專利名稱：：抗病毒藥阿昔洛韋經(jīng)皮吸收制劑的制作方法在本世紀(jì)內(nèi)病毒為害已造成極大的震憾，其中不論單純性皰疹(HSV-1)、肝炎，或后天免疫缺陷病毒(HIV、AIDS)都存在著難以治愈的現(xiàn)象。而目前已知的抗病毒藥物可區(qū)分為嘧啶拮抗劑、嘌呤拮抗劑、天然生物堿、抗生素、及酶等類。其中包括阿昔洛韋(Acyc-lovir，ACV，D1)、丹希克和(Danciclovir，D3)、阿拉阿(Ara-A，9-β-D-阿糖呋喃-9H-嘌呤-6-胺，D4)、迪敵依(2′，3′-二脫氧次黃嘌呤核苷，DDI，D7)、迪敵和(2′，3′-二脫氧腺苷，DDA，2′，3′-二脫氧-9-β-核糖呋喃-9H-嘌呤-6-胺，D6)、更昔洛韋(Ganciclovir，DHPG，9-(1，3-二羥基-2-丙氧基-甲基)鳥嘌呤，D2)、卡保和(Car-bovir，D5)、卡敵寶(Cordycepin，D8)、脫氧鳥苷(Deoxyguanosi-ne，D9)、阿糖胞苷(Cytarabine，D11)、迪敵希(2′，3′-二脫氧胞嘧啶核苷，DDC，D12)、迪似梯(2′，3′-二脫氫-2′，3′-脫氧胸腺嘧啶脫氧核苷，DHH，D14)、磷佳和(9-(3-羥基-2-膦酰甲氧丙基)腺苷，HPMPA，D10)、齊多夫定(Zidovudine，ZDV，D13)、脫氧胸苷(Deoxythymidine，D15)、氟碘胞嘧啶(2′-氟-5-idoaracytosine，HIAC，D17)、碘脫氧胞苷(5-碘代-2′-脫氧胞苷，IDC，D18)、溴乙烯脫氧尿苷(Bromovinyldeoxyuridine，BVDU，D16)、脫氧尿苷(2′-Deo-xyuridine，EDU，D19)、三氟尿苷(5-三氟甲基-2′-脫氧脲苷，F(xiàn)3T，D20)、阿糖胸苷(1-β-D-阿糖呋喃胸苷，Ara-T，D21)、利巴韋林(Ribaviriv，D23)、磷佳希(9-(3-羥基-2-膦酰甲氧丙基)胸苷，HPMPCD22)、雷保麥(Riboxamide，D24)、阿曼定(Amantidine，D25)、輪曼定(Rimantidine，D26)、曲金剛胺(Tromantadine，D27)、阿拉冬(Aritdone，D28)、嗎啉胍(moroxydine，D29)、恩韋肟(Enviroxime，D30)、膦甲酸鈉(Foscametsodium，D31)，如表1所示均為類似結(jié)構(gòu)的抗病毒藥物。這些藥物給藥途徑不外口服、注射、局部涂敷，而所存在的毒性極高甚至于有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎功能現(xiàn)象。表1抗病毒藥物表1(續(xù))阿昔洛韋(ACV)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為含有如圖1A所示嘌呤環(huán)(purine)與脫氧鳥苷(2′-deoxyguanosine)架構(gòu)的9-[(2-羥乙氧基)甲基]鳥嘌呤化合物。阿昔洛韋(ACV)對(duì)于第一型及第二型的單純性皰疹病毒(HSV1、2)、水痘型帶狀皰疹病毒(VaricellaZostervirus，VZV)、艾巴病毒(EpsteinBarrvirus，EBV)以及巨細(xì)胞癥病毒(Cytomegalovirus，CMC)均有抑制作用，而其藥效對(duì)于第一型單純性皰疹病毒(HSV1)較強(qiáng)，其次為第二型單純性皰疹病毒(HSV2)、水痘型帶狀皰疹病毒(VZV)、艾巴病毒(EBV)和巨細(xì)胞癥病毒(CMV)，然而抑制作用依序遞減。經(jīng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)阿昔洛韋(ACV)治療單純性皰疹病毒的效果較氟碘胞嘧啶(HIAC)或更昔洛韋(DHPG)為佳。且可同時(shí)對(duì)抗單純性皰疹病毒第二型和第一型，比溴乙烯脫氧尿苷具有更優(yōu)異的效果。至于運(yùn)用阿昔洛韋(ACV)抑制水痘型帶狀皰疹病毒(VZV)的作用，只是在不同實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)具有極大差異性的結(jié)果。通常于體外試驗(yàn)下阿昔洛韋(ACV)對(duì)抗巨細(xì)胞癥病毒(CMV)的療效較碘苷(Idoxuridine)、曲氟尿苷(Trifluridine)、阿糖腺苷(Vidarabine)或更昔洛韋(DHPG)差些。阿昔洛韋(ACV)也可抑制艾巴病毒的生產(chǎn)環(huán)(productivecycle)，但是對(duì)于該病毒處于潛伏期時(shí)則無(wú)法呈現(xiàn)效果。阿昔洛韋(ACV)與其它核苷類抗病毒藥或干擾素并用以對(duì)抗包括巨細(xì)胞癥病毒(CMV)在內(nèi)的某些皰疹病毒具有協(xié)同的效果。目前市售的阿昔洛韋(ACV)軟膏一般使用的基劑有聚乙二醇(PEG)、水性冷霜基劑(modificationaqueouscream)及二甲基亞砜(dimethylsulfoxide，DMSO)。CoreyL.等人于1982年America-nJ.ofMedicine第73卷第326～334頁(yè)報(bào)告采用每天局部涂敷含5％阿昔洛韋的聚乙二醇軟膏4～6次連續(xù)5～7天后，其雖可被受皰疹感染的皮膚吸收，然而吸收量極少且其血漿濃度小于0.023mg/L，幾乎無(wú)法測(cè)出其量。另外PoirrorR.H.等人于該年相同刊物第393頁(yè)提出報(bào)告，25個(gè)眼睛有結(jié)合膜穹窿的病人以含3％阿昔洛韋的聚乙二醇軟膏每隔5小時(shí)涂敷一次(每天4～6次)，最后一次給藥后5分鐘內(nèi)進(jìn)行內(nèi)障摘除手術(shù)(cataractextration)，經(jīng)測(cè)定得水漾液(aqueoushumour)內(nèi)的阿昔洛韋(ACV)平均濃度為1.7mg/L，顯示可得到極高的穿透量。1986年FreemanD.J.等人在J.ofInfectiousDiseases第153卷第64～70頁(yè)研究賦形劑對(duì)于單位面積上單位時(shí)間內(nèi)阿昔洛韋(ACV)局部制劑的穿透量(Flux)，比較含5％阿昔洛韋(ACV)的水性冷霜基劑、或聚乙二醇(PEG)制劑，以及含6％阿昔洛韋(ACV)的二甲基亞砜(DMSO)等3種劑型，發(fā)現(xiàn)聚乙二醇(PEG)的單位面積上單位時(shí)間的穿透量最小而另兩種劑型分別為其單位時(shí)間穿透量的8倍和10倍。依據(jù)GregE.等人發(fā)表在J.Invest.Dermatol.上的1992年第98卷第856～863頁(yè)的研究，發(fā)現(xiàn)臨床上治療第一型單純性皰疹病毒(HSV1)以口服阿昔洛韋(ACV)的效果比局部涂敷更好，而患部表皮的藥物濃度比口服藥減低2至3倍。且經(jīng)評(píng)估已發(fā)表的18篇論文證實(shí)，局部涂敷方式使用阿昔洛韋(ACV)制劑，阿昔洛韋(ACV)并不能作用于真皮處，此報(bào)導(dǎo)證實(shí)目前市售的阿昔洛韋(ACV)軟膏無(wú)效?？