專利名稱：用于局部治療陽萎的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及藥物或化妝品組合物，目的在于改善患病陰莖的局部微循環(huán)，如血管原因引起的陽萎，其機能障礙的原因歸根于流至海綿體血液的缺乏。
本發(fā)明特別涉及可增加陰莖表皮和龜頭粘膜的毛細血管網(wǎng)中的血流體積和速度的藥物和/或化妝品組合物。
眾所周知近幾年引起陽萎的真正原因，即病因問題，日益不斷地強調(diào)的是血管引起的問題而不是心理學(xué)因素。這歸功于診斷用儀器技術(shù)的日益完善。因此，在一定數(shù)量的陽萎病例中現(xiàn)在確定影響器官的(并不是簡單的功能性的)原因是可能的。
顯而易見，靠心理治療法治療陽萎愈來愈少，而可適當(dāng)治療局部血管機能不全的藥物或方法倍受青睞。
也知道因血管問題引起的多種陽萎現(xiàn)可分為如下兩類1.動脈形式，其中導(dǎo)入陰莖海綿體內(nèi)的動脈損傷；2.靜脈形式，其中導(dǎo)出海綿體內(nèi)的小靜脈-靜脈及系統(tǒng)收集靜脈損傷。
后種類型的陽萎(也稱作“由靜脈漏失造成”)通過精細的血管手術(shù)減少海綿體血液流出量來治療，而前種類型卻缺乏治療手段并只限于通過靜脈注射血管舒張藥(如罌粟堿、最近用的前列腺素或前列環(huán)素)來藥理性地引起勃起。靜脈注射這些物質(zhì)而通過阻斷流入海綿體的血液由導(dǎo)出路徑流出引起暫時勃起。這種方法雖達到了所需效果，但不能治療缺乏勃起的根本原因。因此，它只是為需要采取的暫時治療手段，但治療后并未給原病理性勃起疾病帶來進一步改善，這正是問題所在。因此，其結(jié)果是部分的、時間有限的，因而不能令人滿意。
最近建議在陽萎病例中給陰莖局部使用含罌粟堿的軟膏或凝膠形式的局部藥物。結(jié)果令人失望，因在任何病例中罌粟堿局部給藥并未通過陰莖膜也未直接進入海綿體。以軟膏、凝膠或透皮膏藥的形式使用硝酸鹽及亞硝酸鹽也沒有得到預(yù)期效果。
因此，本發(fā)明的根本宗旨是尋找并提供可增加流入小動脈和毛細血管前小動脈，特別是導(dǎo)入陰莖海綿體的螺旋狀動脈的末端小分枝和陰莖皮膚的毛細血管和龜頭粘膜的血液速度和體積的藥物或化妝品組合物。
本發(fā)明的目的是通過局部使用含微脈管活性因而可增加小動脈的脈活性及單位時間內(nèi)到達陰莖海綿體和毛細血管的血液量的藥物達到的，而沒有使用麻痹小動脈的脈活性及平滑肌固有緊張性的細胞前列環(huán)素或血管舒張藥。就此而言，它起了與存在于動脈高血壓及糖尿病和小動脈硬化微血管病的小動脈“泵功能”病理性缺乏相反的作用，這些病癥是陰莖陽萎和/或勃起陰莖的快速疲軟的主要原因。
由世界范圍內(nèi)有關(guān)該課題的文獻可知前列腺素E1(PGE1)是內(nèi)源性物質(zhì)，它具有廣譜藥物活性因血管舒張增加血流量，因增加紅細胞變形性改善微循環(huán)，抑制血小板活化及凝集，抑制中性白細胞活性，增加纖維蛋白溶解活性。它的主要適應(yīng)征是通過動脈內(nèi)或靜脈內(nèi)輸液治療外周動脈病，這主要依靠PGE1的血管舒張作用。
最近，將PGE1對平滑肌的松弛作用應(yīng)用于治療血管原因引起的陽萎，方法是通過海綿體給藥，劑量為5至20mcg或更大，在2-15分鐘內(nèi)(平均7.5分鐘)引起勃起，持續(xù)30分鐘至7小時(平均2.3小時)，參見R.Hasun and W.Stackl報告的數(shù)據(jù)(“在血管性陽萎的診斷中前列腺素E1試驗”，ler Symposium Int.sur I′Erection Pharmacologique，Paris，17-18 Nov.1989)。