透皮骨架系統(tǒng)和膜系統(tǒng)，這些系統(tǒng)在重要的人體皮膚體外滲透實(shí)驗(yàn)中被證明與市售的競(jìng)爭(zhēng)性產(chǎn)品是生物等效的。

圖1和圖2中顯示了這種透皮系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。從結(jié)構(gòu)上說(shuō)，最簡(jiǎn)單的透皮系統(tǒng)是骨架系統(tǒng)。它由對(duì)活性物質(zhì)和助劑基本上不可透過(guò)的背襯層(1.3)，含活性物質(zhì)的自粘性聚合物配方(1.2)和需在使用前去除的保護(hù)膜(1.1)構(gòu)成。適合用作背襯層和保護(hù)膜的材料對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是眾所周知的。實(shí)際上一般可使用以聚乙二醇對(duì)苯二甲酸酯為基礎(chǔ)的膜，保護(hù)膜還需至少在其與粘合劑接觸的一側(cè)硅化以便于從膏藥上去除。如果聚合物配方的壓敏粘合力過(guò)低，可以另外添加面向皮膚的壓敏粘合劑層(這里未顯示)。一種膜系統(tǒng)由背襯層(2.5)，活性物質(zhì)貯留層(2.4)，膜(2.3)，皮膚接觸層(2.2)和需在使用前去除的保護(hù)層(2.1)構(gòu)成。活性物質(zhì)貯留層和皮膚接觸層可具有相同或不同的組成。根據(jù)本發(fā)明，重要的只是至少貯留層是以聚丙烯酸酯粘合劑為基礎(chǔ)的，而且對(duì)東莨菪堿具有10-30％(重量)的溶解能力。合適的膜材料也是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員眾所周知的。已證明，以乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物為基礎(chǔ)的膜尤其適合與本發(fā)明的聚丙烯酸酯粘合劑組合。透過(guò)此膜的活性物質(zhì)流量可通過(guò)乙酸乙烯酯含量和膜的厚度來(lái)調(diào)控。乙酸乙烯酯含量越高、厚度越薄，膜對(duì)東莨菪堿的透過(guò)性越高。已證明，適合的膜具有至少4％的乙酸乙烯酯，厚度在50至100μm之間。對(duì)大小不超過(guò)5cm2的膏藥來(lái)說(shuō)，厚50μm、含9-20％乙酸乙烯酯的膜尤其適合。
表1和圖1中顯示了使用本發(fā)明骨架系統(tǒng)的滲透實(shí)驗(yàn)結(jié)果。實(shí)驗(yàn)使用Franz滲透池和人體皮膚(乳房修復(fù)手術(shù)中的女性前胸皮膚)進(jìn)行。
表2和圖2顯示了使用本發(fā)明膜系統(tǒng)的結(jié)果。
表 1
實(shí)施例1和2骨架系統(tǒng)的滲透性測(cè)定
表 2
實(shí)施例3和4膜系統(tǒng)的滲透性測(cè)定
這些滲透性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果清楚地表明，本發(fā)明的膏藥與比較樣品同樣有效，但沒(méi)有它們的缺點(diǎn)。由于活性物質(zhì)的濃度不超過(guò)飽和溶解度，所以沒(méi)有重結(jié)晶的危險(xiǎn)。而且，聚丙烯酸酯配方因其理化特性而對(duì)東莨菪堿水合物具有足夠的溶解能力，能防止因?qū)嶋H存在于粘合劑中的水量而發(fā)生重結(jié)晶，所以，幾乎不可能形成東莨菪堿水合物晶體。
實(shí)施例
實(shí)施例1
27g 聚丙烯酸酯粘合劑(Durotak 901-1051，固體含量52％)
3.4g 油酸
0.12g 乙酰丙酮鋁
4.0g 東莨菪堿
3.7g 乙醇
仔細(xì)混合以上物質(zhì)，在一層硅化的聚酯膜上涂成200μm厚的膜。含溶劑的膜在50℃干燥30分鐘，覆蓋以23μm厚的一層聚酯膜。由總的層合片沖切出單張膏藥系統(tǒng)(面積2.5cm2)。
實(shí)施例2
27g 聚丙烯酸酯粘合劑(Durotak 901-1051，固體含量52％)
