專利名稱：口服延緩釋放的曲美他嗪藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的主題是一種能使曲美他嗪或它的一種可藥用酸加成鹽延緩釋放的藥物組合物。
曲美他嗪或1—(2，3，4—三甲氧基芐基)哌嗪，一種下式的化合物是一種通過維持氧不足或局部缺血環(huán)境下細胞的能量代謝，從而 避免細胞內三磷酸腺苷(ATP)水平降低的物質。這樣就確保了離子泵的功能和鈉一鉀通過膜的流動及保持細胞內環(huán)境的穩(wěn)定。
在曲美他嗪的可藥用鹽中，尤其可提及的是二鹽酸鹽，該鹽在治療中作為冠狀動脈血管擴張劑，用以防治脈絡視網膜損傷及治療血管源性眩暈(梅尼埃爾氏眩暈，耳鳴)期間的心絞痛危象。
至今，曲美他嗪二鹽酸鹽仍以20mg劑量的片劑或20mg/ml劑量的口服溶液形式，每日40—60mg的劑量口服施用。這兩種形式都是速釋的蓋侖制劑形式。
曲美他嗪二鹽酸鹽被人體快速吸收并消除，其血漿半衰期不足6小時。為了確保相對恒定的血漿水平，這就需要將該活性成份的施用劃分為每日2或3劑。但是因為快速的吸收，這些速釋形式的藥劑在施用后短時間內就導致達很高血漿峰濃度，而在下次藥劑施用時的血藥濃度又很低。
因此，緩釋的藥劑形式具有通過提供均勻恒定的血藥濃度消除血藥濃度峰值的優(yōu)點。還可允許每日單劑量施用，，這有益于患者對治療的適應。因而可更好地進行治療監(jiān)督。
為達到這一目的，就必需確保延緩釋放，優(yōu)選控制方式的延緩釋放。該釋放率應是可再現(xiàn)的并與施用后觀察到的血藥濃度相關。
控制可溶性活性成份擴散的原理中，可保留的一種基本原理是當蓋侖藥劑形式與溶解液(體外)或胃腸液(體內)接觸時活性成份從貯存庫穿過聚合物膜釋放出來。
據(jù)記載許多聚合物都能用以進行這類擴散。主要的聚合物有乙基纖維素和甲基丙烯酸衍生物。常用的制備此類貯存庫系統(tǒng)的方法需進行包衣或對裸片進行包衣，在這種情況下，活性成份的劑量分布于一個單元中；或對小顆粒進行包衣，在這種情況下，被施用的活性成份劑量分布于許多小單元中，然后這些小單元聚集到明膠膠囊或片中。
為形成一種使活性成份延緩釋放的屏障膜，使用的聚合物應是那些不溶于水和胃腸液的聚合物。它們可以有機溶液或水分散液(膠乳或假膠乳)的形式使用。進行壓制的方法也已有記載。
本發(fā)明所述的藥物組合物，特征在于通過片形式或小顆粒形式的與活性成份結合的貯存庫系統(tǒng)和優(yōu)選控制厚度的包封每個片或各個小顆粒的聚合物膜來確保延緩釋放，以使活性成份釋放產生理想指定的血漿濃度。
對于高水溶性活性成份的釋放控制進行了大量研究。其中許多研究遇到了下面的問題當該活性成份較小時(MW＜300)并且，另外，在水中的溶解性較高時，活性成份的釋放控制就比較復雜，特別是不能保證活性成份的釋放持續(xù)12小時以上。
上述研究表明該結論同樣適用于曲美他嗪。
游離堿形式的曲美他嗪的分子量是266.33，其二鹽酸鹽在水中的溶解度大于1000mg/ml。正是由于這些原因，很難得到使該活性成份控釋持續(xù)16小時以上的基質片劑。運用本發(fā)明所述的貯存庫系統(tǒng)解決了該問題。
在我們看來，似乎是水不溶性聚合物，例如乙基纖維素或聚甲基丙烯酸酯與增塑劑結合而制成的一種能相對透過活性成份的膜，使該活性成份得到均勻釋放。
K.Lehman(在“Aqueous Polymeric coatings for pharmaceuli-cal dosage forms”，Ed.J.W.McGinity，Marcel Dekker，Inc.，NY，1989，P.205中)描述了使用苯丙醇胺鹽酸鹽測定增塑劑對聚甲基丙烯酸酯膜通透性的影響。下表匯集了K.Lehman測得的結果。