梢姲l(fā)展阿昔洛韋(ACV)經(jīng)皮吸收制劑，以便藥物能進(jìn)入較深層的組織產(chǎn)生療效極具開發(fā)意義。本發(fā)明是一種經(jīng)皮吸收制劑，其在含抗病毒藥物的常用局部投藥劑型中加入經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑以改善經(jīng)皮吸收效應(yīng)。經(jīng)皮輸藥系統(tǒng)是一種可產(chǎn)生控制性的藥物輸送系統(tǒng)，將其局部涂敷后能持續(xù)地、緩慢地釋出藥物而達(dá)到表皮，并使藥物穿透表皮層進(jìn)入微血管而經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)治療目的區(qū)呈現(xiàn)療效。該類劑型最大優(yōu)點(diǎn)在于使用方便、安全，通常貼在皮膚上或局部使用，必要時(shí)能隨時(shí)撕去不致于發(fā)生藥物突然大量釋出超出臨界劑量的危險(xiǎn)。一般成年人皮膚總面積約為2m2，而微血管的血流量約占全身三分之一，所以近年來經(jīng)皮輸藥系統(tǒng)已成為一種具有相當(dāng)潛力的給藥途徑。同時(shí)經(jīng)皮輸藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)還擁有改善或去除一般傳統(tǒng)劑型副作用的優(yōu)點(diǎn)，并可適時(shí)適量地釋出藥物以發(fā)揮最大療效，故在臨床上得到極佳的評(píng)價(jià)。然而經(jīng)皮輸藥系統(tǒng)也受藥物理化學(xué)性質(zhì)，如分配系數(shù)、分子量大小、濃度、分子極性；或是經(jīng)皮輸藥系統(tǒng)本身的理化性質(zhì)，如基劑極性，藥物在基劑中的溶解度，系統(tǒng)內(nèi)組成成分，基劑粘度；甚至于承受皮膚生理及病理狀況，如角質(zhì)層的儲(chǔ)存效應(yīng)，皮膚表面脂質(zhì)膜，皮膚水合程度，皮膚溫度，涂敷粘貼部位差異性，皮膚外傷，病理傷害和藥物在皮膚內(nèi)代謝作用等因素的影響。目前經(jīng)皮吸收輸藥系統(tǒng)最普遍的難題在于缺乏強(qiáng)力且安全的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。近年來在醫(yī)學(xué)十足發(fā)展下人們對(duì)于東方醫(yī)學(xué)的評(píng)價(jià)已明顯提高，例如1975年日本厚生省同意將210種中藥復(fù)方運(yùn)用于國(guó)民健康保險(xiǎn)。中藥治病所采用的方式有汗、吐、泄、下、托、補(bǔ)、和、解等類復(fù)方方劑，調(diào)查表明這些復(fù)方的處方中有150種含有甘草，其出現(xiàn)頻率占71.4％為最高，其后依序?yàn)樯?2.9％、茯苓占35.2％、芍藥占32.9％、大棗占31.9％、及桂枝占29.5％等。而另外日本國(guó)民醫(yī)藥品集第二修訂版注解中收載的93種復(fù)方處方的出現(xiàn)頻率甘草仍然最高，第二位是生姜，前面六位順序的生藥與上述情況完全相同，而六位以下的的順序也與運(yùn)用于國(guó)民健康保險(xiǎn)中藥復(fù)方的頻率相似。中藥復(fù)方使用頻率較高的藥材甘草根(GlycyrrhizaeRadix)，所含的主成分為甘草酸(glycyrrhizin)、甘草次酸(glycyrrhetin-icacid)等三萜皂苷結(jié)構(gòu)(triterpenesaponin)。其次的姜(Zing-iberisRhizoma)，所含主成分中以蒎烯(α-Pinene)、β-月桂烯(β-Myrcene)，桉葉酸(Cineole)之類精油(essentialoil)為主。而常用的大棗(ZizyphiFructus)所含主成分為齊墩果酸(Oleanol-icacid)、熊果酸(ursolicacid)等三萜類配醣體(triterpenoid)。皂角(GleditsiasinensisLam)中所含主成分為皂英甙(Gledinin)、皂英皂甙(GleditschiaSaponin)等三萜類皂苷及鞣酸(Tannins)。茯苓(Hoelen)中所含主成分為齒孔酸(Eburicoicacid)、乙酰脫氫茯苓酸(3β-O-acetyldehydrotumulosicacid)、乙酰茯苓酸(3β-O-acetyltumulosicacid)、脫氫齒孔酸(Dehydroeburicoicacid)、麥角甾醇(Ergosterol)之類三萜類皂苷。芍藥根(paeoniaeradix)中所含主成分為芍藥苷(Paeoniflorin)、白花素(Albiflorin)、含氧芍藥苷(Oxypaeoniflorin)、芍藥配質(zhì)酮(Paeoniflorigenone)、苯甲酸芍藥苷(Benzoyl-paeoniflorin)、4-十一烷沒食子酰葡萄苷(Tetraundecagalloylglucose)、及兒茶精((+)-Catechin)、原花青素(ProcyanidinB-1)、單萜類配醣體(monoterpeneglycoside)等類鞣酸。桂皮(CinnamoniCortexetcaulis)所含主成分為桂皮乙酯(Cinnamylacetate)、桂皮醛(Cinnamaldehyde)之類精油成份及肉桂萜(CinncassiolA)、氫化桂皮烯酮(Anhydrocinnzeylanol)、去氫桂皮烯寧(Anhydrocinnzeylanine)、桂皮烯寧(Cinnzeylanine)、桂皮烯酮(Cinnzeylanol)等類鞣酸。歸納上述這些藥材的主成分不外單萜類配醣體、三萜類配醣體、三萜類皂苷、鞣酸、精油，而三萜類皂苷本身具有表面活性劑的性質(zhì)，可降低皮膚表面張力，協(xié)助藥物經(jīng)由皮膚到達(dá)較深層組織，增加藥物的穿透及治療效果。精油、甘草酸和甘草次酸等成分，在體外試驗(yàn)證實(shí)均有消炎作用，其中的甘草酸和甘草次酸更有抑制腳掌腫脹能力。1987年SegalR.等人以0.2％碘苷(IDU)與2％甘草酸、0.1％安息香酸(bonzoicacid)的凝膠劑(Gel)制劑可口服給藥以治療單純性皰疹(HSV)，獲得美國(guó)第4,678,772號(hào)專利。同年SegalR.等人在J.ClinicPharm.第12卷第1～7頁(yè)報(bào)告2％碘苷(IDU)與甘草酸的凝膠劑，與含5％碘苷的治療緯如松(Viruson)市售軟膏劑比較治療唇或鼻上單純性皰疹的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)前者不僅可縮短愈合時(shí)間，更可降低疼痛感覺。而TouitouE.等人于次年的DrugDesignandDelive-ry第3卷第267～272頁(yè)指出以完整的裸鼠皮膚于34℃與25℃下進(jìn)行體外擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)2％碘苷(IDU)與甘草酸的凝膠劑在單位面積上單位時(shí)間的穿透量(Flux)隨環(huán)境溫度不同分別為后者的6倍與20倍。