專利名稱：用于治療外周循環(huán)疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療外周循環(huán)疾病的藥物組合物及其治療方法。更具體地講，本發(fā)明涉及一種用于治療外周循環(huán)疾病的、含有異碳環(huán)素(isocarbacyclin)作為有效成分的藥物組合物及其治療方法。
體內(nèi)的前列環(huán)素是一種主要在動(dòng)脈內(nèi)壁產(chǎn)生的局部激素，由于它具有強(qiáng)的生物活性，例如抑制血小板凝聚和舒張血管的活性，因而是一種調(diào)節(jié)機(jī)體功能的重要因子。它已經(jīng)被試用作藥物。(P.J.Lewis & J.O.Grady，“前列環(huán)素的臨床藥理學(xué)”，Raven出版，N.Y.，1981)。
然而，天然的前列環(huán)素分子中具有極易水解的烯醇醚鍵，易于在中性和酸性條件下滅活，因此，由于它的化學(xué)不穩(wěn)定性而不能將其稱之為適于藥物的優(yōu)選化合物。國內(nèi)外已經(jīng)對(duì)與天然前列環(huán)素具有相似生物活性的、化學(xué)穩(wěn)定的合成前列環(huán)素衍生物進(jìn)行了研究(參見R.C.Nickolson等，Medicinal Research Reviews，vol.5，1頁，1985)。在這些化合物中，通過將前列環(huán)素的6，9位的氧原子用次甲基(-CH＝)取代并將5，6位的雙鍵轉(zhuǎn)變?yōu)閱捂I所得到的異碳環(huán)素是一個(gè)在化學(xué)上極其穩(wěn)定并且具有與天然前列環(huán)素相當(dāng)?shù)纳锘钚缘难苌?。目前正在進(jìn)行關(guān)于藥物應(yīng)用研究。
但是，由于它強(qiáng)的抑制血小板凝聚和擴(kuò)張周圍血管的作用，關(guān)于前列環(huán)素的臨床應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)一直是將其試用于慢性動(dòng)脈閉塞和其它血栓形成性疾病。已經(jīng)報(bào)道了貝雷普羅(商品名)(“The Japanese Journal of Clinicaland Experimental Medcine”vol.67，574頁，1990)、伊洛前列素(商品名)(The Japanese Journal of Clinical and Experimental Medcine”vol.68，1836頁，1991)和其它的例子。然而，這些藥物的活性成分(前列環(huán)素衍生物)在結(jié)構(gòu)上不同于本發(fā)明的活性成分(異碳環(huán)素)。劑型也相差很多。
在另一方面，作為前列腺素衍生物的穩(wěn)定了的脂質(zhì)制劑，近年來出現(xiàn)了一種用于它的擴(kuò)張血管的作用、抑制血小板凝聚的作用以及降低血壓的作用等目的的、含有PGE1和PGA1的脂質(zhì)乳劑。(參見日本未審查的專利公開58-222014，日本未審查的專利公開59-141518，和Ann.Rheum.Diseases，41 263(1982)；J.Pharm.Pharmcol.，35，398(1983))。該制備脂質(zhì)制劑的技術(shù)還被應(yīng)用于抗癌藥物并提高了抗癌藥物向靶器官的選擇性的轉(zhuǎn)運(yùn)(參見日本未審查的專利公開59-122423)。然而，由于前列環(huán)素的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定而難于制備脂質(zhì)乳劑。因此進(jìn)行了制備異碳環(huán)素的脂質(zhì)乳劑的嘗試并發(fā)展了一種更為有效和穩(wěn)定的、具有持續(xù)作用和靶向作用的制劑(參見日本未審查的專利公開61-289034)。
其它已知的例子是使用脂質(zhì)乳劑形式的LipoPEG1治療慢性動(dòng)脈閉塞的用途(“The Japanese Journal of Clinical and ExperimentalMedicine”，vol.63，2423頁，1986，“Cardioangiology”，vol.20，331頁，1986)。
本發(fā)明的目的是提供一種用于治療外周循環(huán)疾病的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種對(duì)治療慢性動(dòng)脈閉塞特別有效的藥物組合物。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種用于治療外周循環(huán)疾病的藥物組合物、該組合物含有具有特殊結(jié)構(gòu)并且更安全的異碳環(huán)素衍生物，為脂質(zhì)乳劑的形式。
本發(fā)明的其它目的及優(yōu)點(diǎn)將通過以下解釋變得清楚。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的上述目的和優(yōu)點(diǎn)首先通過一種用于治療外周循環(huán)疾病的藥物組合物來實(shí)現(xiàn)，組合物包括含有異碳環(huán)素的乳劑，異碳環(huán)素具有如下的分子式(1) 其中R1是氫原子或C1到C10烷基，R2是取代或未取代的C1到C13烷基、取代或未取代的C2到C13烯基或炔基、或取代或未取代的C3到C10環(huán)烷基，其量為0.2到1000μg/毫升組合物，0.05到0.5g植物油/毫升組合物，0.01到0.5g磷脂/克植物油，和水。


圖1是使用本發(fā)明的脂質(zhì)乳劑治療慢性動(dòng)脈閉塞患者時(shí)潰瘍大小變化的圖面說明；圖2是使用本發(fā)明的脂質(zhì)乳劑治療患有月桂酸介導(dǎo)的外周動(dòng)脈閉塞的大鼠時(shí)的效果的圖面說明；圖3是使用LipoPGE1治療患有月桂酸介導(dǎo)的外周動(dòng)脈閉塞的大鼠時(shí)的效果的圖面說明；圖4是本發(fā)明的脂質(zhì)乳劑與LipoPGE1在治療患有月桂酸介導(dǎo)的外周動(dòng)脈閉塞的大鼠時(shí)的效果比較；圖5是通過大鼠尾部壞疸模型評(píng)價(jià)本發(fā)明的脂質(zhì)乳劑治療外周循環(huán)疾病的效果的圖面說明；圖6是通過大鼠尾部壞疸模型對(duì)Lipo PGE1治療外周循環(huán)疾病的效果的評(píng)價(jià)結(jié)果。
本發(fā)明中使用的異碳環(huán)素為以上分子式(1)所述。
在以上的分子式(1)中，R1是氫原子或C1到C10烷基。C1到C10烷基可以是直鏈的或支鏈的。可能提到的烷基是例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基、正辛基、正癸基。其中C1到C6烷基，特別是C1到C4烷基為優(yōu)選。同樣，其中的R1是氫原子或甲基為優(yōu)選而甲基特別優(yōu)選。
在分子式(1)中，R2是取代或未取代的C1到C13烷基、取代或未取代的C2到C13烯基或炔基、或取代或未取代的C3到C10環(huán)烷基?？梢杂肅1到C13烷基、C2到C13烯基或炔基中的任何基團(tuán)取代R2，但-R2優(yōu)選是-CH2CH2R21或-CH2CH(CH3)R22。在此，R21和R22是取代或未取代的C1到C10烷基或取代或未取代的C2到C10烯基或炔基。
可能提到的R21和R22的未取代的C1到C10烷基是，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁-4-基、3-甲基丁-4-基、4-甲基丁-4-基、正己基、2-甲基戊-5-基、3-甲基戊-5-基、4-甲基戊-5-基、5-甲基戊-5-基、正庚基、2-甲基己-6-基、3-甲基己-6-基、4-甲基己-6-基、5-甲基己-6-基、6-甲基己-6-基等。
另外，可能提到的R21和R22的未取代的C2到C10烯基是，例如1-甲基乙烯基、乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、烯丙基、甲基烯丙基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基、1-戊烯-2-基、3-甲基-1-丁烯-1-基、3-甲基-1-戊烯-1-基、4-甲基-1-戊烯-1-基、3-甲基-1-己烯-1-基、4-甲基-1-己烯-1-基、3-甲基-1-基、5-甲基-1-庚烯-1-基、3，3-二甲基-1-庚烯-1-基、2-戊烯-3-基、3-甲基-2-丁烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-己烯基、5-甲基-2-庚烯基、4，4-二甲基-2-己烯基、1-丁烯-4-基、2-甲基-1-丁烯-4-基、3-甲基-1-丁烯-4-基、2-戊烯-4-基、3-己烯基、3-庚烯基、3，3-二甲基-1-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、4-甲基-戊烯-5-基、4，4-二甲基-戊烯-5-基、3-甲基-戊烯-5-基、2-甲基-戊烯-5-基、2-己烯-6-基、2-甲基-2-己烯-6-基、5-甲基-2-己烯-6-基、5，5-二甲基-2-己烯-6-基、4-乙基-3-己烯基、4-甲基-3-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-己烯基、5-甲基-3-己烯基、2-甲基-3-庚烯基、6-甲基-3-庚烯基、2，5-二甲基-2-己烯-6-基、2-甲基-2-庚烯-6-基、2，6-二甲基-2-庚烯-6-基、3-甲基-庚烯-7-基、3-乙基-庚烯-7-基、5-甲基-庚烯-7-基、6-甲基-庚烯-7-基、6，6-二甲基-庚烯-7-基等。
