專利名稱：噻吩并嘧啶衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物的內(nèi)皮素(endothelin)拮抗劑，噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物和它們的制備方法。
在近年來呈增長趨勢(shì)的成年人疾病中顯示有內(nèi)皮素的參與，特別是在局部缺血引起的疾病中，如腦梗塞形成、心絞痛、心肌梗塞和腎機(jī)能不全。內(nèi)皮素是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的含21個(gè)氨基酸的肽，已從中得到了內(nèi)皮素1、內(nèi)皮素2和內(nèi)皮素3。在本說明書中，包括這些內(nèi)皮素的一組物質(zhì)被稱為“內(nèi)皮素”。
據(jù)報(bào)導(dǎo)內(nèi)皮素在迄今為止已知的天然和合成物質(zhì)中具有最強(qiáng)并長效的血管收縮作用、升壓作用和增強(qiáng)心肌收縮作用。此肽的這種作用被認(rèn)為是由據(jù)認(rèn)為存在于血管和其它器官平滑肌膜上的內(nèi)皮素受體引起的。對(duì)于內(nèi)皮素受體，已知內(nèi)皮素-A受體和內(nèi)皮素-B受體。以下稱之為“內(nèi)皮素受體”。
因此，與內(nèi)皮素受體具有親和力，同時(shí)顯示內(nèi)皮素拮抗活性的化合物對(duì)由局部缺血引起的疾病如腦梗塞形成、心絞痛、心肌梗塞、腎機(jī)能不全和肝機(jī)能不全有預(yù)防和治療效果，因而極其希望開發(fā)這些化合物。對(duì)于由合成方法制備的具有內(nèi)皮素拮抗作用的化合物，已知的有EP-A-510526和526708及PCT9308799中公開的那些化合物。但是這些化合物的內(nèi)皮素拮抗作用程度不含人滿意。
本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)越的內(nèi)皮素抗拮作用的含噻吩并嘧啶衍生物的內(nèi)皮素拮抗劑，提供新的噻吩并嘧啶衍生物和其制備方法。
在上述情形下，本發(fā)明者為了發(fā)現(xiàn)可用作內(nèi)皮素拮抗劑的新化合物進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物具有極好的內(nèi)皮素拮抗作用。在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了進(jìn)一步研究，結(jié)果，本發(fā)明者完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供含噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物的拮抗內(nèi)皮素的藥物組合物。本發(fā)明還提供新的噻吩并嘧啶衍生物及其鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供制備噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物的方法。
更特別地，本發(fā)明提供1.拮抗內(nèi)皮素的藥物組合物，其包括式(I)化合物或其鹽和藥用載體、賦形劑或稀釋劑， 其中每個(gè)R1和R2為氫或任意取代的烴殘基;R3為氫或通過碳原子或氮原子鍵合的基團(tuán);R4為任意取代的烴殘基;W為一化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán);n為1-3的整數(shù);
2.根據(jù)1的組合物，其中組合物是用于預(yù)防或治療急性腎機(jī)能不全、心肌梗塞和/或肝機(jī)能不全的組合物;
3.根據(jù)1的組合物，其中組合物是用于預(yù)防或治療由手術(shù)或移植引起的器官機(jī)能減退的組合物;
4.根據(jù)3的組合物銜，其中器官為肝;
5.根據(jù)1的組合物，其中R1為氫或任意取代的烷基;
6.根據(jù)1的組合物，其中R1為下式基團(tuán)-(CH2)mQ其中m為0-3的整數(shù)，Q為任意取代的芳基、任意取代的環(huán)烷基或任意取代的雜環(huán)基;
7.根據(jù)6的組合物，其中Q為可被選自(i)鹵原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)氨基、(v)任意取代的羧基、(vi)低級(jí)亞烷基二氧基、(vii)式-A-R5基團(tuán)(其中A為一化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán);R5為低級(jí)烷基)的基團(tuán)取代的芳基;
8.根據(jù)7的組合物，其中芳基為苯基;
9.根據(jù)1的組合物，其中R2為氫或烷基;
10.根據(jù)1的組合物，其中R2為氫;
11.根據(jù)1的組合物，其中R3為氫、烷基、可被烷基或芳基單取代或雙取代的氨基;
12.根據(jù)1的組合物，其中R3為低級(jí)烷基;
13.根據(jù)1的組合物，其中R4為任意取代的芳基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的雜環(huán)基或可被烷基酯化的羧基;
14.根據(jù)1的組合物，其中R4為芳基;
15.根據(jù)1的組合物，其中連結(jié)基團(tuán)為式-SOf-的基團(tuán)(其中f為0-2的整數(shù));式-CO-基團(tuán);或式-CONR6-基團(tuán)(其中R6為低級(jí)烷基);
16.根據(jù)1的組合物，其中化合物選自以下各種2，4(1H，3H)-二氧化-5-甲基-6-(4-甲氧甲氧基苯基)-1-(2-甲氧芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲氧苯基)-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲氧甲氧基苯基)-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲硫基中氧基苯基)-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲硫基甲氧基苯基)-1-(2-甲氧芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-1-(2-甲硫基芐基)-6-(4-丙氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-1-(2-甲硫基芐基)-6-[4-(2-氧代丙氧基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸;
17.式(I′)的化合物或基鹽 其中R1′為氫、低級(jí)烷基或式-(CH2)mQ′基團(tuán)，其中m為0-3的整數(shù)，Q′為可被(i)鹵原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)氨基、(v)任意取代的羧基、(vi)低級(jí)亞烷基二氧基或(vii)式-A-R6(其中A為一化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán)，R6為低級(jí)烷基)取代的芳基、任意取代的環(huán)烷基或任意取代的雜環(huán)基;
R2為氫或任意取代的烴殘基;
R3為氫或通過碳原子或氮原子鍵合的基團(tuán);
R4′為芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或式-cook5′基團(tuán)(其中R5′為氫或低級(jí)烷基)，其中每個(gè)都可被取代;
W為一化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán)及n為1-3的整數(shù);
18.根據(jù)17的化合物，其中Q′為式-A-R5的基團(tuán)，其中A為一化學(xué)鍵或一連結(jié)基團(tuán);R5為低級(jí)烷基;
19.根據(jù)17的化合物，其中R1′為可被式-A-R5基團(tuán)(其中A為化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán);R5為低級(jí)烷基)取代的芐基;
20.根據(jù)17的化合物，其中R2為氫或烷基;
21.根據(jù)17的化合物，其中R2為氫;
22.根據(jù)17的化合物，其中R3為氫、烷基或可被烷基或芳基單取代或雙取代的氨基;
23.根據(jù)17的化合物，其中R3為低級(jí)烷基;
24.根據(jù)17的化合物，其中R4′為任意取代的芳基;
25.根據(jù)17的化合物，其中R4′可被烷氧基或烷硫基取代的芳基;
26.根據(jù)17的化合物，其中連結(jié)基團(tuán)為式-SOf-的基團(tuán)(其中f為0-2的整數(shù));式-CO-基團(tuán);或式-CONR6-基團(tuán)(其中R6為低級(jí)烷基);
27.根據(jù)17的化合物，其中化合物選自以下各種2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲氧甲氧苯基)-1-(2-甲氧芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲氧苯基)-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲氧甲氧基苯基)-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲硫基甲氧基苯基)-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲硫基甲氧基苯基)-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，