本發(fā)明經(jīng)考慮安全性，在常用的中藥“藥引子”成分中尋找有效的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑是將抗病毒藥物、中藥“藥引子”添加于噴霧劑、軟膏劑(Ointment)、凝膠劑(Gel)、溶液劑(Solution)，懸浮劑(Suspension)、貼劑等局部投藥制劑。上述中藥“藥引子”除包括甘草、生姜、茯苓、芍藥、大棗，及桂枝等6種中藥的單一成份外，還可包含單萜類配醣體、三萜類配醣體、三萜類皂苷、鞣酸、精油。由于含皂素植物有50個(gè)不同科400種植物，經(jīng)篩選中藥復(fù)方方劑中后選用包括如表2，3所示常用于中藥復(fù)方方劑中的植物皂素、鞣酸、精油或萜類中藥“藥引子”。表2作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的中藥藥材表2(續(xù))表2(續(xù))</tables>表2(續(xù))表3作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的中藥藥材<p>表3(續(xù))表3(續(xù))可作為本發(fā)明經(jīng)皮吸收劑的抗病毒藥物包括阿昔洛韋(ACV)、和其它結(jié)構(gòu)類似物均為核苷(nucleoside)的藥品如圖1B-F所示，阿昔洛韋(D1)、更昔洛韋(D2)、丹?？撕?D3)、阿拉阿(D4)、卡保和(D5)、迪敵和(D6)、迪敵依(D7)、卡敵寶(D8)、去氧鳥苷(D9)、磷佳和(D10)、阿糖胞苷(D11)、迪敵希(D12)、齊多夫定(D13)、迪似梯(D14)、脫氧胸苷(D15)、溴乙烯脫氧尿苷(D16)、氟碘胞嘧啶(D17)、碘脫氧胞苷(D18)、脫氧尿苷(D19)、三氟胸苷(D20)、阿糖胸苷(D21)、磷佳希(D22)、利巴韋林(D23)、雷保麥(D24)、阿曼定(D25)、輪曼定(D26)、曲金剛胺(D27)、阿拉冬(D28)、嗎啉胍(D29)恩韋肟(D30)、膦甲酸鈉(D31)。其中最適宜制成經(jīng)皮吸收劑的藥物為阿昔洛韋(ACV，D1)、更昔洛韋(DHPG，D2)、阿拉阿(Ara-A，D4)、三氟胸苷(F3T，D20)、氟碘胞嘧啶(HIAC，D17)、溴乙烯脫氧尿苷(BVDU，D16)。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑是在常用的局部用藥劑型，如軟膏劑、懸浮劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑、噴霧劑中添加入0.1～30％的抗病毒藥為主成份。其中阿昔洛韋(ACV)、溴乙烯脫氧尿苷(bromovi-nyldeoxyuridine)、更昔洛韋(DHPG)、阿糖腺苷(Vidarabine)、曲氟尿苷(Trifluridine)、三氟胸苷(F3T)、氟碘胞嘧啶(HIAC)的含量以0.1～10％為最適宜。不論任何劑型所添加的賦形劑以2％～99.95％為宜；含5％乙二醇(EG)、42.5～45％聚乙二醇(PEG400)及42.5～45％聚乙二醇(PEG4000)可制成軟膏劑。凝膠劑隨使用的賦形劑選自羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、聚乙二醇(PEG)、甘油、乙二醇(EG)可呈現(xiàn)為三種類型；各類型除水份宜保持適量外，第一類型以含2～6％的羧甲基纖維素鈉(CMCNa)且配合50％甘油為主；第二類型以含20％乙二醇(EG)配合2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為主；第三類型以僅含20％的乙二醇(EG)為主。而懸浮劑以含有50～98％乙二醇(EG)及適量水份所組成，另外溶液劑以足夠的水份以超聲波振蕩器使其完全溶解混合。各劑型中促進(jìn)劑的含量以0.05％至20％為范圍，最適宜的含量為0.1％至8％。本發(fā)明采用的體外經(jīng)皮穿透試驗(yàn)裝置，是自行改良的直立式滲透瓶(FranzCell)如圖2所示，其構(gòu)造是一組直立式且上下可分離的雙層玻璃容器。其下層容器充填含有抗生素的定量0.15N氯化鈉水溶液，底部放置磁石以產(chǎn)生600rpm的攪拌效果。內(nèi)外壁間的夾層以循環(huán)水流維持恒定溫度。上層容器內(nèi)放置0.25g或0.5g不同劑型的檢品，上端開口處以保鮮膜覆蓋。上、下二層間夾入各實(shí)驗(yàn)所需的動(dòng)物或人類皮膚作為滲透障壁，并利用金屬固定夾加以固定。在指定時(shí)間內(nèi)由取樣口(samplingport)抽取200μL的氯化鈉溶液樣品，并立即添加200μL的氯化鈉溶液于容器內(nèi)，以維持固定溶液量。每次所抽取的樣品再加入200μL、5μg/ml的乙酰氨基苯酚(Acetaminophen)作為內(nèi)在標(biāo)準(zhǔn)品，以高壓液相層析法(HPLC)分析檢品的含量，依校正曲線換算出藥品的穿透量，以供評(píng)估制劑中主成分釋出狀態(tài)。為了判斷制劑中抗病毒藥物經(jīng)過72小時(shí)的體外經(jīng)皮穿透試驗(yàn)后，是否部分藥物被皮膚的酵素代謝，或?qū)嶒?yàn)過程存在著足以導(dǎo)致藥物損失的缺陷，用下列公式計(jì)算R%=A&prime;totalAtotal&times;100%]]>A′total＝A′donor＋A′skin＋A′receptorAtotal＝AdonorR藥物回收率Atotal實(shí)驗(yàn)前總藥量Adonor實(shí)驗(yàn)前供給相的藥量A′total實(shí)驗(yàn)后總藥量A′donor實(shí)驗(yàn)后供給相內(nèi)殘留藥量A′skin實(shí)驗(yàn)后皮膚部位所含有的藥量A′receptor實(shí)驗(yàn)后接受相的藥量本發(fā)明分別選擇孕婦分娩時(shí)取下的羊膜，或蛇全皮、25日、80日齡荷蘭豬(guineapig)的皮膚以及雌性7至9周大的ICR或Balb/C種裸鼠(NudeMice)的腹部皮膚作為試驗(yàn)皮膚(膜)材料，以研究抗病毒藥物與中藥“藥引子”制成經(jīng)皮吸收劑的經(jīng)皮吸收情形，并以高壓液相層析法(HPLC)分析定量抗病毒藥物的穿透量。此外，以家兔進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，將藥物覆蓋于家兔耳朵經(jīng)72小時(shí)后測(cè)定該耳朵各層皮層的阿昔洛韋及組織中藥物濃度。本發(fā)明制劑經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中藥“藥引子”有促進(jìn)經(jīng)皮吸收效果，例如含0.01％甘草酸(Glyc-yrrhizin)制成的0.01％阿昔洛韋(ACV)水溶液處方(#1)制劑經(jīng)過28.75小時(shí)的蛇皮體外穿透試驗(yàn)，如圖3所示其面積穿透累積量4.8μg/cm2為不含甘草酸控制組處方(#2)的2倍。