另外，可能提到的R21和R22的未取代的C2到C10炔基是，例如乙炔基、1-丙炔-3-基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、3-甲基-丁炔基、3，3-二甲基-丁炔基、3-甲基-戊炔基、3，3-二甲基-戊炔基、3-乙基-戊炔基、4-甲基-戊炔基、4，4-二甲基-戊炔基、3-甲基-己炔基、3，3-二甲基-己炔基、5-甲基-己炔基、5，5-二甲基-己炔基、3-甲基-庚炔基、3，3-二甲基-庚炔基、5-甲基-庚炔基、5-乙基-庚炔基、5，5-二甲基-庚炔基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-3-基、2-戊炔-3-基、2-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、4-甲基-2-戊炔-1-基、4，4-二甲基-2-戊炔-1-基、2-己炔-1-基、4-甲基-2-己炔-1-基、4-乙基-2-己炔-1-基、4，4-二甲基-2-己炔-1-基、2-庚炔-1-基，3-辛炔-2-基，4-甲基-2-庚炔-1-基，4，4-二甲基-2-庚炔-1-基，5，5-二甲基-2-庚炔-1-基、5-乙基-2-庚炔-1-基、3-庚炔-2-基、1-丁炔-4-基、1-戊炔-4-基、3-甲基-1-丁炔-4-基、2-戊炔-5-基、3-己炔-1-基、5-甲基-3-己炔-1-基、2-甲基-3-己炔-1-基、5，5-二甲基-3-己炔-1-基、2-2-二甲基-3-己炔-1-基、3-庚炔-1-基、4-辛炔-2-基、2-甲基-4-辛炔-2-基、2，2-二甲基-3-庚炔-1-基、2-甲基-3-庚炔-1-基、5-甲基-3-庚炔-1-基、2-己炔-5-基、5-乙基-3-庚炔-1-基、6-甲基-3-庚炔-1-基、6，6-二甲基-3-庚炔-1-基、1-戊炔-5-基、1-己炔-5-基、4-甲基-1-戊炔-5-基、4，4-二甲基-1-戊炔-5-基、3-甲基-1-戊炔-5-基、3，3-二甲基-1-戊炔-5-基、2-己炔-6-基、5-甲基-2-己炔-6-基、5，5-二甲基-2-己炔-6-基、4-甲基-2-己炔-6-基、4，4-二甲基-2-己炔-6-基、3-庚炔-7-基、3-辛炔-7-基、6-甲基-3-庚炔-7-基、6，6-二甲基-3-庚炔-7-基、5-甲基-3-庚炔-7-基、2-甲基-3-庚炔-7-基、2，2-二甲基-3-庚炔-7-基、1-己炔-6-基、1-庚炔-6-基、6-甲基-1-庚炔-6-基、5-甲基-1-己炔-6-基、5，5-二甲基-1-己炔-6-基、4-甲基-1-己炔-6-基、3-甲基-1-己炔-6-基、3，3-二甲基-1-己炔-6-基、2-庚炔-7-基、2-辛炔-7-基、7-甲基-2-辛炔-7-基、5，5-二甲基-2-庚炔-7-基、4-甲基-2-庚炔-7-基、4，4-二甲基-2-庚炔-7-基、1-庚炔-7-基、1-辛炔-7-基、7-甲基-1-辛炔-7-基、5-甲基-1-庚炔-7-基、4-甲基-1-庚炔-7-基、3-甲基-1-庚炔-7-基、3，3-二甲基-1-庚炔-7-基、4，4-二甲基-1-庚炔-7-基等。
此外，對(duì)于R21和R22取代基，還可能會(huì)提到例如氟、氯或其它鹵原子；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或其它低級(jí)烷氧基等。用鹵原子取代的實(shí)例是以三氟甲基的形式引入氟的基團(tuán)。
這些R21和R22優(yōu)選代表C1到C5的直鏈或支鏈的烷基。對(duì)于C1到C5烷基，可能會(huì)提到例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。在這些R21和R22基團(tuán)中，優(yōu)選C3到C5的烷基，正丙基和正丁基更為優(yōu)選，正丁基特別優(yōu)選。具體地講，對(duì)于R21，正丙基為優(yōu)選，對(duì)于R22，正丁基為優(yōu)選。
另外，對(duì)于取代或未取代的C3到C10環(huán)烷基R2，可能會(huì)提到例如環(huán)戊基、環(huán)己基等。這些基團(tuán)中，C3到C8環(huán)烷基，特別是C4到C7環(huán)烷基為優(yōu)選。對(duì)于環(huán)烷基上的取代基，可能會(huì)提到例如甲基、乙基、丙基、己基或其它C1到C6低級(jí)烷基；氟、氯、或其它鹵原子；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或其它低級(jí)烷氧基；三氟甲基或其它鹵代的低級(jí)烷基基團(tuán)等。
這些關(guān)于R2的取代基中，正戊基、2-甲基己基或環(huán)戊基為優(yōu)選。另外，其中R1是甲基并且R2是正戊基的組合為優(yōu)選。
具有如上分子式(1)的異碳環(huán)素的具體例子如下(1)9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(2)20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(3)19，20-二醇-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(4)20-nol-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(5)19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(6)18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α前列腺素I1(7)20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(8)20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(9)20-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(10)19-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(11)18-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(12)20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(13)22-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(14)21-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(15)20-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(16)19-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(17)18-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(18)20-nol-18-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(19)20-nol-18，19-脫氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(20)18，19-脫氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(21)18，19-脫氫-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(22)18，19-脫氫-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(23)18，19-脫氫-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(24)18，19-脫氫-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(25)18-亞甲基-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(26)18，19-脫氫-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(27)18，19-脫氫-20-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(28)18，19-脫氫-20-異丙基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(29)18，19-脫氫-20-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(30)18，19-脫氫-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(31)18，19-脫氫-20-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(32)18，19-脫氫-20，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(33)19，20-脫氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(34)19，20-脫氫-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(35)19，20-脫氫-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(36)19，20-脫氫-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(37)19，20-脫氫-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(38)19，20-脫氫-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(39)19，20-脫氫-18，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(40)19，20-脫氫-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(41)19，20-脫氫-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(42)19，20-脫氫-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(43)19，20-脫氫-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(44)20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(45)20-甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(46)19-甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(47)20-亞乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(48)20-亞丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(49)20-亞丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(50)20-(1-乙基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(51)20-(1-甲基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(52)20-(1-甲基亞乙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(53)19-甲基-20-亞丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(54)20-(2-甲基亞丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(55)19-甲基-20-亞丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(56)20-(3-甲基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(57)19，19-二甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(58)20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(59)19-甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(60)19，19-二甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(61)20-甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(62)20-(1-甲基乙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(63)20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(64)20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(65)19-甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(66)19，19-二甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(67)19-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(68)18-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(69)18，18-二甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(70)20-(1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(71)20-(2-甲基-1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(72)20-(2-乙基-1-丁烯基)-9(O)9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(73)20-甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(74)19-甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(75)19，19-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(76)20-nol-18，19-四氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(77)18，19-四氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(78)18，19-四氫-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(79)18，19-四氫-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(80)18，19-四氫-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(81)18，19-四氫-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(82)18，19-四氫-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(83)18，19-四氫-20，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(84)18，19-四氫-20-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(85)18，19-四氫-20，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(86)18，19-四氫-20，20-二乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(87)18，19-四氫-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(88)18，19-四氫-20-叔丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(89)18，19-四氫-20-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(90)18，19-四氫-20，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(91)18，19-四氫-20-(2-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(92)18，19-四氫-20-(2，2-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(93)18，19-四氫-20-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(94)18，19-四氫-20，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(95)18，19-四氫-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(96)18，19-四氫-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(97)18，19-四氫-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(98)19，20-四氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(99)19，20-四氫-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(100)19，20-四氫-18，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(101)19，20-四氫-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(102)19，20-四氫-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(103)19，20-四氫-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(104)19，20-四氫-20-叔丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(105)19，20-四氫-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(106)19，20-四氫-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(107)19，20-四氫-20-(1-乙基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(108)19，20-四氫-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-6(9)α-前列腺素I1(109)19，20-四氫-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(110)19，20-四氫-18-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(111)19，20-四氫-20-(1-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(112)19，20-四氫-20-(1，1-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(113)19，20-四氫-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(114)19，20-四氫-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(115)19，20-四氫-18-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(116)20-次甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(117)20-次甲基-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(118)20-次甲基-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(119)20-次乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(120)20-次丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(121)20-(2-甲基次丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(122)20-次丙基-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(123)20-(2，2-二甲基次丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(124)20-次丙基-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(125)20-次丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(126)20-次丁基-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(127)20-次丁基-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