2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-1-(2-甲硫基芐基)-6-(4-丙氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸和2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-1-(2-甲硫基芐基)-6-[4-(2-氧代丙氧基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸;
28.其中R1′為氫和R2為任意取代的烴殘基的17的化合物的制備方法，其包括將式(Ⅱ)的化合物或其鹽與堿反應(yīng) 其中R2′為任意取代的烴殘基;R3為氫、通過氧原子或氮原子鍵合的基團(tuán);R4′為芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或式-cooR5′基團(tuán)(其中R5′為氫或低級(jí)烷基)，其中每個(gè)都可被取代;R7為氫或任意取代的烴殘基;W為化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán);n為1-3的整數(shù);
29.其中R1′為氫和R2為任意取代的烴殘基的17的化合物的制備方法，其包括將式(Ⅲ)的化合物或其鹽與堿反應(yīng)，并將生成的產(chǎn)物進(jìn)行親電取代反應(yīng)
其中R2′為任意取代的烴殘基;R3氫、通過氧原子或氮原子鍵合的基團(tuán);R4′為芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或式-cooR5′基團(tuán)(其中R5′為氫或低級(jí)烷基)，其中每個(gè)都可被取代;R7為氫或任意取代的烴殘基;W為化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán);n為1-3的整數(shù);
30.根據(jù)17的化合物的制備方法，其中R1′為低級(jí)烷基或式-(CH2)mQ′基團(tuán)，其中m為0-3的整數(shù)，Q′為可被(i)鹵原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)氨基、(v)任意取代的羧基、(vi)低級(jí)正烷基二氧基或(vii)式-A-R6基團(tuán)(其中A為化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán);R6為低級(jí)烷基)取代的芳基、任意取代的環(huán)烷基或任意取代的雜環(huán)基;及R2為任意取代的烴殘基，其包括將多(Ⅳ)的化合物或其鹽 其中R2′為任意取代的烴殘基;R3為氫、通過氧原子或氮原子鍵合的基團(tuán);R4為芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或式-cooR5′基團(tuán)(其中R5′為氫或低級(jí)烷基)，其中每個(gè)都可被取代;W為化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán);n為1-3的整數(shù)，
與式(Ⅴ)的化合物或其鹽反應(yīng)
其中R1″為低級(jí)烷基或式-(CH2)mQ′基團(tuán)，其中m為0-3的整數(shù)，Q′為可被(i)鹵原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)氨基、(v)任意取代的羧基、(vi)低級(jí)亞烷基二氧基或(vii)式-A-R6基團(tuán)(其中A為化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán)，R6為低級(jí)烷基)取代的芳基、任意取代的環(huán)烷基或任意取代的雜環(huán)基;X為鹵原子;
31.如1中所定義的化合物的用途，其用于制備在患有內(nèi)皮素相關(guān)疾病的哺乳動(dòng)物上有拮抗內(nèi)皮素活性的藥物組合物;
32.根據(jù)31的用途，其中內(nèi)皮素相關(guān)疾病選自急性腎機(jī)能不全、心肌梗塞或成肝機(jī)能不全;
33.根據(jù)31的用途，其中內(nèi)皮素相關(guān)疾病是由手術(shù)或移植引起的器官機(jī)能減退;
34.根據(jù)33的用途，其中器官為肝。
以下將更詳細(xì)地說明本發(fā)明的化合物和用于制備它們的起始原料化合物(以下有時(shí)將二者都稱為“本申請(qǐng)的化合物”)。
上邊提及的n優(yōu)選為1或2，特別是優(yōu)選n為1。
上述R1、R2、R2′、R4和R7所代表的任意取代的烴殘基中，烴殘基的例子有烷基(如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)、環(huán)烷基(如C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、烷氧基烷基(如C1-3烷氧基C1-6烷基如甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基等)、羥烷基(如羥基C1-6烷基如羥甲基、羥乙基、羥丁基、羥丙基等)、鏈烯基(如C2-6鏈烯基如乙烯基、丁二烯基、己三烯基等)、甲?；Ⅳ然?、烷氧羰基(如C1-6烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等)、芳基(如C6-14芳基如苯基、萘基、蒽基等)、芳烷基(如C7-20芳烷基如芐基、二苯甲基、三苯甲基等)等。
所述烴殘基可能有的取代基的例子有硝基、羥基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1-4烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基等)、磺基、鹵原子(如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、C6-12芳氧基(如苯氧基等)、鹵代C6-16芳基(如鄰-、間-、或?qū)?氯苯氧基、鄰-、間-或?qū)?溴苯氧基等)、C1-6烷硫基(如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基等)、C6-12芳硫基(如苯硫基等)、C1-6烷基正硫?；?如甲基正硫?；?、乙基正硫?；?、C1-6烷磺?；?如甲磺?；?、乙磺?；?、氨基、C1-6酰氨基(如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基等)、單-或二-C1-4烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、C1-6?；?如甲?；?、乙酰基、己?；?、C6-12芳基羰基(如苯甲?；?、五元或六元雜環(huán)基團(tuán)，其除碳原子外含有1-4個(gè)選自氧、硫、氮等的雜原子，(如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、3-、4-或5-吡唑基、2、4-或5-噻唑基、3、4或5-異噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-咪唑基、1、2、3-或1，2，4-三唑基、1H-或2H-四唑基、2-、3-或4-吡啶基、2、-4-或5嘧啶基、3-或4-pyridanidyl、喹啉基、異喹啉基、吲哚基等)，其可被選自(a)鹵原子(如氟、氯、溴和碘)、(b)C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基等)和(c)鹵代苯氧基(如鄰、間或?qū)β缺窖趸⑧?、間或?qū)︿灞窖趸?的1-4個(gè)取代基取代、C1-10鹵代烷基(如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氯乙基等)及類似物?？捎眠x自以上基團(tuán)的1-5種取代基。當(dāng)烴基為環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基或芳烷基時(shí)，取代基可為C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等)。取代基的數(shù)目可為1-6，優(yōu)選為1-3。