若于含2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的2％阿昔洛韋(ACV)凝膠劑，分別使用80日齡、25日齡荷蘭豬皮，及7至9周大的母裸鼠皮比較經(jīng)皮吸收效果，72小時(shí)后如圖4所示裸鼠皮穿透效果較好；而羊膜或80日齡、25日齡的豬皮對(duì)于阿昔洛韋(ACV)經(jīng)皮吸收效應(yīng)都很差。目前市售含阿昔洛韋(ACV)的軟膏常使用的基劑有聚乙二醇(PEG)、水性冷霜基劑及二甲基亞砜(DMSO)。本發(fā)明改用2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑制成凝膠劑，以改善聚乙二醇(PEG)為基劑所造成經(jīng)皮吸收效果不佳的現(xiàn)象。如圖5所示，比較這兩種制劑經(jīng)過72小時(shí)的試驗(yàn)，其單位面積的穿透累積量依次為34.9μg/cm2與5.3μg/cm2，以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑制成的凝膠劑比以聚乙二醇(PEG)為基劑的軟膏可達(dá)到7倍的經(jīng)皮吸收結(jié)果。而且即使在聚乙二醇(PEG)基劑的軟膏中加入不同含量的甘草酸，經(jīng)體外穿透試驗(yàn)后也無(wú)法在統(tǒng)計(jì)上呈現(xiàn)有意義的差別，顯示添加甘草酸于聚乙二醇軟膏中甘草酸仍無(wú)法發(fā)揮促進(jìn)經(jīng)皮吸收的效果。然而以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的凝膠劑中加入甘草酸，如圖6所示，其單位面積穿透累積量在統(tǒng)計(jì)上有明顯有意義的差別，然而此類凝膠中甘草酸添加比率高于2％時(shí)反而又與控制組沒有統(tǒng)計(jì)上有意義的差別。顯示甘草酸的穿透促進(jìn)效應(yīng)作用機(jī)制有劑量依賴(Dosedependent)的現(xiàn)象。以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的凝膠劑，分別選擇不同種類不同比例的中藥“藥引子”作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑如蛔萵花、擷草根、薄荷、紫蘇葉、大棗、胡椒、厚樸、辛夷、白豆寇、莪術(shù)、姜、香附子、番紅花中所含的(1S)-蒎烯[(1s)-(-)-α-Pinene]；熊果葉、山茱萸、大棗中所含的熊果酸(Ursolicacid)；甘草中所含的18-甘草次酸(18-β-glycyrrhetinicacid)、甘草酸；連翹、山茱萸、丁香、大棗中所含的齊墩果酸；辛夷、郁金及番紅花所含的桉葉素(Cineole)；茴香、肉豆蔻所含的(+)-蒎烯(α-(+)-Pine-ne)；桂皮、白術(shù)、當(dāng)歸、陳皮、川芎、美遠(yuǎn)志、茵陳蒿、洋甘菊、木香、荊芥、茴香、丁香、桉葉、枳實(shí)、吳茱萸、花椒、細(xì)辛、蕺菜、五味子、益智仁、縮砂所含的精油；澤瀉、甘遂、西黃耆膠、桃仁、升麻、桑白皮所含的三萜類皂苷(triterpenesaponin)；匆布、白豆蔻及姜所含的月桂烯(β-myrcene)；皂角、芍藥、山茱萸、桂皮及大黃等成分的鞣酸(Tannins)；經(jīng)過實(shí)驗(yàn)于72小時(shí)單位面積各制劑的穿透累積量如圖7所示，依次處方(#1)為605.3μg/cm2、處方(#2)為206.4μg/cm2、處方(#3)為186.0μg/cm2、處方(#4)為173.1μg/cm2、處方(#5)為125.5μg/cm2、處方(#6)為72.5μg/cm2、處方(#7)為61.0μg/cm2、處方(#8)為54.5μg/cm2、處方(#9)為53.4μg/cm2；與圖5中聚乙二醇(PEG)為基劑軟膏的72小時(shí)單位面積穿透累積量5.3μg/cm2加以比較可發(fā)現(xiàn)圖7各制劑的穿透累積量增加量依序?yàn)?14倍、38.9倍、35倍、32.6倍、23.6倍、13.7倍、11.5倍、10.3倍、10.8倍。其中以含2％甘草酸的處方(#1)及2％齊墩果酸的處方(#2)可產(chǎn)生最大的穿透效應(yīng)。若在2％阿昔洛韋(ACV)凝膠劑的制劑中以含2％甘草酸促進(jìn)劑的處方(#4)為基礎(chǔ)分別添加其它促進(jìn)劑如處方(#1)添加1％齊墩果酸、處方(#5)添加1％熊果酸、處方(#6)添加5％蒎烯、處方(#3)添加20％二甲基亞砜(DMSO)，以及與含2％甘草酸的2％阿昔洛韋(ACV)懸浮劑處方(#2)進(jìn)行比較；結(jié)果如圖8所示，72小時(shí)后各處方單位面積穿透累積量依次為2687.7μg/cm2、594.4μg/cm2、449.5μg/cm2、221.5μg/cm2、118.6μg/cm2、241.0μg/cm2；與圖5中聚乙二醇(PEG)為基劑軟膏的72小時(shí)單位面積穿透累積量5.3μg/cm2加以比較可發(fā)現(xiàn)圖8各制劑的穿透累積量增加量依序?yàn)?07倍、112倍、85倍、41.8倍、22.4倍、45.5倍，其中以含1％齊墩果酸的處方(#1)可產(chǎn)生最大的穿透效應(yīng)。此外，在含2％甘草酸的2％阿昔洛韋(ACV)凝膠劑中分別添加1％(#1)及2％(#2)的皂角(GleditsiasinensisLam.)抽提液，與不含皂角控制組處方(#3)比較72小時(shí)的體外穿透試驗(yàn)，結(jié)果如圖9所示，處方(#1，2)的單位面積穿透累積量依次為2523.9μg/cm2、1158.9μg/cm2、221.5μg/cm2；如前所述方式經(jīng)與聚乙二醇(PEG)軟膏比較各處方單位面積穿透累積量依序增加為476.2倍、218.6倍、41.8倍。顯然皂角可促進(jìn)阿昔洛韋經(jīng)皮吸收而其中以1％皂角抽提液最有效。而且如圖10所示即使將上述處方(#2)改用1％齊墩果酸代替，比較含1％齊墩果酸的處方(#1)與含1％皂角抽提液的處方(#2)發(fā)現(xiàn)二者的經(jīng)皮吸收效果一樣好，證實(shí)皂角抽提液是極佳的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。如圖11所示，將藥物覆蓋于家兔耳朵所進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，72小時(shí)后測(cè)定該耳朵各層皮層的阿昔洛韋(ACV)濃度，如圖1l所示，促使藥物穿透角質(zhì)層的程度以含2％甘草酸處方(#1)的效果最大，單位面積穿透累積量為389.8μg/cm2；而對(duì)于表皮層、真皮層以添加1％齊墩果酸及2％甘草酸的處方(#2)最好，單位面積穿透累積量為389.8μg/cm2。如圖12所示各組織中藥物的濃度，不論含2％甘草酸的2％阿昔洛韋(ACV)凝膠劑處方(#1)，或在其中再添加1％齊墩果酸的處方(#2)兩者制劑血中濃度均有顯著增加現(xiàn)象，前者于72小時(shí)累積量為0.53±0.02μg/ml，是無(wú)促進(jìn)劑處方(#4)對(duì)照組累積量0.35±0.03μg/ml效果的1.5倍，而后者0.48±0.03μg/ml為對(duì)照組的1.4倍。