增塑劑 通透性 室溫下水中的溶解度(以20％量加入) (mg.cm-2.h-1) (％)乙?；鶛幟仕崛阴? 3.80.72鄰苯二甲酸二丁酯 5.40.04檸檬酸三乙酯 6.26.9甘油三乙酸酯 6.27.1檸檬酸三丁酯 9.0＜0.002乙酰基檸檬酸三丁酯 11.8 ＜0.002鄰苯二甲酸二乙酯 14.80.15依曲美他嗪二鹽酸鹽的極高的溶解性和上表所示結果，理應使用最低通透性的增塑劑。然而，令人驚奇的是，據(jù)顯示使用乙?；鶛幟仕崛□サ玫搅俗罴呀Y果。
確實，使用增塑劑例如乙?；鶛幟仕崛阴?、檸檬酸三乙酯或甘油三乙酸酯產生了很長的滯后時間，該時間可長達4小時，但在該時間結束時的釋放較使用乙酰檸檬酸三丁酯要快很多。

圖1(附錄)表示了該結果。
由于曲美他嗪旨在治療冠狀動脈疾病，因此該蓋侖形式藥劑施用于患者后該活性成份就可立即釋放是十分重要的，這樣才能向患者提供快速而有效的治療。故滯后時間大于1小時也是不利的，本發(fā)明也克服了這一不足。另外，如果需獲得相對恒定的血漿濃度，逐漸釋放該活性成份是必要的。
本發(fā)明所述的藥物組合物更具體是貯存庫片或小顆粒形式。制備蓋侖藥劑形式的原理制備貯存庫片的原理本片分幾個階段制備。
首先，為能得到規(guī)則的最終的曲美他嗪鹽酸鹽劑量，將這些組份預先混合。進入制粒階段，以使初始的粉末混合物密實。該制粒成團可借助粘合劑完成，這種粘合劑溶于水或水—醇溶液。進入滑動階段，以使制片機能正常運行。
該片制備完后，再用聚合物溶液或懸浮液包衣，應選擇能確?；钚猿煞輸U散的聚合物，從而控制釋放的動力學。為獲該片的良好的聚合物膜包衣，在該階段要使用增塑劑。制備貯存庫小顆粒的原理該小顆粒可按兩種方法制備，即使用擠出和球化技術方法或使用將活性成份粘貼于中性核技術的方法。a—通過擠出和球化制備小顆粒該方法中，將含有曲美他嗪二鹽酸鹽和輔助性賦形劑的濕團塊通過帶孔的網格擠出。然后通過嚙合式平板球化器將得到的長圓柱形產品球化。隨后在一通風爐或流化床中干燥如此得到的小顆粒。b—通過將活性成份粘貼于中性核來制備小顆粒該方法中，通過帶孔或不帶孔的包衣輪機或流化床裝置用活性成份層連續(xù)包衣中性核。將制成水溶液或有機溶液或懸液形式的該活性成份噴霧到該中性核上，然后通過例如熱空氣干燥。c—包衣小顆粒隨后在帶孔或不帶孔的包衣輪機或流化床型裝置中將以兩種方法之一制備的小顆粒進行包衣。該小顆粒用聚合物溶液或懸浮液包衣，應選擇能確?；钚猿煞輸U散的聚合物，這樣可控制釋放的動力學。為獲得該小顆粒的良好聚合物膜包衣，在該階段要使用增塑劑。
下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不是以任何方式來限制本發(fā)明。片劑按下列方法制備延緩釋放的片劑A階段混合曲美他嗪二鹽酸鹽、稀釋劑和作為粘合劑的聚烯吡酮，然后用水或水—醇溶液潤濕。再將該濕團塊制粒、干燥，然后將該顆粒制成大小適于填充快速制片機?？椎念w粒。B階段用膠態(tài)硅和/或硬脂酸鎂將A階段得到的顆?；瑒踊階段將B階段制得的滑動混合物在交替或旋轉制片機上制片。D階段將C階段得到的片用聚合物的水溶液或有機溶液或懸浮液進行包衣，該聚合物能確?；钚猿煞莸臄U散。該溶液或懸浮液中也可含有增塑劑。該包衣可在包衣輪機或流化床裝置上進行實施例1按照A至C階段所述操作方法，用表2給出的配方制備延緩釋放的片劑(PR1)。
表2 PR1片劑的單位配方組成 量(mg)曲美他嗪二鹽酸鹽 80磷酸氫鈣 80聚烯吡酮 8膠態(tài)硅 0.4硬脂酸鎂 1.6然后將該片在帶孔的輪機中用含有增塑劑乙?；鶛幟仕崛□サ囊一w維素醇溶液進行包衣。圖2(附錄)表示了該片劑形式(PR1)的體外溶出曲線。
該種緩釋片劑形式的滯后時間為1小時。此外，在體外該溶液的動力學是線性的，且超過10小時。實施例2按表2所述配方和上述方法得到緩釋片(PR2)然后將該片在Manesty型Accela Cota 10帶孔輪機中用含有癸二酸二丁酯(用作增塑劑)的乙基纖維素(Aquacoat)水懸浮液進行包衣。圖3(附錄)表示了該片劑形式(PR2)的體外溶出曲線。