(128)20-次丁基-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(129)20-次丁基-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(130)20-次丁基-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(131)20-(2-甲基次丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(132)20-(2-乙基次丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(133)20-(3-甲基次丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(134)20-(3，3-二甲基次丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(135)20-(3，3-二甲基次丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(136)20-乙炔基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(137)20-乙炔基-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(138)20-乙炔基-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(139)20-乙炔基-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(140)20-乙炔就-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(141)20-乙炔基-20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(142)20-(1-丙炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(143)20-(1-丙炔基)-18-甲基9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(144)20-(1-丙炔基)-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(145)20-(1-丙炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(146)20-(1-丙炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(147)20-(1-丙炔基)-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δz6(9)α-前列腺素I1(148)20-(1-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(149)20-(1-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(150)20-(1-丁炔基)-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(151)20-(1-丁炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(152)20-(1-丁炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(153)20-(3-甲基-1-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(154)20-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(155)20-(2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(156)20-(2-丙炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(157)20-(2-丙炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(158)20-(2-丙炔基)-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(159)20-(2-丙炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(160)20-(2-丙炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(161)20-(1-甲基-2-丙炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(162)20-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(163)20-(2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(164)20-(2-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(165)20-(2-丁炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(166)20-(2-丁炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(167)20-(2-丁炔基)-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(168)20-(1-甲基-2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(169)20-(1，1-二甲基-2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(170)20-(3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(171)20-(3-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(172)20-(3-丁炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(173)20-(3-丁炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(174)20-(1-甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(175)20-(2-甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(176)20-(2，2-二甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(177)20-(1，1-二甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(178)(1)到(177)的甲酯(179)(1)到(177)的乙酯(180)(1)到(177)的丁酯(181)(1)到(177)的鈉鹽(182)(1)到(177)的鉀鹽(183)(1)到(177)的銨鹽(201)7-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(202)17(R)，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(203)17(S)，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(204)20-nol-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(205)17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(206)17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(207)17-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(208)17-甲基-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(209)17，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(210)17，19-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(211)17，18-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(212)17-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(213)17，22-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(214)17，21-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(215)7，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(216)17，19-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(217)17，18-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(218)20-nol-17-甲基-18-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(219)20-nol-18，19-17-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(220)18，19-脫氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(221)18，19-脫氫-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(222)18，19-脫氫-20-乙基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(223)18，19-脫氫-20-丙基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