此外，經(jīng)測(cè)定家兔各種臟器內(nèi)阿昔洛韋(ACV)的血中濃度，發(fā)現(xiàn)含2％甘草酸的2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)處方(#1)在肝臟中的含量為各種臟器之最，達(dá)6.89±0.38μg/g，僅比對(duì)照組處方(#4)的含量3.60±0.36μg/g增加2.2～1.64倍；而對(duì)于聚乙二醇(PEG)為基劑添加2％甘草酸、1％齊墩果酸的處方(#2)在心臟中的含量為各種臟器之最，達(dá)8.22±1.38μg/g，僅比對(duì)照組處方(#3)的含量3.90±1.00μg/g增加3.31～1.39倍；即使在肝臟中含量為6.42±0.51μg/g，僅比對(duì)照組的含量2.49±0.85μg/g增加4.22～1.10倍，而且不用擔(dān)心會(huì)造成毒害。如圖13所示，在人體皮膚中含2％甘草酸的2％阿昔洛韋(ACV)凝膠劑，經(jīng)72小時(shí)，皮膚中阿昔洛韋濃度比對(duì)照組顯著增加6倍。由于藥物可經(jīng)皮脂道進(jìn)行經(jīng)皮吸收或制劑中極性較大的促進(jìn)劑可能協(xié)助藥物經(jīng)由極性通道產(chǎn)生較大的經(jīng)皮吸收效應(yīng)。本發(fā)明利用高壓液相層析法(HPLC)方法求得藥物促進(jìn)劑的脂溶性指標(biāo)，其值列于圖14、表4。由該表中藥物及促進(jìn)劑的溶解度參數(shù)、脂溶性指標(biāo)可知，以2％阿昔洛韋(ACV)、為基劑添加2％甘草酸、1％齊墩果酸所形成的配方有最好的經(jīng)皮吸收效應(yīng)，是基于甘草酸極性較大而幫助阿昔洛韋經(jīng)由極性通道(Polarpathway)通過，而齊墩果酸極性較低，可幫助阿昔洛韋經(jīng)由非極性通道(Norpolarpathway)通過，二者相輔相成使阿昔洛韋凝膠劑產(chǎn)生最大的經(jīng)皮吸收效應(yīng)。表4促進(jìn)劑的溶解參數(shù)和親脂性指標(biāo)促進(jìn)劑溶解參數(shù)親脂性指標(biāo)(cal/cm3)1/2·a月桂烯7.913.06桉葉素8.36_b蒎烯8.832.95齊墩果酸9.95_b甘草次酸10.52.86熊果酸10.9_b甘草酸12.91.32由于阿昔洛韋(ACV)本身的經(jīng)皮穿透效應(yīng)很差，而一般患病后主要的治療部位在皮膚的真皮層。目前市售品阿昔洛韋(ACV)軟膏不論使用聚乙二醇(PEG)、水性冷霜基劑或二甲基亞砜(DMSO)基劑，均存在療效不佳的現(xiàn)象。本發(fā)明添加中藥的萜類(terpene)、鞣酸(Tannins)、精油(essentialoil)、萜類配醣體(terpeneglyco-side)等等“藥引子”作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。經(jīng)各種皮膚進(jìn)行穿透試驗(yàn)并由血中濃度證實(shí)，該類制劑所產(chǎn)生的單位面積穿透累積量比傳統(tǒng)阿昔洛韋軟膏約可增加500倍。目前利用局部用藥的抗病毒藥物還有阿糖腺苷(Vidarabine)、曲氟尿苷(Trifluridine)、碘苷(IDU)，這些藥物的毒性較低極適用于本發(fā)明的局部用藥方式。本發(fā)明可運(yùn)用于包括軟膏劑、懸浮劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑、噴霧劑等局部用藥制劑，而添加的“藥引子”經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑可使用一種中藥“藥引子”，或搭配多種中藥“藥引子”以增加各種抗病毒藥物的經(jīng)皮吸收促進(jìn)效應(yīng)。下面以具體實(shí)施例說明本發(fā)明以不同基劑，加入不同濃度及不同種類的中藥“藥引子”制成有效的經(jīng)皮吸收制劑。圖1A為阿昔洛韋(ACV)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。圖1B-F為抗病毒藥物。圖2為改良直立式滲透瓶1.空氣2.檢品3.透皮吸收區(qū)4.皮膚膜5.取樣口6.接收槽7.出水口8.循環(huán)水流9.入水口10.磁石圖3為阿昔洛韋(ACV)水溶液劑對(duì)蛇皮的體外穿透試驗(yàn)1…0.01％阿昔洛韋水溶液劑+0.01％甘草酸(Glycyrr-hizin)2…0.01％阿昔洛韋水溶液劑圖4為阿昔洛韋(ACV)凝膠劑型對(duì)不同種類皮膚體外穿透試驗(yàn)1…裸鼠皮2…80日齡豬皮3…25日齡豬皮凝膠劑型以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)圖5為阿昔洛韋(ACV)軟膏劑型及凝膠劑劑型的體外穿透試驗(yàn)1…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)2…以聚乙二醇(PEG)為基劑的5％阿昔洛韋軟膏劑(Oin-tment)圖6為甘草酸(Glycyrrhizin)含量影響阿昔洛韋(ACV)凝膠劑劑型的經(jīng)皮吸收1…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)2…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑+5％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)3…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)圖7為促進(jìn)劑種類影響阿昔洛韋(ACV)凝膠劑劑型的經(jīng)皮吸收1…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)2…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％齊墩果酸(Oleanolicacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)3…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％熊果酸(Ursolicacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)4…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋5％桉葉素(Cineole)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)5…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋5％月桂烯(β-myrcene)