有關(guān)PGE1作用機理最流行的觀點請見M.Sohn，R.Sikora and D.Albrecht的“用于診斷勃起機能障礙中靜脈漏失的罌粟堿和前列腺素E1的比較研究”，Arteres et Veines 1991，Vol.X，nr.4，263-265“與罌粟堿或酚妥拉明相反，前列腺素E1具有雙重作用它直接起松弛海綿體平滑肌的作用并同時抑制腎上腺素能活性”。這一觀點基于首次描述了這種作用的H.Hedlund andK.E.Anderson所作觀察，它在國際男科學(xué)界被一致認同(“一些前列腺素類在分離的人陰莖勃起組織和海綿體動脈引起的收縮及松弛”，J.Urol.1985，184，1254)。
尿道內(nèi)用藥也可顯示這種血管舒張作用(“尿道系統(tǒng)用藥引起勃起”，MUSE)通過此途徑高劑量使用PGE1(500mcg)，“與海綿體內(nèi)注射PGE1(10mcg)相類似，有效地引起體內(nèi)平滑肌松弛……此外，與ICI相比動脈擴張似乎更廣泛”(H.Padma et al.，“尿道內(nèi)前列腺素類的血液動力學(xué)作用尿道系統(tǒng)用藥引起勃起(MUSE)”，Int.J.ImpotenceRes.，1994，6，Suppl.1)。
現(xiàn)已觀察到通常用于口服治療下肢慢性靜脈機能不全的藥物，3-0-β-羥乙蘆丁(維生素P4)，通過適當(dāng)方法以合適的劑量局部用于血管原因的陽萎病人的陰莖和龜頭，可顯著增加被治療陰莖區(qū)背側(cè)和腹側(cè)及龜頭的毛細血管中的血流體積和速度。
特別是據(jù)信維生素P4-以本發(fā)明的形式，即與卵磷脂微分散于水中的物理-化學(xué)復(fù)合物，因而它是“脂質(zhì)體樣”，可深入于被治療陰莖皮膚和粘膜的非常小的小間隙并得到獨特的效果，并顯著增加陰莖小動脈及毛細血管前小動脈的脈功能。
事實上，血管原因陽萎患者中，觀察到用本發(fā)明組合物達到的藥物刺激并以統(tǒng)計學(xué)顯著地增加的陰莖小動脈的血管能動性以及快速持續(xù)地增加充盈的毛細血管的數(shù)量。
為了本發(fā)明的目的，優(yōu)選來源于植物提取物來源的3-0-β-羥乙基-蕓香糖苷，它看起來為非常細的黃綠色粉末并具有特殊氣味。
此外，按照本發(fā)明，維生素P4和由大豆純化的卵磷脂以摩爾比2∶1配合，按照已知方法配制藥物或化妝品組合物。
下文的權(quán)利要求詳細說明了本發(fā)明的組合物。卵磷脂是在EP-B0369105中限定的復(fù)合物。
在陰莖皮膚上局部使用高度純化的卵磷脂(PC)和PGE1復(fù)合物令人驚奇地顯示了至今在有關(guān)PGE1文獻中未描述的藥物活性。包括微血管動力作用，其特征是小動脈和毛細血管前小動脈的脈活性的顯著加強。
在局部T.E.B(Curri所述的“透皮屏障”)使用PC/PGE1復(fù)合物15-30分鐘內(nèi)用儀器觀察到標(biāo)準(zhǔn)的作用。對動脈-小動脈肌收縮力有活性、增強小動脈及毛細血管前小動脈脈活性的復(fù)合PGE1(見S.B.Curri“血管能動性、脈活性及血管活動性”，Progr.in Appl.Microcirculation，Karger(Basle)1993，20，8-13；“血管活動性和血管能動性兩個不同的概念”，16th World Congr.Int.Union ofAngiology，Paris，Sept.13-18，1992，Abstr.Book IL091-1010226)的劑量為5-100mcg，這是本發(fā)明的主要內(nèi)容。
現(xiàn)有知識可確定的不同包括PC/PGE1復(fù)合物不產(chǎn)生血管舒張作用，但極大地活化并增強小動脈及毛細血管前小動脈的脈搏收縮力，因而引起在豐富的毛細血管網(wǎng)中的血流速度和體積增加。