上述R3所示的通過碳原子鍵合的任意取代的基團(tuán)的例子有烷基(如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)、環(huán)烷基(如C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、烷氧基烷基(如C1-3烷氧基C1-6烷基如甲氧甲基、乙氧甲基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧己基等)、羥烷基(如羥基C1-6烷基如羥甲基、羥乙基、羥丁基、羥丙基等)、鏈烯基(如C2-6鏈烯基如乙烯基、丁二烯基、己三烯基等)、甲?；?、羧基、烷氧羰基(如C1-6烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等)、氰基、酰氨基、單或二烷基氨基羰基(如單或二-C1-6烷基氨基羰基如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、己基氨基羰基、二甲氨基羰基、甲基乙基氨基羰基等)、脒基、芳基(如C6-14芳基如苯基、萘基、蒽基等)、芳烷基(如C7-20芳烷基如芐基、二苯甲基、三苯甲基等)、與碳原子鍵連的雜環(huán)基團(tuán){如除碳原子外含1-4個(gè)如氧、硫、氮等的雜原子的5-8元環(huán)或所述環(huán)的稠合環(huán)[如除碳原子外含有選自氧、硫、氮等的1-4個(gè)雜原子的五元環(huán)(如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-吡唑基、吡咯烷基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噁唑基、3-、4-或5-異噻唑基、3-或5-(1，2，4-噁二唑基)、1，3，4-噁二唑基、3-或5-(1，2，4-噻二唑基)、1，3，4-噻二唑基、4-或5-(1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-或2H-四唑基等);除碳原子外含1-4個(gè)選自氧、硫、氮等的雜原子的六元環(huán)(如2-、3-或4-吡啶基、N-氧化-2-，3-或4-吡啶基、2-，4-或5-嘧啶基、2-，或3-硫代嗎啉基、N-氧化-2，4-或5-嘧啶基、2-或3-硫代嗎啉基、2-或3-嗎啉基、哌啶基、吡喃基、硫代吡喃基、1、4-噁嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻嗪基、2-或3-哌嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、N-氧化-3-或4-噠嗪基等);除碳原子外含1-4個(gè)選自氧、硫、氮等的雜原子的稠合雙環(huán)或三環(huán)(如苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、三唑并[4，5-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜苯基、喹唑啉基、喹喔啉基、正二氫吲哚基(indolidinyl)、喹諾酊基、1，8-正萘基(1，8-naphthylidinyl)、嘌呤基、喋啶基(pteridinyl)、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、啡啶基、苯并二氫吡喃基、苯并噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、phenoxathiinyl、菲咯啉基、噻蒽基等)等]及類似物上述通過碳原子鍵合的基團(tuán)的取代基的例子有C6-14芳基(如苯基、萘基等)，基可被1-4個(gè)選自(a)羥基、(b)氨基(C)單、或二-C1-6烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、(d)C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基等)和(e)鹵素(如氟、氯、溴和碘)的基團(tuán)所取代;單-或二-C1-6烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基等);C1-4酰氨基(如甲酰氨基、乙酰氨基等);羧基;羥基;硝基;C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等);C1-6烷基羰氧基(如乙酰氧基、乙基羰氧基等);鹵素(如氟、氯、溴和碘);下面將提及的任意取代的含氮基團(tuán);等等。取代基的數(shù)目為1-6，優(yōu)選1-3。
上述R3表示的通過氮原子鍵合的任意取代的基團(tuán)的例子，有氨基、-NR8R9[其中R8為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，R9為氫或烷基]、在氮原子上有鍵的雜環(huán)基團(tuán)(如1H-1、吡咯基、1-咪唑啉基、吡唑基、吲哚基、1H-1-吲唑基、7-嘌呤基、1-吡咯烷基、1-吡咯啉基、1-咪唑啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吡唑啉基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基等)等。上述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基與已定義的意義相同。
所述通過氮原子連結(jié)的基團(tuán)的取代基的例子有C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)、C2-6鏈烯基(如乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基等)、C2-6炔基(如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等)、C3-6環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、C5-7環(huán)烯基(如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等)、C7-11芳烷基(如芐基、α-甲基芐基、苯乙基等)、C6-14芳基(如苯基、萘基等)、C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、C6-14芳氧基(如苯氧基等)、C1-6烷酰基(如甲?；?、乙?；?、丙?；⒄□；惗□；?、C6-14芳基羰基(如苯甲?；?、C1-6烷酰氧基(如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、異丁酰氧基等)、C6-14芳基羰氧基(如苯甲酰氧基等)、羧基、C1-6烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基等)、氨基甲?；?、N-單-C1-4烷基氨基羰基(如N-甲基氨基羰基、N-乙基氨基羰基、N-丙基氨基羰基、N-異丙基氨基羰基、N-丁基氨基羰基等)、N，N-二-C1-4烷基氨基羰基(如N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N，N-二丙基氨基羰基、N，N-二丁基氨基羰基等)、環(huán)氨基羰基(如1-吖丙啶基羰基、1-氮雜環(huán)丁烷基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、N-甲基哌嗪基羰基、嗎啉代羰基等)、鹵原子(如氟、氯溴和碘)、單一、二-或三-鹵代 C1-4烷基(如氯甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氟乙基等)、氧代、脒基、亞氨基、氨基、單一或二-C1-4烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基等)、除碳原子外含1-3個(gè)選自氧、硫、氮等的雜原子和一個(gè)氮原子的3-6元雜環(huán)氨基(如吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑啉基、哌啶子基、嗎啉代、二氫吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基等)、C1-6烷酰氨基(如甲酰氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基等)、苯甲酰氨基、氨基甲酰氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰氨基(如N-甲基氨基甲酰氨基、N-乙基氨基甲酰氨基、N-丙基氨基甲酰氨基、N-異丙氨基甲酰氨基、N-丁基氨基甲酰氨基等)、N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰氨基(如N，N-二甲氨基甲酰氨基、N，N-二乙氨基甲酰氨基、N，N-二丙氨基甲酰氨基、N，N-二丁氨基甲酰氨基等)、C1-3正烷二氧基(如正甲二氧基、正乙二氧基等)、-B(OH)2、羥基、環(huán)氧基(-O-)、硝基、氰基、巰基、磺基、正磺基、膦?；?、二羥硼烷基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基(如N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；-丙基氨磺?；?、N-異丙基氨磺?；?、N-丁基氨磺?；?、二-C1-6烷基氨磺?；?如N，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基、N，N-二丁基氨磺?；?、C1-6烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)、苯硫基、C1-6烷基亞硫酰基(如甲基亞硫?；⒁一鶃喠蝓；?、丙基亞硫?；⒍』鶃喠蝓；?、苯基亞硫?；1-6烷磺?；?如甲磺?；?、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺?；?、苯磺?；邦愃莆铩Ｈ〈臄?shù)目為1-6，優(yōu)選1-3。
上述R4′所示的任意取代的芳基中的芳基的例子，有單環(huán)或稠合多環(huán)芳香烴基。優(yōu)選的例子有C6-14芳基如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等，其中特別優(yōu)選的是苯基、1-萘基、2-萘基等。