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)6…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋5％蒎烯((+)-α-Pinene)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)7…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋5％蒎烯((-)-α-Pinene)8…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％甘草次酸(18-β-Glycyrrhetinicacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)9…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)圖8為含甘草酸(Glycyrrhizin)的阿昔洛韋(ACV)凝膠劑中添加不同種類或不同含量促進(jìn)劑的經(jīng)皮吸收1…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋1％齊墩果酸(Oleanol-icacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)2…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋2％阿昔洛韋的乙二醇(EG)懸浮劑3…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋20％二甲基亞砜(DMSO)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)4…2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)5…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋1％熊果酸(Ursolicacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)6…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋5％蒎烯((+)-α-Pinene)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)圖9為含甘草酸(Glycyrrhizin)的阿昔洛韋(ACV)凝膠劑中添加不同含量皂角(GleditsiasinensisLam.)促進(jìn)劑的經(jīng)皮吸收1…1％皂角(GleditsiasinensisLam.)＋2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)2…2％皂角(GleditsiasinensisLam.)＋2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)3…2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)圖10為促進(jìn)劑影響阿昔洛韋(ACV)凝膠劑的經(jīng)皮吸收皂角(GleditsiasinensisLam.)抽取1…1％齊墩果酸(Oleanolicacid)＋2％甘草酸(Glyc-yrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)2…1％皂角(GleditsiasinensisLam.)的抽?。?％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)3…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋0.332％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)4…2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)圖11為貼劑于兔耳各皮層經(jīng)貼片72hr后藥量分布情形，括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示與其比較的處方1…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝16)2…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％齊墩果酸(Oleanolicacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝6)3…2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝6)4…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝13)圖12為貼劑于兔耳各皮層經(jīng)貼片72hr后血中濃度，括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示與其比較的處方1…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝6)2…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋1％齊墩果酸(Oleano-licacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝3)3…2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝3)4…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝6)圖13為貼劑于兔耳各皮層經(jīng)貼片72hr后各臟器、組織濃度，括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示與其比較的處方1…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝6)2…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋1％齊墩果酸(Olean-olicacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝3)3…2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝3)4…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝6)圖14促進(jìn)劑的脂溶性指標(biāo)1…甘草酸2…甘草次酸3…蒎烯4…β-月桂烯實(shí)施例1軟膏劑(Ointment)劑型的調(diào)制將5％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶于已加熱至75℃的5％重量百分率的乙二醇(EG)溶液中，于另一容器中將45％重量百分率的聚乙二醇(PEG)400與45％重量百分率的聚乙二醇4000混合加熱至75℃，再均勻混合加入已制備的阿昔洛韋混合溶液，于25℃中急速冷卻攪拌而成。