為顯示新的活性(本發(fā)明的主題)所采用的方法包括通過計算機計算由激光-多普樂儀器(Pf2b，Perimed，Linkoeping，Sweden)記錄的脈搏(HFRV＝“高頻節(jié)律變化”)的擴大以儀器評價陰莖小動脈和毛細血管前小動脈脈搏收縮性。記錄測量結(jié)果前，按照廠家提供的“能動性標(biāo)準(zhǔn)”將信號校準(zhǔn)在240-260 PU；調(diào)節(jié)儀器的放大倍數(shù)使1PU相應(yīng)于10mV。使用“Perisoft”軟件(Perimed，Lnkoeping，Sweden)讀取數(shù)值并用連接在記錄系統(tǒng)的計算機用二路徑變量分析方法(″StatgraphicsPlus″)進行統(tǒng)計分析。
受試者包括年齡在29至64歲之間的15個男性患者，他們患有血管原因的陽萎，伴有顯著的微循環(huán)損傷(見表1)。在控制溫度環(huán)境下記錄基準(zhǔn)值及局部T.E.B使用PC/PGE1后15-30分鐘內(nèi)的值。
表1總結(jié)的結(jié)果表明所觀察的病例在使用本發(fā)明的主要物質(zhì)PC/PGE1復(fù)合物后對100％的動脈-小動脈脈搏動產(chǎn)生作用，使脈搏動顯著增加(P＝0.005)，其平均值由基準(zhǔn)值54.33±37.89增至153±121.6。
表1 為治療血管原因的陽萎通過T.E.B途徑在陰莖區(qū)使用PGE1與卵磷脂的復(fù)合物前后的激光-多普樂信號(LDF)值(mV)。
一系列藥學(xué)試驗清楚表明維生素P4/卵磷脂復(fù)合物對皮膚微循環(huán)的積極影響具有高統(tǒng)計學(xué)顯著性。
表2給出了卵磷脂/維生素P4復(fù)合物在人體的微血管動力學(xué)活性，以小動脈基質(zhì)的平滑肌細胞收縮力為考慮對象(脈搏動，血管能動性見Curri，S.B.“血管能動性、脈搏動及血管活動性”，Int.Symp.onMicrocirculation，Rome，10th Oct.，1990)。
表2 以5ml劑量(30mg/ml)局部使用卵磷脂/維生素P4復(fù)合物或未治療的對照組在治療后20、40及60分鐘在mm2內(nèi)表達的脈搏區(qū)的改變。
(自Curri et al.Art.Vein.XI，Oct.1992，mod.)本發(fā)明所述的藥物或化妝品組合物優(yōu)選包括具有微血管動力學(xué)活性的含量為01至20％(重量)的活性物質(zhì)。
這樣的組合物有利地或優(yōu)選地也包含去離子無菌水，通過使用適當(dāng)?shù)臋C械攪拌裝置適當(dāng)攪拌而替代脂質(zhì)體微分散水液。此外，這樣的組合物包括某種藥用惰性賦形劑并制備成適于局部及粘膜外用于特別薄且敏感的(如陰莖的)體表和皮膚給藥的任何形式。即以傳統(tǒng)方法制備的霜劑、軟膏劑、凝膠劑、乳劑及相似劑型，也可制成尿道栓劑。
為本發(fā)明的目的，藥用惰性賦形劑優(yōu)選于“RemingtonPharmaceutical Sciences Handbook”(Hack Publ.Co.，N.Y.，USA)所記載的。
本發(fā)明組合物主要用于下面的領(lǐng)域1.藥學(xué)領(lǐng)域用于治療由于局部陰莖微循環(huán)血流不足帶來的病理性疾病，如陽萎或勃起時間過短，特別是患生理性老年動脈及小動脈退化的病人、高血壓病人(特別是那些用β-阻斷劑治療的病人)、即使缺乏糖尿病微血管病臨床癥狀的糖尿病人、即使缺乏中樞或外周血管機能不全明顯癥狀的患動脈-小動脈硬化原因引起的血管病病人、患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴有類風(fēng)濕性微血管病的病人，與主要疾病有關(guān)的癥狀包括陽萎的臨床癥狀。