(224)18，19-脫氫-20-丁基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(225)18，19-脫氫-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(226)18，19-脫氫-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(227)18，19-脫氫-17，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(228)18，19-脫氫-20-異丙基-17-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(229)18，19-脫氫-17，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(230)18，19-脫氫-17-甲基-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(231)18，19-脫氫-17，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(232)18，19-脫氫-17，20，20-三甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(233)19，20-脫氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(234)19，20-脫氫-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(235)19，20-脫氫-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(236)19，20-脫氫-17-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(237)19，20-脫氫-17-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(238)19，20-脫氫-17-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(239)19，20-脫氫-17，18，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(240)19，20-脫氫-17-甲基-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(241)19，20-脫氫-17-甲基-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(242)19，20-脫氫-17-甲基-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(243)19，20-脫氫-17-甲基-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(244)17-甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(245)17，20-二甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(246)17，19-二甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(247)17-甲基-20-亞乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(248)17-甲基-20-亞丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(249)17-甲基-20-亞丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(250)17-甲基-20-(1-乙基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(251)17-甲基-20-(1-甲基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(252)17-甲基-20-(1-甲基亞乙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(253)17，19-二甲基-20-亞丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(254)17-甲基-20-(2-甲基亞丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(255)17，19-二甲基-20-亞丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(256)17-甲基-20-(3-甲基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(257)17，19，19-三甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(258)17-甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(259)17，19-二甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(260)17，19，19-三甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(261)17，20-二甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(262)17-甲基-20-(1-甲基乙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(263)17-甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(264)17-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(265)17，19-二甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(266)17，19，19-三甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(267)17，19-二甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(268)17，18-二甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(269)17，18，18-三甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(270)17-甲基-20-(1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(271)17-甲基-20-(2-甲基-1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(272)17-甲基-20-(2-乙基-1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(273)17，20-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(274)17，19-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(275)17，19，19-三甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(276)20-羥基(nol)-18，19-四脫氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(277)18，19-四脫氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(278)18，19-四脫氫-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(279)18，19-四脫氫-17-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(280)18，19-四脫氫-17-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(281)18，19-四脫氫-17-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(282)18，19-四脫氫-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(283)18，19-四脫氫-17，20，20，20-四甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(284)18，19-四脫氫-17，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(285)18，19-四脫氫-17，20，20-三甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(286)18，19-四脫氫-17-甲基-20，20-二乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(287)18，19-四脫氫-17-甲基-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(288)18，19-四脫氫-17-甲基-20-叔丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(289)18，19-四脫氫-17，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列脲素I1(290)18，19-四脫氫-17，20，20-三甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(291)18，19-四脫氫-17-甲基-20-(2-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(292)18，19-四脫氫-17-甲基-20-(2，2-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(293)18，19-四脫氫-17，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列脲素I1(294)18，19-四脫氫-17，20，20--三甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(295)18，19-四脫氫-17-甲基-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(296)18，19-四脫氫-17-甲基-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(297)18，19-四脫氫-17-甲基-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(298)19，20-四脫氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(299)19，20-四脫氫-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(300)19，20-四脫氫-17，18，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(301)19，20-四脫氫-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(302)19，20-四脫氫-17-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素