所述芳基可有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1-3個(gè))適當(dāng)?shù)娜〈?，這種取代基的例子有C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)、C2-4鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基等)、C3-4低級(jí)炔基(如炔丙基、丁-2-炔基等)、C3-7環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、芳基(如苯基、萘基等)、含1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5元芳香雜環(huán)(如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基等)、含1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-9元非芳香雜環(huán)(如環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、thiolanyl、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基等)、C7-10芳烷基(如芐基、苯乙基等)、氨基、N-單取代的氨基(如單C1-6烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等)、N，N-二取代的氨基(如N，N-二取代的氨基，其中取代基為C2-6烷基，如二甲氨基、二乙氨基等)、脒基、?；?如C1-8烷基羰基如乙?；?、丙?；?、丁?；?C6-14芳基羰基如苯甲?；?、氨基甲?；-單取代的氨基甲?；?如C1-6烷基氨基甲?；缂谆被柞；?、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基等)、M，N-二取代的氨基羰基(如N，N-二-C1-6烷基氨基羰基如二甲氨基羰基、二乙氨基羰基等)、氨基磺?；?、N-單取代的氨基磺?；?如N-C1-6烷基氨基磺酰基如甲基氨基磺?；?、乙基氨基磺?；?、丙基氨磺?；?、N，N-二取代的氨磺?；?如N，N-二-C1-6烷基氨基磺?；缍谆被酋；⒍一被酋；?、羧基、C1-3烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基等)、羥基、任意取代的C1-3烷氧基，其中取代基為例如C1-3低級(jí)烷基、鹵原子、C1-3烷硫基、羥基等(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、C2-4鏈烯氧基(如乙烯氧基、烯丙氧基等)、環(huán)烷氧基(如C3-7環(huán)烷氧基如環(huán)丙氧基、環(huán)乙氧基等)、芳烷氧基(如C7-10芳烷氧基如苯甲氧基等)、芳氧基(如苯氧基、萘氧基等)、硫基、C1-3烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)、芳烷硫基(如C7-10芳烷硫基如苯甲硫基等)、芳硫基(如苯硫基、萘硫基等)、C1-3低級(jí)亞烷二氧基(如亞甲二氧基、亞乙二氧基、亞丙二氧基等)、磺基、氰基、疊氮基、硝基、亞硝基、鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)等。
在上述R4′和Q′中所示任意取代的環(huán)烷基中的環(huán)烷基的示例如下C3-10環(huán)烷基和C3-10雙環(huán)烷基。其優(yōu)選例子為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2，2，1]庚烷基、雙環(huán)[2，2，2]辛烷基、雙環(huán)[3，2，1]辛烷基、雙環(huán)[3，2，1]壬烷基、雙環(huán)[4，2，1]壬烷基、雙環(huán)[4，3，1]癸烷基等。其中優(yōu)選環(huán)戊基和環(huán)己基。
所述環(huán)烷基的取代基與上述芳基的取代基相同。
上述R4′和Q′所示的任意取代雜環(huán)基中的雜環(huán)基的例子有含有1-4個(gè)(原子在環(huán)中)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-13元芳香雜環(huán)或飽和或不飽和的非芳香雜環(huán)(脂肪雜環(huán)基團(tuán))。
芳香雜環(huán)的優(yōu)選例子為芳香單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基;和芳香稠合雜環(huán)基如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、亞萘基(naphthylidinyl)、嘌呤基、喋啶基(pteridinyl)、咔唑基、2-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathinyl、噻蒽基、菲啶基、亞二氫吲哚基(indolidinyl)、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基，菲咯啉基。
非芳香雜環(huán)基團(tuán)的優(yōu)選例包括環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、thiolanyl、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。
所述雜環(huán)基團(tuán)可有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1-3個(gè))適當(dāng)?shù)娜〈?，所述取代基與上述芳基的取代基相同。
示于Q′的上述任意取代的羧基的取代基的例子有，烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基，它們的定義如上所述。
示于Q′的上述低級(jí)正烷二氧基示例為C1-6正烷二氧基(如亞甲二氧基、亞乙二氧基、亞丙二氧基和2，3-二甲基亞甲二氧基)。
上述Q′中的芳基與已討論的定義相同。
示于上述R1′、R1″、R5、R5′和R6中的低級(jí)烷基的示例有C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)。
示于W和A中的所述連結(jié)基團(tuán)的示例為C1-4正烷基(如亞甲基、亞乙基等)、C1-6亞烯基(如亞乙烯基、亞丁二烯基等)、-(CH)CNR10-(其中C為0-3的整數(shù)，R10為氫或C1-6烷基如甲基、乙基、丁基等)、-CO-、式-CONR10-基團(tuán)(其中R10如上所定義)、-O-、-S-、式-NR10SOe-基團(tuán)(其中e為0-2的整數(shù)，R10如上所定義)等。
R1優(yōu)選為氫或任意取代的烷基。R1更優(yōu)選為氫或式(CH2)mQ基團(tuán)(其中m為0-3的整數(shù)，Q為任意取代的芳基、任意取代的環(huán)烷基或任意取代的雜環(huán)基。上述任意取代的烷基中烷基示例為C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、己基等)、更優(yōu)選C1-3烷基。上述任意取代的芳基、任意取代的環(huán)烷基和任意取代的雜環(huán)基如上所定義。Q優(yōu)選為芳基，其可被(i)鹵素、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)氨基、(v)任意取代的羧基、(vi)低級(jí)亞烷二氧基、(vii)式-A-R6基團(tuán)(其中A和R6如上所定義)所取代。任意取代的羧基和低級(jí)亞烷二氧基如上所定義。芳基優(yōu)選為C6-12芳基(如苯基、萘基等)，更優(yōu)選為苯基。
R2優(yōu)選為氫或烷基。R2更優(yōu)選為氫或C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、己基等)。R2最優(yōu)選為氫。
R3優(yōu)選為氫、烷基、可被烷基或芳基單取代/雙取代的氨基。R3更優(yōu)選為C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、己基等)。R3最優(yōu)選C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)。可被烷基或芳基單取代/雙取代的氨基中，烷基優(yōu)選為C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)，芳基優(yōu)選為C6-12芳基(如苯基、萘基等)。
R4優(yōu)選為任意取代的芳基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的雜環(huán)基或任意取代的羧基，后者可與烷基(如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、己基等)成酯。R4更優(yōu)選為芳基(如C6-12芳基，苯基、萘基等)，其可被烷氧基(如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基、己氧基等)或烷硫基(如C1-6烷硫基如甲硫基、乙硫基、丁硫基、己硫基等)所取代。所述芳基最優(yōu)選苯基。