2.化妝品領(lǐng)域用于治療雖因血管原因引起陽萎的臨床明顯的癥狀不足但被認為“存在危險”的陰莖區(qū)，適于進行預(yù)防治療以防止以前確定的基本臨床疾病可能的進展。此外，在病例中陽萎的偶然發(fā)生似乎預(yù)示偶然癥狀可能惡化并導(dǎo)致永久性陽萎。這就是老年生理性大和微血管-組織勃起系統(tǒng)退化的病例。
本發(fā)明進一步的特性及優(yōu)點在下列描述的本發(fā)明藥物或化妝品組合物的特定的非限制性實施例中會更明顯，使用適當(dāng)?shù)膬x器技術(shù)可觀察到微血管動力學(xué)作用以及直接流至海綿體的陰莖血流的體積和速度的增加。
實施例2.1按照已知方法制備“脂質(zhì)體樣”微分散水液形式的具有微血管動力學(xué)活性的制劑，它具有以下組份每10ml瓶含有由大豆純化的水可分散性卵磷脂/維生素P4復(fù)合物 100mg去離子無菌水 加至10ml瓶子是在無菌環(huán)境下制備的。
實施例2.2按照已知方法制備凝膠形式的具有微血管動力學(xué)活性的制劑，它具有以下組份100g凝膠含有與純化自大豆的卵磷脂復(fù)合的維生素P45.0g聚丙烯酰胺5.0g異鏈烷烴(isoparaffin) 5.0gLaureth 7 5.0g甲基二溴-戊二腈 0.2g苯氧芐乙醇 0.2g香料Cerizza 256700.2g去離無菌水 加至 100.0g實施例2.3按照已知方法制備凝膠形式的具有微血管動力學(xué)活性的制劑，它具有以下組份100g凝膠含有與卵磷脂復(fù)合的維生素P4 10.0g二十碳五烯酸60％ 1.0gVolpo 20(乙氧基化甘油三酯C8-C12) 7.5g丙二醇 20.0gSoftigen 767(聚氧乙烯-20-oleilether) 20.0g羧基乙烯聚合物 1.5g三乙醇胺 2.0g咪唑烷基脲 0.3g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g去離無菌水 加至 100.0g實施例2.4對比試驗數(shù)據(jù)為了在體內(nèi)證明對皮膚及龜頭微循環(huán)的作用，使用了最近發(fā)展的毛細管顯微術(shù)，它以光探針圖像-顯微術(shù)為基礎(chǔ)，第一次使至今生物顯微術(shù)方法尚不能實現(xiàn)的檢查正常和患病陰莖的微血管以及其它皮膚或粘膜區(qū)成為現(xiàn)實(S.B.CurriMin.Angiol.1992，17，suppl.4，nr.3，43-51；ibid.1993，18.suppl.2，n.4，38-43 and ibid.159-165；S.B.Curri，Artereset Veines 1994，vol.XIII，nr.special，16-22；S.B.Curri，Progr.Appl. Microcirc.，Basel，Karger 1993，Vol.20，8-13；S.B.Curri，F(xiàn)lebologia 1992，3/3，247-259)。
用圖像-毛細管顯微術(shù)“Video-Microscope System，Scopeman MS204，Japan”體內(nèi)觀察陰莖皮膚和龜頭局部微循環(huán)系統(tǒng)。該儀器備有200×(視野深度1.6mm)及400×(視野深度0.28mm)接觸透鏡、自動控制光線(由100W燈放出的冷鹵素光)、自動校準(zhǔn)白色、連續(xù)調(diào)節(jié)亮度及選擇濾鏡的裝置。圖像-毛細管顯微術(shù)通過直接接觸陰莖皮膚或龜頭的并為顯微檢查而用浸油適當(dāng)透明的透鏡捕捉圖像，通過光纖將圖像傳至主機。所得毛細管顯微圖像用錄像機記錄(Sony Video 8 Hi-Fi，Stereo Video GV-USE PAL)然后按S.B所描述的方法有具有存貯圖像功能的視頻打印機在特殊的圖像紙上打印(Color-Vido Printer Vy-SS50，Hitachi，Japan)，S.B.Curri，V Nat.Congress and IV Int.Congr.，It.Soc.of Phlebology，Siena 27-30 Sept.1993，abstr.in Min.Angiol.，1993，18，36。