(303)19，20-四脫氫-17-甲基-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(304)19，20-四脫氫-17-甲基-20-叔丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(305)19，20-四脫氫-17-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(306)19，20-四脫氫-17-甲基-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(307)19，20-四脫氫-17-甲基-20-(1-乙基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(308)19，20-四脫氫-17-甲基-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(309)19，20-四脫氫-17-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(310)19，20-四脫氫-17，18-二-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(311)19，20-四脫氫-17-甲基-20-(1-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(312)19，20-四脫氫-17-甲基-20-(1，1-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(313)19，20-四脫氫-17-甲基-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(314)19，20-四脫氫-17-甲基-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(315)19，20-四脫氫-17，18-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(316)20-次甲基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(317)20-次甲基-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(318)20-次甲基-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(319)20-次乙基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(320)20-次丙基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(321)20-(2-甲基次丙基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(322)20-次丙基-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(323)20-(2，2-二甲基次丙基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(324)20-次丙基-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(325)20-次丁基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(326)20-次丁基-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(327)20-次丁基-17，18，18-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(328)20-次丁基-17，18，18-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(329)20-次丁基-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(330)20-次丁基-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(331)20-(2-甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(332)20-(2-乙基次丁基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(333)20-(3-甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(334)20-(3，3-二甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(335)20-(3，3-二甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(336)20-乙炔基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(337)20-乙炔基-17，18-二-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(338)20-乙炔基-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(339)20-乙炔基-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(340)20-乙炔基-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(341)20-乙炔基-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(342)20-(1-丙炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(343)20-(1-丙炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(344)20-(1-丙炔基)-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(345)20-(1-丙炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(346)20-(1-丙炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(347)20-(1-丙炔基)-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(348)20-(1-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(349)20-(1-丁炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(350)20-(1-丁炔基)-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(351)20-(1-丁炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(352)20-(1-丁炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(353)20-(3-甲基-1-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(354)20-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(355)20-(2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(356)20-(2-丙炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(357)20-(2-丙炔基)-17，18，18-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(358)20-(2-丙炔基)-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(359)20-(2-丙炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(360)20-(2-丙炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(361)20-(1-甲基-2-丙炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(362)20-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(363)20-(2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(364)20-(2-丁炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(365)20-(2-丁炔基)-17，18，18-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(366)20-(2-丁炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(367)20-(2-丁炔基)-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(368)20-(1-甲基-2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(369)20-(1，1-甲基-2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(370)20-(3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(371)20-(3-丁炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(363)20-(3-丁炔基)-17，18，18-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(363)20-(3-丁炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(374)20-(1-甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(375)20-(2-甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(376)20-(2，2-二甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(377)20-(1，1-二甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(378)(201)至(377)的甲酯(379)(201)至(377)的乙酯(380)(201)至(377)的丁酯(381)(201)至(377)的鈉鹽(382)(201)至(377)的鉀鹽(383)(201)至(377)的銨鹽(384)其中17位甲基被乙基替代的(201)至(383)等。
可用于本發(fā)明的其它優(yōu)選的具體化合物是isocarbocyclin，例如(401)16，17，18，19，20-五羥基-15-環(huán)戊基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(402)16，17，18，19，20-五羥基-15-環(huán)己基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(403)17-乙氧基-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(404)16，17，18，19，20-五羥基-15-(2-氯環(huán)戊基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(405)16，17，18，19，20-五羥基-15-(3-氟甲基環(huán)己基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(406)(401)至(405)的甲酯(407)(401)至(405)的叔丁酯上式(1)的異碳環(huán)素可通過已知的方法方便地制備。例如日本未審專利申請(qǐng)(特開昭)59-210044和61-197518及“日本合成有機(jī)化學(xué)”第50卷，143頁，1992等詳述了該化合物的制備方法。
本發(fā)明用于治療外周循環(huán)疾病的藥物制劑含有O.2-1000μg/ml的式(1)異碳環(huán)素為活性成分。本發(fā)明的組合物還包含0.05-0.5g植物油/毫升組合物，0.01-0.5g磷脂/克植物油和適當(dāng)量的水。每克植物油包含0.05-0.3克磷脂?？捎糜诒景l(fā)明的植物油是，例如豆油。豆油優(yōu)選是高純度的精煉豆油，尤其是將精煉豆油進(jìn)一步通過如蒸汽蒸餾精煉的高純度精煉豆油(純度含有至少99.9％的甘油三酯，甘油二酯和甘油一酯)。
可用于本發(fā)明的磷脂是，例如蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂或其它精煉卵磷脂，它們可采用常規(guī)方法，即有機(jī)溶劑分餾法制備。即例如將生蛋黃卵磷脂溶在冷的己烷-丙酮中，在攪拌下逐漸加入丙酮，過濾收集不溶物，再次重復(fù)該操作，然后蒸除溶劑，得到精煉磷脂。磷脂主要由磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺組成。可列舉的其它磷脂是磷脂酰肌醇，磷脂酰絲氨酸，鞘磷脂。
如果需要，本發(fā)明的藥物組合物中還可加入乳化輔助劑、穩(wěn)定劑、高分子等滲劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑等。
乳化輔助劑是，例如C6-C22，優(yōu)選C12-C20脂肪酸或它們的可生理用鹽，其用量是至多0.03g/ml組合物。這些C6-C22脂肪酸是任意可藥用的脂肪酸。脂肪酸可以是直鏈或支鏈的。優(yōu)選硬脂酸，油酸，亞油酸，棕櫚酸，亞麻酸，肉豆蔻酸等直鏈脂肪酸?？墒褂玫目缮碛名}是，例如鈉鹽、鉀鹽或其它堿金屬鹽，鈣鹽或其它的堿土金屬鹽等。
穩(wěn)定劑是，例如是0.005g或更少，優(yōu)選0.001g或更少量的膽甾醇/毫升組合物或者0.001g或更少量的磷脂酸。
膽甾醇或磷脂酸是任意可藥用的磷脂酸。
高分子等滲劑是，例如白蛋白、糊精、乙烯基聚合物、陰離子表面活性劑、明膠、羥乙基淀粉等，其用量是0.1-5份重，優(yōu)選0.5-1份重/每份重異碳環(huán)素。
優(yōu)選下列的白蛋白、乙烯基聚合物和陰離子表面活性劑。白蛋白的例子是由于抗原性問題而從人得到的白蛋白?？衫e的乙烯基聚合物是聚乙烯吡咯烷酮等?？墒褂玫年庪x子表面活性劑是聚亞烷基二醇(如平均分子量為1000-10000，優(yōu)選4000-6000的聚乙二醇)，聚氧化烯共聚物(如平均分子量為1000-20000，優(yōu)選6000-10000的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)，硬化蓖麻油聚氧化烯衍生物(如硬化蓖麻油-聚氧乙烯-(40)-醚，硬化蓖麻油-聚氧乙烯-(20)-醚，硬化蓖麻油-聚氧乙烯-(100)-醚等)，蓖麻油-聚氧化烯衍生物(如蓖麻油-聚氧乙烯-(40)-醚，蓖麻油-聚氧乙烯-(20)-醚，蓖麻油-聚氧乙烯-(100)-醚等)。
可使用甘油等作為滲透壓調(diào)節(jié)劑?？墒褂每列蕴K打等為PH調(diào)節(jié)劑。
組合物中的異碳環(huán)素含量可根據(jù)乳劑的形式和應(yīng)用進(jìn)行調(diào)整，但一般是極小的量就足夠了，例如組合物中含有0.2-1000μg/ml，更優(yōu)選0.2-100μg/ml。
本發(fā)明的脂質(zhì)乳劑形式的藥物組合物通過下述方法制備。即，將前述量的豆油、磷脂、異碳環(huán)素和其它添加劑混合并加熱，然后使用常規(guī)勻化器，如超聲勻化器等使溶液勻化，隨后加入所需量的水，再用勻化器勻化制得本發(fā)明的組合物。由于生產(chǎn)需要，在組合物制得后可加入穩(wěn)定劑、等滲劑或其它添加劑。
此外，本發(fā)明的脂質(zhì)乳劑形式的藥物組合物具有極細(xì)的顆粒，平均粒徑是1μm或更小，故而具有極好的貯藏穩(wěn)定性。
本發(fā)明的藥物組合物可通過注射或其它非口服方法施用。尤其優(yōu)選靜脈施用。施用劑量是每位患者每日0.1-5μg，優(yōu)選0.5-3μg，更優(yōu)選1-2μg的異碳環(huán)素。該劑量可每日施用一次或分成數(shù)次施用。靜脈施用藥物時(shí)，優(yōu)選通過一次性注射或輸注施用組合物本身或適宜載體稀釋的組合物。作為稀釋載體可列舉生理鹽水、葡萄糖溶液、木糖醇溶液、Solita T3或其它電介質(zhì)溶液，甘油等。稀釋率是每份重該組合物使用0-1000份稀釋劑。該組合物的施用方法是，例如優(yōu)選用約9份重的稀釋劑稀釋1份重的本發(fā)明藥劑，每日施用一次。本發(fā)明的施用期可以是，例如1-100天，優(yōu)選14-35天，更優(yōu)選約28天。
用于治療外周循環(huán)疾病的本發(fā)明藥物組合物作用強(qiáng)，緩釋并且具有病灶選擇性，故用小劑量就可產(chǎn)生療效并且?guī)缀鯚o副作用。由于該制劑具有很強(qiáng)的血小板凝集抑制作用、血管擴(kuò)張作用等，表現(xiàn)出對(duì)抗各種循環(huán)疾病作用。其中，它尤其是對(duì)外周血管血栓封閉等和外周循環(huán)惡化引起的慢性動(dòng)脈閉塞表現(xiàn)出突出的作用。在慢性血管閉塞中，當(dāng)外周血管血栓封閉和外周外周循環(huán)惡化時(shí)，患者四肢會(huì)感覺冷、麻木和疼痛(resting pain)，還造成間歇性跛行和潰瘍?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)該制劑通過改善外周循環(huán)阻塞可顯著改善這類病癥。
實(shí)施例本發(fā)明將通過實(shí)施例得以進(jìn)一步地說明，但它并不局限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1往10克豆油中加入1.2克蛋黃卵磷脂和100微克9(O)-亞甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1甲酯(異碳環(huán)素甲酯(上述化合物(1)的甲酯))。然后將其加熱到65-80℃并攪拌。往所得溶液中加入50毫升蒸餾水，再加入2.2克甘油。注入蒸餾水使溶液至100毫升，然后用攪拌機(jī)使溶液大致乳化。接下來，在530kg/cm2的壓力下使該乳液11次通過Manto-Gaulin勻化器，得到含10％豆油和異碳環(huán)素終濃度為1μg/ml的脂質(zhì)乳劑。實(shí)施例2按下述方法，給慢性動(dòng)脈閉塞患者服用以實(shí)施例1的相同方式制得異碳環(huán)素甲酯的脂質(zhì)乳劑。
患者有局部潰瘍的血栓閉塞性脈管炎(TAO)或閉塞性動(dòng)脈粥樣硬化(ASO)患者測(cè)試藥物含1μg、2μg或4μg異碳環(huán)素甲酯的2毫升脂質(zhì)乳劑安瓿測(cè)試方法采用3組雙盲對(duì)比試驗(yàn)劑量1μg/天，2μg/天或4μg/天服用方法用生理鹽水將每日1安瓿稀釋至10毫升并每天靜脈注射服用期4周分析實(shí)例155例評(píng)價(jià)方法由局部潰瘍癥狀的改善程度(大小，表面粗糙情況，感染)和患者癥狀(疼痛，四肢冷或麻木)評(píng)價(jià)總體改善程度。即，對(duì)表面粗糙情況、疼痛、四肢冷和麻木設(shè)定四種等級(jí)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將開始服藥前和服藥后的癥狀進(jìn)行比較。由結(jié)果給出五種等級(jí)顯著、中度、輕度、未變化和惡化。另一方面，通過實(shí)際測(cè)量潰瘍的直徑評(píng)判潰瘍的大小，通過觀察評(píng)判潰瘍。以相似方式評(píng)價(jià)五種等級(jí)。