該PR2形式中該活性成份的體外溶出動力學的滯后時間不足1小時。該實施例中的釋放速率是較高的。用乙基纖維素的水懸浮液代替其有機溶液得到的溶出曲線稍有不同。小顆粒該緩釋的小顆粒的制備可按兩種方法進行擠出和球化方法A階段將曲美他嗪二鹽酸鹽與微晶纖維素混合，然后用純水潤濕。再將該濕團塊制粒，然后在擠出機上擠出。再將該擠出物球化并干燥。B階段將A階段得到的小顆粒在包衣輪機或流化床裝置中用聚合物的有機溶液或水懸浮液進行包衣，該溶液或懸浮液還可含有增塑劑。C階段將包衣的小顆粒放入明膠膠囊中?；谡迟N的方法A階段將例如由蔗糖或蔗糖和淀粉或微晶纖維素組成的中性小顆粒用活性成份的水溶液包衣，該溶液中可含有粘合劑，如聚烯吡酮或甲基控丙基纖維素。該包衣可在包衣輪機或流化床裝置中進行。B階段該B階段與擠出或球化方法的B階段相同。C階段將該包衣的小顆粒放入明膠膠囊中。實施例3按擠出球化的操作方法，用表3給出的配方制備含緩釋小顆粒的明膠膠囊(PR3)。
表3 PR3明膠膠囊的配方組成 量(mg)曲美他嗪二鹽酸鹽80微晶纖維素 80乙基纖維素 40
乙?；鶛幟仕崛□?將A階段得到的小顆粒用乙基纖維素(控制釋放活性成份的聚合物)的醇溶液進行包衣，該溶液中加有乙?；鶛幟仕崛□樵鏊軇?。
圖4(附錄)表示了該藥劑形式(PR3)的體外溶出曲線。
測量十二名受試驗者每日施用兩種PR3明膠膠囊中的任一種或每日三次施用一種速釋片劑(IR)后的曲美他嗪血漿濃度。圖5(附錄)給出了平均血漿濃度曲線。實施例4按基于粘貼的操作方法，用表4給出的配方制備含緩釋小顆粒的明膠膠囊(PR4)。
表3 PR4明膠膠囊的配方組成 量(mg)曲美他嗪二鹽酸鹽 80蔗糖—淀粉中性顆粒 74甲基羥丙基纖維素 6乙基纖維素16
乙酰基檸檬酸三丁酯 1.6將A階段得到的小顆粒用加有乙?；鶛幟仕崛□サ囊一w維素醇溶液包衣。
圖6(附錄)表示了PR4藥劑形式的溶出曲線。實施例5使用制備PR3明膠膠囊所述的方法(實施例3)制備PR5明膠膠囊，其中用乙基纖維素(Aquacoat)的水懸浮液代替乙基纖維素的醇溶液進行包衣。圖7(附錄)表示了其體外溶出曲線。
該膠囊未存在滯后時間。4小時后，體外溶出動力學呈線性關系。實施例6使用制備PR4明膠膠囊所述方法制備PR6型明膠膠囊，其中用聚甲基丙烯酸酯(Eudragit)的水懸浮液代替乙基纖素醇溶液進行包衣。圖8(附錄)表示了其體外溶出曲線。
在此，用Eudragit水懸浮液包衣的膠囊也沒有滯后時間。在大于12小時內，該活性成份的體外釋放動力學基本呈線性。
權利要求
1.一種緩釋的曲美他嗪或其可藥用鹽的藥物組合物，其中曲美他嗪的緩釋是通過使用水不溶性聚合物和增塑劑來控制的。
2.如權利要求1的藥物組合物，其中通過貯存庫系統(tǒng)來確保曲美他嗪的控制釋放，在所述系統(tǒng)中該聚合物和增塑劑的混合物是膜形式，該膜包封著含有曲美他嗪或其一種可藥用酸加成鹽的片或小顆粒。
3.如權利要求1的藥物組合物，其中的曲美他嗪是二鹽酸鹽形式的。
4.如權利要求2的藥物組合物，所述的貯存庫系統(tǒng)是貯存庫片劑。
5.如權利要求2的藥物組合物，所述的貯存庫系統(tǒng)是含有包衣小顆粒的貯存庫明膠膠囊。
6.如權利要求1的藥物組合物，所使用的聚合物是有機溶液形式或水分散液形式的乙基纖維素。
7.權利要求1的藥物組合物，所使用的聚合物是丙烯酸衍生物。
8.權利要求1的藥物組合物，所述增塑劑為乙?；鶛幟仕崛□?。
9.權利要求1的藥物組合物，所述增塑劑是癸二酸二丁酯。
10.權利要求1的藥物組合物，它從施用開始就可獲得曲美他嗪的控制的和均勻的釋放，并且該釋放可持續(xù)至少16小時以上。
11.權利要求1的藥物組合物，它用于防治脈絡視網膜損傷及血管源性眩暈治療期間的心絞痛危象。
全文摘要
本發(fā)明涉及口服緩釋曲美他嗪的藥物組合物。
文檔編號A61P9/10GK1124140SQ95103558
公開日1996年6月12日 申請日期1995年3月24日 優(yōu)先權日1994年3月24日
發(fā)明者B·胡特德巴羅徹, P·根逖, A·庫恩 申請人:阿迪爾公司