W優(yōu)選為化學(xué)鍵，或選自-SOf(其中f為0-2的整數(shù))、-CO-、CONR″-[其中R″為低級(jí)烷基(如C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等)]的連結(jié)基團(tuán)。更優(yōu)選W為一化學(xué)鍵。
優(yōu)選R1′為-(CH2)mQ″[其中m為0-3的整數(shù)，Q″為可被式-A-R5基團(tuán)(其中A和R5如上所定義)取代的芳基]。芳基如上所定義，優(yōu)選為C6-12芳基(如苯基、萘基等)，更優(yōu)選苯基。
優(yōu)選R4′為任意取代的芳基。更優(yōu)選R4′為可被烷氧基(如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基、己氧基等)或烷硫基(如C1-6烷硫基如甲硫基、乙硫基、丁硫基、己硫基等)取代的芳基(如C6-12芳基如苯基、萘基等)。所述芳基最優(yōu)選苯基。
化合物(I)和(I′)或其鹽的優(yōu)選例如下2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲氧甲氧基苯基)-1-(2-甲氧芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲氧苯基)-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲氧甲氧基苯基)-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲硫基甲氧基苯基)-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲硫基甲氧基苯基)-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-1-(2-甲硫基芐基)-6-(4-丙氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸和2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-1-(2-甲硫基芐基)-6-[4-(2-氧代丙氧基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸或其鹽。
下面描述制備化合物(I)、(I′)或其鹽的方法。
(a)化合物(Ⅳ′)，相當(dāng)于其中R1為氫R2為任意取代的烴殘基的式(Ⅰ)化合物或其鹽，通過式(Ⅱ′)化合物或其鹽用堿進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)來制備
其中R2′、R3、R4、R7、W和n如上所定義。
關(guān)環(huán)反應(yīng)是在不影響反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行的。溶劑的例子有醇(如甲醇、乙醇、異丙醇等)、醚(如二噁烷、四氫呋喃等)等。
堿的例子有堿金屬烷氧化物(如甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉等)等。一摩爾化合物(Ⅱ′)使用約1-5摩爾堿，優(yōu)選約1.5-3摩爾堿。
反應(yīng)溫度為約10℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選約25℃到所用溶劑的沸點(diǎn)。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘到幾天，優(yōu)選約10分鐘到2天。
(b)化合物(Ⅳ′)或其鹽通過將化合物(Ⅲ)或其鹽用堿進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，然后用生成的關(guān)環(huán)產(chǎn)物進(jìn)行親電取代反應(yīng)以引入-WR4基團(tuán)(其中W和R4如上所定義)。
關(guān)環(huán)反應(yīng)在不影響反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子有醇(如甲醇、乙醇、異丙醇等)、醚(如二噁烷、四氫呋喃等)等。
堿的例子有堿金屬烷氧化物(如甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉等)等。一摩爾式(Ⅱ′)化合物使用1-5摩爾，優(yōu)選1.5-3摩爾堿。
反應(yīng)溫度為10℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選約25℃到所用溶劑的沸點(diǎn)。
反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘到幾天，優(yōu)選約10分鐘到2天。
親電取代反應(yīng)的例子為已知的親電取代反應(yīng)。親電取代反應(yīng)的優(yōu)選例為硝化(用如發(fā)煙硝酸-濃硫酸，硝酸鈉-濃硫酸等)、?；?用如酰氯-氯化鋁等)、甲?；?用如三氯氧化磷-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺等)、鹵代(用如N-溴琥珀酰亞胺、溴-吡啶、磺酰氯等)等。
所述親電取代反應(yīng)可通過已知方法進(jìn)行。例如，硝化在約0-80℃下在發(fā)煙硝酸-濃硫酸中或在硝酸鈉-濃硫酸中進(jìn)行。例如，?；猛轷Ｂ?如乙酰氯、丙酰氯等)在溶劑中在Lewis酸催化劑(如氯化鋁、四氯化鈦等)存在下在約0-100℃下進(jìn)行，其中溶劑不影響酰化，例如硝基苯、硝基甲烷、二硫化碳等。例如，甲?；褂萌妊趸?N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-N-甲酰基苯胺、草酰氯-N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-N-甲?；桨贰喠蝓Ｂ?N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-N-甲?；桨吩谌軇┲性诩s15-130℃下進(jìn)行，其中溶劑不影響甲?；?，如苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二氯乙烷等。例如，鹵代反應(yīng)是用亞硫酰氯、N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、溴、氯、碘等在溶劑中在約15-130℃下進(jìn)行，其中溶劑不影響鹵化反應(yīng)，如為二氯甲烷、吡啶、苯、甲苯、二甲苯等。
必要時(shí)，將通過親電取代反應(yīng)引入的基團(tuán)進(jìn)行功能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)。功能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)的例子為已知的功能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)如還原、酰化、磺酰化、烷基化、偶氮連結(jié)、Wittig反應(yīng)、鹵化、Grignard試劑與鹵化物、有機(jī)鋅試劑、有機(jī)硼試劑、有機(jī)錫試劑等等。
(c)化合物(Ⅵ)，相當(dāng)于其中R2為任意取代烴殘基的式(Ⅰ)化合物或其鹽，通過將式(Ⅳ′)化合物或其鹽(在上述(a)和(b)中制備)與式(Ⅴ′)化合物或其鹽反應(yīng)
其中R1'''為任意取代的烴殘基，X為鹵原子。
用R1'''表示的任意取代的烴殘基如上所定義。用X表示的鹵原子為氟、氯、溴或碘。
反應(yīng)在不影響反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。溶劑示例為醚(如二噁烷、四氫呋喃等)、芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、二甲正砜等。反應(yīng)優(yōu)選在堿(如碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀等)存在下進(jìn)行。
一摩爾化應(yīng)(Ⅳ′)使用1-5摩爾，優(yōu)選1.1-2.5摩爾化合物(Ⅴ′)。當(dāng)反應(yīng)中用堿時(shí)，一摩爾化合物(Ⅳ′)使用1-5摩爾，優(yōu)選1.1-3摩爾堿。
反應(yīng)溫度為10℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選約20℃到130℃。
反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘到幾天，優(yōu)選約10分鐘到2天。
(d)化合物(Ⅶ)，相當(dāng)于其中R2為氫的式(Ⅰ)化合物或其鹽，通過將化合物(Ⅵ)或其鹽(在上述(c)中制得)進(jìn)行反應(yīng)使其中的R2′轉(zhuǎn)變?yōu)闅鋪碇苽洹?br> 其中R2′轉(zhuǎn)化為氫的反應(yīng)示例為水解。
水解是通過化合物(Ⅵ)或其鹽與堿在不影響水解的溶劑中進(jìn)行的。溶劑可示例為醇(如甲醇、乙醇、異丙醇等)、醚(如二噁烷、四氫呋喃等)、芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、二甲亞砜等。堿的例子為堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鈣、氫氧化鋇等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉等)。
一摩爾化合物(Ⅵ)用約1-10摩爾，優(yōu)選1.5-5摩爾堿。