表1顯示服藥結(jié)束時(shí)的總體改善程度。在各種劑量顯示出改善大于中等程度的患者比率分別是1μg組61.7％，2μg組66.7％和4μg組44.4％。2μg組顯示出改善程度最大。另外，在各項(xiàng)主要評(píng)價(jià)中，與其它各組比較，2μg組對(duì)局部潰瘍的治療、潰瘍直徑的減小率(圖1)、疼痛感的緩解等均顯示出更強(qiáng)的作用。
表1最終總體改善程度
(注)表中的數(shù)據(jù)表示患者數(shù)。括弧中的數(shù)據(jù)表示百分?jǐn)?shù)。表2顯示2μg組開始服藥后隨時(shí)間和潰瘍直徑的總體改善程度。表明在服藥后一年內(nèi)79.3％的患者得到很大程度的總體改善，并且潰瘍的直徑小于25毫米。另外，2μg組中60％患者的疼痛也得到很大程度緩解。
表2開始服藥后隨時(shí)間和潰瘍大小的總體改善程度(以獲得至少中等程度改善患者的百分?jǐn)?shù)表示)服藥后時(shí)間 潰瘍直徑一年內(nèi) 75.8小于25毫米 70.3％一年或一年后 ％ 25毫米或更大50.0％45.5％另外，在服用前列腺素E1的情況下根本沒有作用，而在本發(fā)明的2μg組中顯示的總體改善程度(中度改善或更好)和潰瘍緩解程度值高達(dá)66.7％。并且對(duì)疼痛緩解和發(fā)冷的改善度也分別高達(dá)56.2％和52.9％。表3顯示了總體安全度?？傮w安全度是參考副作用的發(fā)生情況給出的安全指數(shù)。2μg組中，安全或更安全的百分?jǐn)?shù)是96.1％并且也未觀察到嚴(yán)重的副作用。
表3總體安全性
(注)表中的數(shù)據(jù)表示患者數(shù)。括弧中的數(shù)據(jù)表示百分?jǐn)?shù)。實(shí)施例3使用以實(shí)施例1的相同方法獲得的異碳環(huán)素甲酯脂質(zhì)乳劑，采用常用的月桂酸鹽誘導(dǎo)的大鼠外周動(dòng)脈閉塞模型評(píng)價(jià)對(duì)外周循環(huán)疾病的效果。另外，在該模型中與LipoPEG1進(jìn)行比較，LipoPEG1是一種與本發(fā)明脂質(zhì)乳劑相似的脂質(zhì)乳劑并且被認(rèn)為適于治療同樣的慢性動(dòng)脈閉塞。所用的LipoPEG1是按照日本未審專利申請(qǐng)(特開昭)58-222014的實(shí)施例描述的方法制備的。月桂酸鹽誘導(dǎo)的大鼠外周動(dòng)脈閉塞模型是采用下述的改進(jìn)的已知方法(Ashida S.等，栓塞研究，18，55，1990)建立的。
用戊巴比妥鈉麻醉大鼠(Wistar，雄性，8周齡)。例如，將150微克或其它預(yù)定量的脂質(zhì)乳劑或LipoPEG1快速注入大鼠尾靜脈，然后使股骨靜脈暴露并去掉其一部分表皮(peeled)。施用本發(fā)明的脂質(zhì)乳劑(或LipoPEG1)10分鐘后，結(jié)扎去皮股骨動(dòng)脈靠近心臟的一側(cè)，并將100微克月桂酸鈉(0.86mg/腿)下行注入股骨動(dòng)脈。用即時(shí)貼阻止月桂酸鈉注射點(diǎn)的出血，然后松開股骨動(dòng)脈的結(jié)扎，縫合表皮。從第二天始，每天經(jīng)尾靜脈注射一次150微克的本發(fā)明的脂質(zhì)乳劑(或LipoPEG1)，連續(xù)6天。按照表4評(píng)分表每天評(píng)分和估測(cè)注射月桂酸鈉的大鼠的疾病程度來評(píng)價(jià)本發(fā)明脂質(zhì)乳劑的功效。
表4評(píng)分表對(duì)于每只指甲0正常外觀1指甲顏色發(fā)生變化2指甲顏色發(fā)生變化3指甲生疳4指甲脫落或干性壞疳每只指甲的級(jí)數(shù)之和即是肢體的損傷評(píng)分。并且，如果爪生疳，則將在其和數(shù)上加5分；如果爪脫落或發(fā)生干性壞疳，則在其和數(shù)上加10分。
采用這種模型評(píng)價(jià)本發(fā)明脂質(zhì)乳劑和LipoPEG1的結(jié)果相似于圖2至圖4。另外，在該圖中，使用本發(fā)明脂質(zhì)乳劑或LipoPEG1的載體制備不含活性成分的脂質(zhì)乳劑。圖2和圖3描繪了在施用不同濃度的本發(fā)明脂質(zhì)乳劑或LipoPEG1的平均評(píng)分±標(biāo)準(zhǔn)誤差的每日變化。采用Mann-Whitney U-檢驗(yàn)并與載體組相比較進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。在圖2和圖3的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果中，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。圖4比較在該模型建立后第7天時(shí)本發(fā)明脂質(zhì)乳劑和LipoPEG1的平均評(píng)分±標(biāo)準(zhǔn)誤差。
由圖2和圖4可清楚地表明下述結(jié)論。LipoPEG1在2.5μg/kg或更高劑量下有明顯療效，并可再現(xiàn)已知數(shù)據(jù)(Goto J.等，Drugs Exptl.，ClinRes.，XII(11)，917，1986)。與此相比，本發(fā)明脂質(zhì)乳劑在1.0μg/kg或更高劑量下比LipoPEG1具有更強(qiáng)的療效。據(jù)圖4，本發(fā)明脂質(zhì)乳劑的療效比LipoPEG1強(qiáng)2-3倍。實(shí)施例4按下述方法研究以與實(shí)施例1的相同方法獲得的異碳環(huán)素甲酯脂質(zhì)乳劑的穩(wěn)定性。
貯藏條件8±1°，透明玻璃安瓿，在紙盒中(避光)貯藏樣品3批每批各是1毫升和2毫升樣品，濃度為2μg/ml。
將24小時(shí)后的含量與開始時(shí)的含量進(jìn)行比較。1毫升安瓿組中，該含量是97.8％至98.2％，2毫升安瓿組中，該含量是96.0％至100.0％。實(shí)施例5采用常規(guī)的大鼠尾生疳模型，評(píng)價(jià)以與實(shí)施例1相同的方法獲得的異碳環(huán)素甲酯脂質(zhì)乳劑對(duì)外周循環(huán)疾病的作用。并且在該模型中比較本發(fā)明脂質(zhì)乳劑與LipoPEG1的作用，LipoPEG1是一種與本發(fā)明脂質(zhì)乳劑相似的脂質(zhì)乳劑并且據(jù)認(rèn)為它適用于同種慢性動(dòng)脈閉塞。按照日本未審專利申請(qǐng)(特開昭)58-222014。
按下述的改進(jìn)的已知方法(Lund，F(xiàn).，Acta Physiologica Scandinayia，23，增補(bǔ)期，32，1(1951))建立大鼠疳模型。
用氟烷麻醉大鼠(Wisrar，雄性，體重180-200克)，然后在距尾端6厘米的腹背兩側(cè)靜脈施用100微克腎上腺素。并同時(shí)在背部皮下施用麥角胺(4.0mg/kg)。在施用腎上腺素和麥角胺前5分鐘施用本發(fā)明的脂質(zhì)乳劑(或LipoPEG1)，然后在接下來的6天里，每天由股靜脈注射一次(藥量是0.5ml/kg)。通過每天測(cè)定大鼠尾部疳的長度并以此作為對(duì)疳長度的抑制評(píng)價(jià)本發(fā)明脂質(zhì)乳劑的療效。
圖5和圖6顯示了使用該模型評(píng)價(jià)本發(fā)明脂質(zhì)乳劑和LipoPEG1的結(jié)果。使用不含活性成分的脂質(zhì)乳劑作為本發(fā)明脂質(zhì)乳劑和LipoPEG1的對(duì)照。圖5和圖6顯示在施用不同濃度的本發(fā)明脂質(zhì)乳劑和LipoPEG1的情況下，施用腎上腺素和麥角胺7天時(shí)的尾部疳的長度，以均值±平均標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。采用單向ANOVADunnett′s檢驗(yàn)并與對(duì)照組相比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。在圖5和圖6的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果中，*表示P＜0.05，**P＜0.01。
圖5和圖6的結(jié)果清楚地表明本發(fā)明的脂質(zhì)乳劑在1.0μg/kg或更高的劑量下表現(xiàn)出明顯療效。與此相比較，LipoPEG1甚至在10μg/kg的劑量下也僅顯示出抑制傾向而沒有明顯療效。該結(jié)果清楚地表明本發(fā)明的脂質(zhì)乳劑比LipoPEG1具有更強(qiáng)的療效，在該模型中，本發(fā)明脂質(zhì)乳劑的療效比LipoPEG1強(qiáng)不止10倍。
用于治療外周循環(huán)疾病的本發(fā)明藥物組合物含有式(1)的異碳環(huán)素為活性成分，它具有緩釋和損傷選擇性，由于具有很強(qiáng)的作用使得施用較小劑量就可進(jìn)行有效治療。本發(fā)明的藥物組合物尤其可有效地治療慢性動(dòng)脈閉塞。
權(quán)利要求
1.一種用于治療外周循環(huán)疾病的藥物組合物，包括含有具有如下的分子式(1)的異碳環(huán)素的乳劑 其中R1是氫原子或C1到C10烷基，R2是取代或未取代的C1到C13烷基、取代或未取代的C2到C13烯基或炔基、或取代或未取代的C3到C10環(huán)烷基，其量為0.2到1000μg/毫升組合物的異碳環(huán)素，0.05到0.5g植物油/毫升組合物，0.01到0.5g磷脂/克植物油，和水。
2.一種用于治療慢性動(dòng)脈閉塞的權(quán)利要求1的藥物組合物。
3.一種權(quán)利要求1的藥物組合物，含有具有以上的式(1)的異碳環(huán)素，其中R1是氫原子或甲基。
4.一種權(quán)利要求1的藥物組合物，含有具有以上的式(1)的異碳環(huán)素，其中R2是正戊基、2-甲基己基或環(huán)戊基。
5.一種權(quán)利要求1的藥物組合物，含有具有以上的式(1)的異碳環(huán)素，其中R1是甲基并且R2是正戊基。
全文摘要
提供了一種用于治療外周循環(huán)疾病的藥物組合物，該組合物為含有具有如下分子式(1)的異碳環(huán)素的乳劑(見式(I))，其中R
文檔編號(hào)A61K31/5575GK1151698SQ9519392
公開日1997年6月11日 申請(qǐng)日期1995年6月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月2日
發(fā)明者田邊裕史, 村上敏信, 松永高志, 中山滋 申請(qǐng)人:帝人株式會(huì)社, 大正制藥株式會(huì)社, 水島裕