為了將陰莖的背側(cè)和腹側(cè)區(qū)域和龜頭的毛細管所覆蓋的區(qū)域定量化，通過光纜將圖像-顯微儀連接到計算機圖像分析系統(tǒng)(EIZO-FLEXSCAN system，TTL Analog Multiple Scan，15.5-38.5 Khz，Accorn Ltd.，Cambridge，U.K.)，它裝有由Foster-FindlayAss.，Ltd.，Cambridge，U.K.提供的適當(dāng)?shù)能浖?br> 陰莖微血管的毛細管顯微圖像(我們再重復(fù)一遍，這在微血管學(xué)和微循環(huán)學(xué)歷史上是首次)是數(shù)字形式，因此能以象素數(shù)目表達毛細管顯微視野的總面積(“總視野面積”＝TFA)和陰莖的微血管所占區(qū)域(“總目標(biāo)區(qū)域”＝TOA)，見表3。
通過這種新的毛細管顯微術(shù)，便能通過計算TFA/TOA的比率確定“毛細管密度”(CD)，它相當(dāng)于陰莖皮膚和龜頭粘膜上血流充盈的微血管所占的象素區(qū)域(見表3“％”欄)。
在一組10個患血管原因陽萎的年齡為34至62歲(平均49±7.97)的病人中進行試驗，也用儀器方法(Eco-Color Doppler技術(shù))檢查他們的臨床癥狀，這可顯示陰莖左右動脈的解剖學(xué)功能狀況。
在陰莖的背側(cè)區(qū)域進行基準(zhǔn)值和使用實施例1制劑后的圖像-毛細管顯微的觀察。
用“Statgraphics Plus”軟件(Manugistic Inc.，Bitstream Inc.，Cambride，MA，USA)進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析。
第二組5個病人患因舒張壓動脈高血壓引起的血管原因的陽萎，他們正進行β-阻斷劑治療，用光學(xué)探針圖像-毛細管顯微儀進行基準(zhǔn)值對照后并確定陰莖背側(cè)區(qū)域微循環(huán)的損壞程度，再用實施例1描述的制劑長期治療至少兩個月。
考慮治療的標(biāo)準(zhǔn)如下1.在最近6個月內(nèi)沒有主動勃起；2.每個月在夜里睡覺和醒來時，部分的、不完全勃起不超過3-4次。
每天早晚以10ml的劑量治療兩次，方法如下用左手握于陰莖下部使龜頭露出，將約0.5ml本發(fā)明水分散性復(fù)合物滴在陰莖皮膚和龜頭粘膜上，用右手輕輕按摩直至液體完全吸收。重復(fù)該方法直至10ml瓶中的全部藥液用完，大約需要4-6分鐘。
臨床評價參數(shù)如下A每月主動勃起的次數(shù)B每月在夜里休息后及在醒來時勃起的次數(shù)表3<<
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結(jié)果表3報告了所得基準(zhǔn)值和在陰莖皮膚及龜頭上使用5ml實施例1的制劑60分鐘后的數(shù)值。
數(shù)據(jù)表明本發(fā)明直接在陰莖皮膚和龜頭上局部及粘膜外用藥，導(dǎo)致陰莖微循環(huán)流量具有統(tǒng)計學(xué)顯著增加，這對動脈-小動脈血流量在基準(zhǔn)值時常機能不全的陽萎患者非常見效。