反應(yīng)溫度為約10℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選約15℃-130℃。
反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘到幾天，優(yōu)選10分鐘到2天。
用于上述制備方法(a)到(d)的原料化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)或其鹽的制備例如可用下列方法A或B進(jìn)行。
1.方法A化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)或其鹽通過化合物(Ⅷ)或其鹽 其中R3、R4、R7、W和n如上所定義，或式(Ⅷ′)化合物或其鹽
其中R3和R7如上所定義，與異氰酸酯衍生物反應(yīng)來制備。
異氰酸酯衍生物的例子有異氰酸酯衍生物R7OOC-(CH2)n-NCO(其中R7和n如上所定義)。
反應(yīng)在不影響反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子有四氫呋喃、吡啶、二噁烷、苯、二氯甲烷、1、2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。
一摩爾化合物(Ⅷ)或(Ⅷ′)用約1-5摩爾，優(yōu)選1.1-2.5摩爾的異氰酸酯衍生物。
反應(yīng)溫度為約15℃-130℃，優(yōu)選約25℃-130℃。
反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘到幾天，優(yōu)選10分鐘到2天。
2.方法B化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)或其鹽通過化合物(Ⅷ)、(Ⅷ′)或其鹽與光氣或其等價(jià)物[如雙光氣如雙(三氯甲基)碳酸酯、三光氣如氯甲酸三氯甲基酯等]反應(yīng)，生成異氰酸酯衍生物，然后該異氰酸酯衍生物與胺反應(yīng)[如式R7OOC-(CH2)n-NH2化合物(其中R7如上所定義)]。
化合物(Ⅷ)、(Ⅷ′)或其鹽與光氣或其等價(jià)物的反應(yīng)是在不影響此反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子有四氫呋喃、吡啶、二噁烷、苯、二氯甲烷、1、2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。
一摩爾化合物(Ⅷ)或(Ⅷ′)使用約0.5-2摩爾，優(yōu)選約0.9-1.1摩爾光氣或其等價(jià)物。反應(yīng)溫度為約15℃-130℃，優(yōu)選約25℃-130℃。
反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘到幾天，優(yōu)選約10分鐘到2天。
異氰酯酸衍生物與胺的反應(yīng)在不影響反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子有四氫呋喃、吡啶、二噁烷、苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。
一摩爾化合物(Ⅷ)或(Ⅷ′)用約1-5摩爾，優(yōu)選約1.1-3摩爾光氣或其等價(jià)物。
反應(yīng)溫度為約15℃-130℃，優(yōu)選約25℃-130℃。
反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘到幾天，優(yōu)選約10分鐘到2天。
用于上述反應(yīng)的化合物(Ⅷ)或其鹽通過具有活性亞甲基的酮或醛[如式(Ⅸ)化合物R3-CO-CH2-WR4(其中R3、R4和W如上所定義)]與氰基乙酸酯衍生物和硫按照Karl Gewald等的方法反應(yīng)來制備[K.Gewald，E.Schinde and H.BoetteherChem.Ber，99，94-100(1966)]。因此，酮[如化合物(Ⅸ)，其中R3為通過氮原子或碳原子鍵合的基團(tuán)]與氰基乙酸酯衍生物在乙酸和乙酸銨存在下在溶劑中回流反應(yīng)，其中溶劑不影響反應(yīng)，例如為苯、甲苯，生成的亞烷基氰基乙酸酯衍生物在硫和堿(如在機(jī)堿如三乙胺、乙基二異丙基胺、二甲氨基吡啶等)存在下在溶劑中加熱(如約50-80℃)，其中溶劑不影響反應(yīng)，如為甲醇、乙醇，生成2-氨基噻吩衍生物[化合物(Ⅷ)，其中R3為通過氮原子或碳原子鍵合的基團(tuán)]。醛[如化合物(Ⅸ)，其中R3為氫原子]與氰基酯衍生物在硫和堿(如有機(jī)堿如三乙胺、乙基二異丙基胺等)存在下在溶劑中加熱，其中溶劑不影響反應(yīng)，如為二甲基甲酰胺、二甲亞砜，生成2-氨基噻吩衍生物[化合物(Ⅷ)，其中R3為氫原子]。
化合物(Ⅷ′)可用KarlGewald等[K.GewaldChem，Ber.98，3571-3577(1965);和K，Gewald和E.SchinkeChem，Ber，99，2712-2715(1966)]的方法合成。
在上述制備方法中，優(yōu)選R1為R1′代表的基團(tuán)，R1'''為R1″代表的基團(tuán)，R4為R4′代表的基團(tuán)。
這樣也制備了本發(fā)明化合物的鹽，優(yōu)選生理可接受的酸加成鹽。這種鹽的示例為與無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)的鹽和與有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等)的鹽。另外，當(dāng)本發(fā)明化合物(Ⅰ)有酸性基團(tuán)如-COOH時(shí)，化合物(Ⅰ)可與無機(jī)堿(如堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鈣和鎂;及銨或有機(jī)堿(如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N，N′-二芐基乙二胺等)成鹽。
如此制備的化合物或其鹽可用傳統(tǒng)分離方法如重結(jié)晶、蒸餾、層析等分離和純化。當(dāng)?shù)玫酱茧x態(tài)化合物(Ⅰ)時(shí)可用已知方法或其相似方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}，當(dāng)?shù)玫禁}的形式時(shí)，可轉(zhuǎn)化成游離態(tài)或轉(zhuǎn)化成另一種鹽。
上述化合物(Ⅱ)-(Ⅸ)的鹽可與化合物(Ⅰ)的鹽相同。
當(dāng)本發(fā)明化合物或其鹽為光學(xué)活性物質(zhì)時(shí)，可用傳統(tǒng)的光學(xué)拆分方法將其分離為d-和l-化合物。
本發(fā)明化合物具有內(nèi)皮素拮抗作用和低毒性，這使這些化合物具有治療和預(yù)防用途。因此，本發(fā)明化合物可安全地用于恒溫哺乳動(dòng)物(如大鼠、小鼠、兔、狗、牛、馬、人等)作為內(nèi)皮素拮抗劑，特別是治療或預(yù)防急性腎機(jī)能不全、心肌梗塞、肝機(jī)能不全、心絞痛、腦梗塞形成、蛛網(wǎng)膜下出血(SAH)、高血壓、腎機(jī)能不全、哮喘、絞痛變體、Raynand綜合癥、肺性高血壓、手術(shù)中風(fēng)、慢性心機(jī)能不全、心肥大、動(dòng)脈硬化、偏頭痛等，另外還治療或預(yù)防由手術(shù)或移植引起的器官機(jī)能減退(如肝等)、微循環(huán)不足，另外，還預(yù)防經(jīng)皮透照冠狀血管形成術(shù)(PTCA)后的restenosis。更特別是它可用于治療或預(yù)防急性腎機(jī)能不全、心肌梗塞、肝機(jī)能不全、高血壓、肺性高血壓;治療或預(yù)防由手術(shù)或移植引起的器官(如肝等)機(jī)能減退、微循環(huán)不足;預(yù)防PTCA后的restenosis。
當(dāng)化合物(Ⅰ)或其鹽被如人服用時(shí)，它本身或與適當(dāng)藥用載體、稀釋劑、賦形剖等混合制得的藥物組合物可安全地口服或腸胃外給藥。
上述藥物組合物的例子有口服藥(如稀釋粉末、顆粒、膠囊和片劑)、注射劑、滴劑、外用藥(如滴鼻制劑、經(jīng)皮吸收制劑等)、軟膏(如直腸軟膏、陰道軟膏等)等。
這些藥物組合物可用已知一般用于制備藥物組合物的方法制備。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其鹽可制成注射劑，與分散劑[如Tween80(AtlasPowder，U.S.A).HCO80(NikkoChemicals，Japan)、聚乙二醇、羧甲基纖維素、藻酸鈉等]、防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇等)、等滲劑(如氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖等)等一起形成水注射液，或者溶解、懸浮或乳化在植物油(如橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油等)、丙二醇等中形成油注射液。
在制備口服藥物組合物時(shí)，本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其鹽例如與填充劑(如乳糖、蔗糖等)、崩解劑(如淀粉、碳酸鈣等)、粘合劑(如淀粉、阿拉伯樹膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素等)或潤滑劑(如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等)等一起壓制成形。如有必要，此組合物可為了掩蓋味道、形成腸衣或者長效作用，用已知方法進(jìn)行包衣。包衣試劑的示例為羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧亞乙基二醇、Tween80、pluronicF68、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、Eudragit(甲基丙烯酸與丙烯酸的共聚物;德國Rohm生產(chǎn))、紅色氧化鐵等。在腸衣膜與核之間可用已知方法提供一包衣底層。