實(shí)施例2～5含促進(jìn)劑軟膏劑型的調(diào)制按照實(shí)施例1的制備方法分別加入1％重量百分率的皂角(Gled-itsiasinensisLam.)抽取液，或1％、2％、5％重量百分率的甘草酸(Glycyrrhizin)，于75℃乙二醇(EG)溶液中。實(shí)施例6～8調(diào)制含甘油的第一類型凝膠劑(Gel)劑型稱取2％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)與2％、4％、6％重量百分率的羧甲基纖維素鈉(CMCNa)溶于水中，在另一容器中稱取50％重量百分率的甘油(Glycerin)，再均勻混入已制備的阿昔洛韋混合液，添加適量水分至20ml。實(shí)施例9～10調(diào)制含甘草酸第一類型凝膠劑(Gel)劑型的調(diào)制按照實(shí)施例6的制備方法，稱取2％重量百分率的羧甲基纖維素鈉(CMCNa)分別將2％、5％重量百分率的甘草酸(Glycyrrhizin)溶于水中，制成含有甘草酸的第一類型凝膠劑(Gel)劑。實(shí)施例11調(diào)制含乙二醇的第二類型凝膠劑(Gel)劑型稱取2％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶于20％重量百分率的乙二醇(EG)中，在另一容器中稱取2％重量百分率的羧甲基纖維素鈉(CMCNa)溶于水中，再均勻混入已制備的阿昔洛韋混合液，添加適量水分至20ml。實(shí)施例12～19含促進(jìn)劑的第二類型凝膠劑(Gel)劑型的調(diào)制按照實(shí)施例11的制備方法，分別稱取5％重量百分率含于蛔蒿花、擷草根、薄荷、紫蘇葉、大棗、胡椒、厚樸、辛夷、白豆蔻、莪術(shù)、姜、香附子、番紅花的蒎烯[(1s)-(-)-α-Pinene]；2％重量百分率含于熊果葉、山茱萸、大棗的熊果酸(Ursolicacid)；2％重量百分率含于甘草的甘草次酸(18-β-Glycyrrhetinicacid)或2％重量百分率的甘草酸(Glycyrrhizin)；2％重量百分率含于連翹、山茱萸、丁香、大棗的齊墩果酸(Oleanolicacid)；5％重量百分率含于匆布、白豆蔻及姜的月桂烯(β-myrcene)；5％重量百分率含于茴香、肉豆蔻的蒎烯[(+)-α-Pinene]；5％重量百分率含于辛夷、郁金及番紅花的桉葉素(Cineole)溶于乙二醇(EG)。實(shí)施例20調(diào)制僅含乙二醇(EG)為基劑第三類型的凝膠劑(Gel劑型稱取0.247％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶于5％重量百分率乙二醇(EG)，再均勻混入2％重量百分率的甘草酸(Glycyrrhizin)以適量水份于研缽中混勻，于3,000rpm下離心30分鐘取上清液。實(shí)施例21調(diào)制不同主成份第三類型的凝膠劑(Gel)劑型按照實(shí)施例20的制備方法，稱取0.683％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶于乙二醇(EG)，再均勻混入1％重量百分率的甘草酸(Glycyrrhizin)混勻，于3,000rpm下離心30分鐘取上清液。實(shí)施例22調(diào)制不同主成份第三類型的凝膠劑(Gel)劑型按照實(shí)施例20的制備方法，稱取0.852％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶于乙二醇(EG)，再混入3％重量百分率的甘草酸(Glycyr-rhizin)混勻，于3,000rpm下離心30分鐘取上清液。實(shí)施例23調(diào)制含兩種促進(jìn)劑的第三類型凝膠劑(Gel)劑型按照實(shí)施例20的制備方法，分別稱取0.305％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)、2％重量百分率的甘草酸、5％重量百分率的大風(fēng)子中的油酸(Oleicacid)于研缽中混勻，以3,000rpm下離心30分鐘取上清液。實(shí)施例24調(diào)制含兩種促進(jìn)劑的第三類型凝膠劑(Gel)劑型按照實(shí)施例20的制備方法，分別稱取0.648％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)、2％重量百分率的甘草酸、2％重量百分率的甘草次酸(18-β-Glycyrrhetinicacid)于研缽中混勻，以3,000rpm下離心30分鐘取上清液。實(shí)施例25調(diào)制僅含乙二醇(EG)為基劑第三類型的凝膠劑(Gel)劑型稱取1％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶于5％重量百分率乙二醇(EG)，再均勻混入2％重量百分率的甘草酸(Glycyrrhizin)以適量水份于研缽中混勻，于3,000rpm下離心30分鐘取上清液。實(shí)施例26～32調(diào)制含不同促進(jìn)劑以乙二醇為基劑的凝膠劑(Gel)劑型按照實(shí)施例25的制備方法，稱取阿昔洛韋(ACV)溶于乙二醇(EG)，再分別在甘草酸(Glycyrrhizin)中添加1％、2％重量百分率的齊墩果酸(Oleanolicacid)；5％重量百分率的蒎烯[(+)-α-Pinene]；1％、2％重量百分率的皂角(GleditsiasinensisLam.)；2％重量百分率的二甲基亞砜(Dimethylsulfoxid)；1％重量百分率的熊果酸(Ursoicacid)溶于乙二醇(EG)中，最后加入適量水份于研缽中混合均勻。實(shí)施例33懸浮劑(Suspension)劑型的調(diào)制稱取2％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶于98％重量百分率的乙二醇(EG)中于研缽中混合均勻。實(shí)施例34調(diào)制含不同促進(jìn)劑的懸浮劑(Suspension)劑型按照實(shí)施例33的制備方法，在50％重量百分率乙二醇(EG)中，均勻混入2％重量百分率的甘草中的甘草酸(Glycyrrhizin)。實(shí)施例35調(diào)制含不同促進(jìn)劑的懸浮劑(Suspension)劑型按照實(shí)施例33的制備方法，在96％重量百分率乙二醇(EG)中，均勻混入2％重量百分率的甘草中的甘草次酸(18-β-Glycyrrhetinicacid)。實(shí)施例36調(diào)制含不同促進(jìn)劑的懸浮劑(Suspension)劑型按照實(shí)施例33的制備方法，稱取5％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶于94％重量百分率乙二醇(EG)中，均勻混入1％重量百分率的皂角(GleditsiasinensisLam.)