每天兩次使用10ml本發(fā)明實施例1描述的制劑，每次以小量并按摩直至被陰莖皮膚完全吸收的方法，長期局部治療不少于二至三個月，結(jié)果導(dǎo)致臨床基準(zhǔn)值癥狀的根本改善。
特別是早晨自發(fā)勃起的頻率有實質(zhì)性增加，在治療前對很多病人來說這幾乎是不存在的。長時間的勃起可達到正常并令人滿意的性交。每月由于性欲造成的勃起次數(shù)明顯增加。究其原因，這些臨床表現(xiàn)似乎與微血管-動力學(xué)藥物的局部使用引起的陰莖微循環(huán)的改善有緊密的聯(lián)系。
下表報告了對第二組病人用實施例1描述的制劑長期治療(2個月)后的臨床參數(shù)(見實施例4，“對比試驗數(shù)據(jù)”)。
表4 用實施例2.1的制劑每天以10ml劑量兩次為因陰莖高血壓微血管病引起的血管原因的陽萎病人治療，兩個月后的臨床參數(shù)變化趨勢。
<
>
表4清楚地顯示了治療效果。
因此，本發(fā)明的新穎性在于采用與已知的普通男科學(xué)中靜脈注射活性物質(zhì)和/或血管舒張藥不同的治療方法，以便控制基本癥狀為由動脈-小動脈血流不足引起的陽萎的微血管-組織綜合征，特別是明顯的及普遍存在的微血管疾病，如高血壓、糖尿病、小動脈硬化。
值得一提的是，用β-阻斷劑治療動脈高血壓的副作用中一個未被認識并且未見報道的問題是在開始治療后約1-3年自發(fā)的和由性欲引起的勃起逐漸減少，對一些病例甚至完全喪失。至于本發(fā)明定義的“化妝品”(見上)與本發(fā)明的新穎性也密切相關(guān)，對有“陽萎危險”的病人(如高血壓患者)有防患未然的顯著臨床意義。
權(quán)利要求
1.增加陰莖微循環(huán)血流體積和速度的藥物組合物，其特征是它含有前列腺素E1和/或3-o-β-羥乙基蕓香糖苷(維生素P4)，都是以與純化的卵磷脂物理-化學(xué)復(fù)合的形式。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征是它含有1-15％(重量)的上述與卵磷脂復(fù)合的化合物。
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其特征是它含有上述活性物質(zhì)和至少一種可藥用賦形劑。
4.權(quán)利要求1、2或3的藥物組合物，其特征是它的形式是脂質(zhì)體微分散水液、凝膠、霜劑、軟膏劑、乳劑或類似的劑型。
5.化妝品組合物，特別是用于預(yù)防治療陰莖微循環(huán)血流機能不全引起的疾病的化妝品組合物，其特征是它含有前列腺素E1和/或3-o-β-羥乙基蕓香糖苷(維生素P4)，都是與具有微血管動力學(xué)活性的純化的卵磷脂復(fù)合的。
6.權(quán)利要求5的化妝品組合物，其特征是含有1-15％(重量)的上述與卵磷脂復(fù)合的化合物。
7.權(quán)利要求6的組合物，其特征是它的形式是脂質(zhì)體微分散水液、凝膠、霜劑、軟膏劑、乳劑或類似的劑型。
8.治療由于陰莖的局部陰莖微循環(huán)損傷引起的陰莖勃起機能不全的方法，其特征是它包括在陰莖皮膚和龜頭上局部使用權(quán)利要求1至7任一項中的藥物組合物和/或化妝品組合物。
全文摘要
描述了旨在改善陰莖局部微循環(huán)、長期局部治療因血管原因伴有海綿體的導(dǎo)入動脈-小動脈嚴重損傷引起的血管性陽萎的藥物組合物或化妝品組合物。PGE1和/或維生素P4與卵磷脂復(fù)合物的新的用藥性質(zhì)是在陰莖皮膚局部給藥；按照Curri方法用T.E.B.系統(tǒng)獲得活性結(jié)果。
文檔編號A61K9/127GK1131912SQ95190738
公開日1996年9月25日 申請日期1995年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月5日
發(fā)明者S·柯里 申請人:英法馬有限公司