在制備外用組合物時(shí)，本發(fā)明化合物(Ⅰ)本身或其鹽可通過已知方法處理形成外用的固體、半固體或液體。因此，化合物(Ⅰ)本身或向其中加入/與之混合上填充劑(如乙二醇、甘露糖醇、淀粉、微晶纖維素等)、增稠劑(如天然膠、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物等)及類似物后，制成粉狀組合物。關(guān)于液體組合物，用與注射液中幾乎相同的方法制備油或水懸浮液。對(duì)于半固體組合物，優(yōu)選水或油膠或軟膏。每種劑型口都可加入pH調(diào)節(jié)劑(如碳酸、磷酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉等)、防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、氯芐烷銨等)等。
例如制備軟膏時(shí)，本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其鹽可制成油或水性固體、半固體或流體軟膏?？捎糜谏鲜鼋M合物的油基質(zhì)材料的例子有高級(jí)脂肪酸[如可可脂、Witepsols(Dynamite-Nobel生產(chǎn))等]甘油酯、脂肪酸介質(zhì)[如Miglyols(Dynamite-Nobel生產(chǎn))等]和植物油(如芝麻油、玉米油、棉籽油等)等。水基質(zhì)材料的例子有聚乙二醇和丙二醇，及水膠的基質(zhì)材料為天然膠、纖維素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物等。
日劑量可根據(jù)病情;病人的年齡、性別、體重、敏感性差異;服用的時(shí)間和相隔;組合物的性質(zhì)及藥物組合物的類型;活性成分的類型;等等而變化，因而沒有特別限制。但一般對(duì)恒溫動(dòng)物為約0.01-150mg/kg，優(yōu)選約0.1-100mg/kg，更優(yōu)選約0.5-50mg/kg。上述劑量一般每天分1-4次服用。
通過下列實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明，盡管本發(fā)明不受此限制。
HNMR光譜是用VarianGemini200(200Hz)型分光計(jì)以四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)測(cè)定的，所有數(shù)值以ppm計(jì)。
在參考例和實(shí)施例中所用符號(hào)的意義如下。
s單峰，d二重峰，t三重峰，q四重峰，dd兩個(gè)二重峰;dt兩個(gè)三重峰，m多重峰，br寬峰，J偶合常數(shù)。
參考例12-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸乙酯的制備將苯基乙醛(在鄰苯二甲酸二乙酯中的50%溶液，12.05g;50mmol)20分鐘內(nèi)滴加到氰基乙酸乙酯(6.1g，50mmol)、硫(1.61g，50mmol)、三乙胺(3.5ml，25mmol)和二甲基甲酰胺(10ml)混合物中。混合物在45℃下攪拌9小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，得到的殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉水溶液洗滌，然后用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。得到的殘余物在硅膠上層析，然后從乙醚-己烷中結(jié)晶，得到淺黃色片狀結(jié)晶(5.55g;45%)。
m.p.124.5-125.5℃(文獻(xiàn)值123-124℃).
元素分析 (%)for C13H18NO3S理論值C63.13，H5.30，N5.66;
實(shí)測(cè)值C62.99，H5.05，N5.63.
1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，4.30(2H，d，J＝7.1Hz)，5.97(2H，br)，7.17-7.46(6H，m).
IR(KBr)3448，3320，1667，1590，1549 cm-1.
參考例2制備2-氨基-4-甲基-5-(4-甲氧基苯基)-噻吩-3-羧酸乙酯。
4-甲氧基苯乙酮(16.5g，0.10mol)、氰基乙酸乙酯(12.2g，0.10mol)、乙酸銨(1.55g，20mmol)、乙酸(4.6ml，80mmol)和苯(20ml)的混合物回流24小時(shí)，同時(shí)用Dene-Starke儀從中去除生成的水。冷卻后，反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機(jī)層用氯化鈉水溶液洗滌，然后用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。向溶液加入硫(3.21g，0.01mol)和二乙胺(10.4ml，0.01mol)，混合物在50-60℃攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用乙酸乙酯提取。提取物用氯化鈉水溶液洗滌，然后用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，然后從乙醚-己烷中結(jié)晶，得到黃色片晶(11.5g;40%)。
m.p.79-80℃元素分析 (%)for C15H17NO3S理論值C61.83，H5.88，N4.81，S11.01;
實(shí)測(cè)值C61.81，H5.75，N4.74，S10.82.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.28(3H，s)，3.83(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，6.05(2H，brs)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)
IR(KBr)3426，3328，1651，1586，1550，1505，1485cm-1.
FAB-MS m/z291(M+).
參考例3制備2-氨基-4-甲基-5-苯基噻吩-3-羧酸乙酯用苯乙酮(11.6g;86.5mmol)代替4-甲氧基苯乙酮，用氰基乙酸乙酯(10.5g，86.5mmol)、乙酸銨(1.34g，17.4mmol)、乙酸(3.96ml，69.2mmol)、硫(2.78g，86.5mmol)和二乙胺(8.95ml，86.5mmol)進(jìn)行參考例2中提及的相同操作，得到無色針狀結(jié)晶(9.95g;40%)。
m.p.64-65℃(乙醚-己烷中重結(jié)晶;文獻(xiàn)值75℃)。
元素分析 (%)for C14H15NO2S理論值C64.34，H5.79，N5.36;
實(shí)測(cè)值C64.51，H5.77，N5.29.
1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.33(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.09(2H，br)，7.24-7.42(5H，m).
IR(KBr)3388，3278，1665，1584，1549，1481cm-1.
參考例4制備2-氨基-4-甲基-5-(3.4-亞甲二氧基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯用3，4-亞甲二氧基苯乙酮(5.34g;30mmol)代替4-甲氧基苯乙酮，用氰基乙酸乙酯(3.65g，30mmol)、乙酸銨(0.46g，6mmol)、乙酸(1.37ml，24mmol)、硫(0.9g，28.25mmol)和二乙胺(2.92ml，28.25mmol)進(jìn)行參考例2中相同的操作，得到淺黃色粉末(2.90g;34%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.29(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，5.99(2H，s)，6.82(3H，s).
參考例5制備2-氨基-4-甲基-5-(3，4-二甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯用3，4-二甲氧基苯乙酮(5.0ml，28.7mmol)代替4-甲氧基苯乙酮，用氰基乙酸乙酯(0.44g，5.74mmol)、乙酸銨(3.49g，28.7mmol)、乙酸(1.32ml，23.0mmol)、硫(0.90g，28.0mmol)和二乙胺(2.9ml，28.0mmol)進(jìn)行參考例2中相同的操作，得到淺黃色粉末(3.09g;34%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.30(3H，s)，3.89(3H，s)，3.91(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.07(2H，s)，6.74-6.89(3H，m).