。實(shí)施例37溶液劑(Solution)劑型的調(diào)制稱取0.1％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶于適量水中，以超音波振蕩器使其完全溶解混合。實(shí)施例38調(diào)制含不同促進(jìn)劑的溶液劑(Solution)劑型按照實(shí)施例37的制備方法，在阿昔洛韋(ACV)溶液劑中，均勻混入0.1％重量百分率的甘草酸(Glycyrrhizin)。實(shí)施例39調(diào)制含不同促進(jìn)劑的溶液劑(Solution)劑型按照實(shí)施例37的制備方法，稱取0.05％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶于適量水中。實(shí)施例40調(diào)制含不同促進(jìn)劑的溶液劑(Solution)劑型按照實(shí)施例39的制備方法，在阿昔洛韋(ACV)溶液劑中，均勻混入0.005％重量百分率的皂角(GleditsiasinensisLam.)抽出液。實(shí)施例41按照實(shí)施例1～37的軟膏劑、凝膠劑、懸浮劑、溶液劑制備方法，以阿糖腺苷(Vidarabine)、曲氟尿苷(Trifluridine)抗病毒藥，代替阿昔洛韋(ACV)制備成經(jīng)皮吸收劑型。實(shí)施例42按照實(shí)施例1～37制備經(jīng)皮吸收劑型的方法，以單萜類配醣體、三萜類配醣體、三萜類皂苷、鞣酸、精油，代替其中的甘草中所含的甘草酸(Glycyrrhizin)、甘草次酸(18-β-Glycyrrhetinicacid)；連翹、丁香、大棗、山茱萸中藥中的齊墩果酸(Oleanolicacid)；茴香、肉豆蔻中的蒎烯((+)-α-Pinene)；皂角(Gleditsiasinen-sisLam.)；熊果葉、山茱萸、大棗中的熊果酸(Ursoicacid)。實(shí)施例43在體外經(jīng)皮穿透試驗(yàn)裝置上、下二層間夾著人體皮膚、孕婦分娩時(shí)取下的羊膜，或蛇全皮、25日、80日齡荷蘭豬(guineapig)的皮膚以及雌性7至9周大的ICR或Balb/C種母裸鼠(NudeMice)的皮膚作為試驗(yàn)皮膚(膜)材料，以研究抗病毒藥物在其中作為滲透障壁，利用金屬固定夾加以固定。以各種經(jīng)皮吸收劑型進(jìn)行72小時(shí)的穿透試驗(yàn)，而在各設(shè)定時(shí)間由取樣口(samplingport)抽取200μl的氯化鈉溶液樣品，經(jīng)高壓液相層析法(HPLC)分析主成份的含量，依校正曲線換算出藥品穿透量，判斷制劑的釋出程度。實(shí)施例44將經(jīng)皮吸收劑型覆蓋于家兔耳朵，經(jīng)72小時(shí)后測(cè)定該耳朵各層皮層的阿昔洛韋(ACV)濃度。經(jīng)高壓液相層析法(HPLC)分析血液及各種臟器的阿昔洛韋(ACV)濃度以評(píng)估含促進(jìn)劑劑型的體內(nèi)穿透及各器官分布的情形。權(quán)利要求1.一種含中藥藥引子的抗病毒經(jīng)皮吸收藥物組合物，其中包括主成份0.1％至30％的抗病毒藥，0.05％至20％的中藥藥引子，及必須的經(jīng)皮吸收賦形劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中抗病毒藥物是選自阿昔洛韋、更昔洛韋、丹?？撕汀⒗?、卡保和、迪敵和、迪敵依、磷佳和、卡敵寶、脫氧鳥苷、阿糖胞苷、迪敵希、齊多夫定、迪似梯、脫氧胸苷、溴乙烯脫氧尿苷、氟碘胞嘧啶、碘脫氧胞苷、脫氧尿苷、三氟尿苷、阿糖胸苷、磷佳烯、利巴韋林、雷保麥、阿曼定、輪曼定、曲金剛胺、阿拉冬、嗎啉胍、恩韋肟、膦甲酸鈉。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中抗病毒藥是選自溴乙烯脫氧尿苷、阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛韋、曲氟尿苷、三氟尿苷、氟碘胞嘧啶。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中抗病毒藥是為阿昔洛韋。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中該中藥藥引子是選自三萜類皂苷、精油、三萜類、鞣酸。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中該中藥藥引子是選自甘草、皂角及茯苓等中藥中所含的三萜類皂苷成分；或選自桂皮、白術(shù)、當(dāng)歸、陳皮、川芎、枳實(shí)、茵陳蒿、洋甘菊、木香、荊芥、茴香、丁香、桉葉、美遠(yuǎn)志、吳茱萸、花椒、細(xì)辛、蕺菜、五味子、益智仁、縮砂等中藥中所含的精油成分；或選自澤瀉、甘遂、西黃耆膠、桃仁、升麻、桑白皮等中藥所含的三萜類成分；或選自皂角、芍藥、桂皮及大黃等中藥中所含的鞣酸成分。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中該中藥藥引子是選自連翹、山茱萸、丁香，大棗等中藥所含的齊墩果酸，或選自熊果葉、山茱萸、大棗等中藥所含的熊果酸。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所包含2％～99.95％的賦形劑包括聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、甘油及乙二醇。9.一種含復(fù)方中藥藥引子的抗病毒藥經(jīng)皮吸收藥物組合物，其中包括0.05％至20％選自皂角或齊墩果酸，0.1～30％抗病毒藥，及必須的賦形劑。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中抗病毒藥是阿昔洛韋(ACV)。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，是包括軟膏劑、懸浮劑、凝膠劑、溶液劑、噴霧劑、貼劑局部投藥制劑。全文摘要本發(fā)明經(jīng)各種皮膚進(jìn)行穿透試驗(yàn)并由血中濃度證實(shí)，選用中藥藥引子如齊墩果酸(Oleanolicacid)、甘草次酸(18-β-Glycyrrh-ctinicacid)、月桂烯(β-myrcene)、桉葉素(Cineole)、熊果酸(Ursolicacid)、甘草酸(glycyrrhizin)、蒎烯[(+)-α-Pinene]于常用的局部用藥劑型，如軟膏劑、懸浮劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑、噴霧劑中可產(chǎn)生極佳的促進(jìn)吸收效果。文檔編號(hào)A61P31/00GK1129573SQ9510219公開日1996年8月28日申請(qǐng)日期1995年2月22日優(yōu)先權(quán)日1995年2月22日發(fā)明者胡幼圃申請(qǐng)人:胡幼圃