3.4g油醇
0.12g乙酰丙酮鋁
3.0g 東莨菪堿
3.7g乙醇
仔細(xì)混合以上物質(zhì)，在一層硅化的聚酯膜上涂成200μm厚的膜。含溶劑的膜在50℃干燥30分鐘，覆蓋以23μm厚的一層聚酯膜。由總的層合片沖切出單張膏藥系統(tǒng)(面積2.5cm2)。
實(shí)施例3
73.6g聚丙烯酸酯粘合劑(Durotak 901-1051，固體含量52％)
9g 油酸
0.38g 乙酰丙酮鋁
12.0g東莨菪堿
17g乙醇
仔細(xì)混合以上物質(zhì)，將其用于涂布加工。
a.生產(chǎn)皮膚粘合層
將以上物質(zhì)在一層硅化的聚酯膜上涂成50μm厚的膜。含溶劑的膜在50℃干燥30分鐘，覆蓋以一層50μm厚、由含9％乙酸乙烯酯的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物構(gòu)成的膜。
b.生產(chǎn)貯留層
在第二涂布步驟中，將相同的物質(zhì)在另一硅化的聚酯膜上涂布成150μm厚的膜；去除溶劑后，以23μm厚的聚酯膜覆蓋。
c.生產(chǎn)總的層合片
從聚酯膜上剝下按照b制造的貯留層，將其層合到按照a制造的皮膚粘合層膜上。
由總的層合片沖切出大小為2.5cm2的膏藥系統(tǒng)。
實(shí)施例4
73.6g 聚丙烯酸酯粘合劑(Durotak 901-1051，固體含量52％)
9g 油醇
0.38g 乙酰丙酮鋁
9.0g東莨菪堿
17g 乙醇仔細(xì)混合以上物質(zhì)，將其用于涂布加工。其它步驟與實(shí)施例3相同。
權(quán)利要求
1.一種多層結(jié)構(gòu)的膏藥形式的透皮治療系統(tǒng)，由背襯層、壓敏膠粘性活性物質(zhì)貯留層、視需要而定用于調(diào)控活性物質(zhì)流量的膜、可選擇的附加的皮膚粘合層和可去除的保護(hù)膜構(gòu)成，而且包含活性物質(zhì)東莨菪堿，其特征在于，膏藥的含活性物質(zhì)層包含作為基底聚合物的丙烯酸或甲基丙烯酸衍生物的共聚物，和在總的賦形劑配方中濃度為飽和溶解度的50-100％，更好的是60-100％的東莨菪堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，它是骨架系統(tǒng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，它是膜系統(tǒng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，膜包含乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，膜包含至少4％乙酸乙烯酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，東莨菪堿在粘合劑或粘合劑/助劑混合物中的飽和溶解度達(dá)10-30％(重量)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，膏藥的含活性物質(zhì)層包含用于降低對(duì)東莨菪堿的飽和溶解度的烴，以二辛基環(huán)己烷為佳。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，膏藥的含活性物質(zhì)層包含用于提高對(duì)東莨菪堿的飽和溶解度的脂肪酸或脂肪醇，以油酸和油醇為佳。
全文摘要
本發(fā)明描述了膏藥形式的含東莨菪堿的透皮治療系統(tǒng)，其含活性物質(zhì)的各層包含作為基底聚合物的丙烯酸或甲基丙烯酸衍生物的共聚物和濃度為在總的賦形劑配方中為飽和溶解度的50-100％，更好的是60-100％的東莨菪堿。
文檔編號(hào)A61K31/435GK1158084SQ9519509
公開(kāi)日1997年8月27日 申請(qǐng)日期1995年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月16日
發(fā)明者W·米勒 申請(qǐng)人:Lts洛曼治療體系有限公司