參考例6制備2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯將異氰酸乙酸乙酯(9.1ml;81.1mmol)在45-50℃下滴加到2-氨基-4-甲基噻吩(10.0g，54.0mmol)在吡啶中的溶液中。攪拌混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配。水層用乙酸乙酯提取。提取液合并后用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到無色針晶(16.1g)。將結(jié)晶懸浮在乙醇(150ml)中，然后加入乙醇鈉[用金屬鈉(19.5g，84.8mmol)和乙醇(70ml)制得]，混合物在溫室攪拌一小時(shí)。冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物中加入2N鹽酸(45ml)，真空從中蒸去乙醇。過濾收集分離出的結(jié)晶，用水-乙醇洗滌，用五氧化磷真空干燥，在乙醇中重結(jié)晶，得無色針狀結(jié)晶(9.50g，93%)。
m.p.229-230℃參考例7制備2，4(1H，3H)-二氧代-4-硝基5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯向參考例6中制備的化合物(4.0g，14.9mmol)中加入濃硫酸(15ml)，然后冰浴下15分鐘內(nèi)滴加硝酸鈉(1.33g，15.7mmol)在濃硫酸(25ml)中的溶液。加完后，混合物在冰浴下攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物提取。提取液用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠層析，得到白色固體(4.08g;86%)。固體在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得黃色針狀結(jié)晶。
m.p.214-215℃元素分析 (%)for C11H11N3O6S·0.1H2O理論值C41.93，H3.58，N13.34;
實(shí)測(cè)值C41.90，H3.88，N13.24.
1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.75(2H，s)，10.66(1H，brs).
IR(KBr)3530，1760，1719，1676，1549，1444，1321 cm-1.
參考例8制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲氧芐基)-5-甲基-6-硝基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯將參考例7制備的化合物(0.912g，5.87mmol)在二甲基甲酰胺(6ml)中的溶液冰浴下氮?dú)饬飨碌渭拥綒浠c(0.125g，3.13mmol，用正己烷洗過)在二甲基甲酰胺(2ml)中的懸浮液中?；旌衔镌诒±鋮s下攪拌20分鐘，然后向其中滴加2-甲氧基芐基氯(0.92g，5.87mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液。室溫下攪拌混合物12小時(shí)，然后在60℃下攪拌24小時(shí)。冷卻后，濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯和氯化銨水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯提取。提取物合并后用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠層析得到淺黃色固體(0.70g;56%)，其在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到無色粉末。
m.p.175-177℃元素分析 (%)for C19H19N3O7S理論值C52.65H4.42，N9.69;
實(shí)測(cè)值C52.87，H4.33，N9.50.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，2.97(3H，s)，3.90(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.79(2H，s)，5.24(2H，s)，6.90-6.97(2H，m)，7.17-7.37(2H，m).
IR(KBr)2970，1740，1721，1678，1547，1489 cm-1.
參考例9制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲基硫基芐基)-5-甲基-6-硝基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯用2-甲硫基芐基氯代替2-甲氧芐基氯進(jìn)行參考例8中同樣的操作，得到淺黃色粉末(1.33g，62%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.57(3H，s)，2.98(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.82(2H，s)，5.36(2H，s)，6.99-7.36(4H，m).
參考例10制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲硫基芐基)-5-甲基-6-乙酰氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯將參考例9中制備的化合物(1.10g;2.45mmol)溶解在乙酸(50ml)中。向此溶液中加入鐵粉(0.72g，12.3mmol)，混合物在80℃下攪拌4小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯提取。提取物合并后用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠層析，得到淺黃色固體(1.2g)，在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到黃色片狀晶體(0.79g;70%)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.16(3H，s)，2.37(3H，s)，4.26(2H，s)，4.82(2H，q，J＝7.1Hz)，5.30(2H，s)，6.96-7.36(4H，m)，7.87(1H，s).
參考例11制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲氧芐基)-5-甲基-6-乙酰氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯參考例8中制備的化合物用參考例10中相同方法處理，得到無色粉末(0.09g;29%)。
m.p.233-234℃元素分析 (%)for C21H23N3O6S·0.1H2O理論值C56.39，H5.23，N9.39;
實(shí)測(cè)值C56.30，H5.18，N9.34.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.16(3H，s)，2.34(3H，s)，3.91(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.80(2H，s)，5.18(2H，s)，6.81-6.90(2H，m)，7.04-7.08(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，8.11(1H，s).
IR(KBr)3296，1760，1700，1644，1586，1553，1493 cm-1.
參考例12制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-溴-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯。
將參考例6制備的化合物(3.50g，13.05mmol)、N-溴琥珀酰正胺(2.55g，14.35mmol)和氯仿(360ml)的混合物回流3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物在氯仿和氯化鈉水溶液之間分配。水層用氯仿提取，提取物合并后用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到無色晶體(3.15g，67%)。
m.p.189-190℃
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.40(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.76(2H，s)，10.20(1H，s).
IR(KBr)1748，1717，1657，1572，1437 cm-1.
參考例13制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-溴-5-甲基-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯向參考例12中制備的化合物(2.00g，5.76mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中加入碳酸鉀(1.19g，8.64mmol)、碘化鉀(0.19g，1.15mmol)和2-甲硫基芐基氯(1.99g，11.52mmol)，混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯和氯化鈉水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯提取。提取物合并后用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到白色粉末(2.12g，76%)。
m.p.150-151℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.44(3H，s)，2.55(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.82(2H，s)，5.29(2H，s)，6.97-7.34(4H，m).
IR(KBr)1746，1707，1669，1475 cm-1.
實(shí)施例1制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物1)將異氰基乙酸乙酯(1.4ml;12.5mmol)滴加到參考例1中制備的化合物(2.0g，8.09mmol)在吡啶(8ml)中的溶液中，在45℃攪拌混合物2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物懸浮在乙醇(20ml)和乙醇鈉[由金屬鈉(0.38g，16.5mmol)和乙醇(15ml)制備]的混合物中。室溫?cái)嚢?小時(shí)。冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物中加入2N鹽酸，真空蒸去乙醇。形成的固體用水-乙醇洗滌，五氧化磷干燥，得到無色粉末(2.57g;96%)，乙醇中重結(jié)晶得到無色結(jié)晶。
m.p.279-280.5℃元素分析 (%)for C16H14N2O4S·0.2H2O理論值C57.54，H4.35，N8.39;
實(shí)測(cè)值C57.56，H4.32，N8.36。
1H-NMR(200MHz CDCl3-DNSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.75(2H，s)，7.26-7.55(6H，m)，12.08(1H，s).
IR(KBr)3140，2986，1745，1725，1659，1566，1547，1483 cm-1.
實(shí)施例2用實(shí)施例1中相同方法，從參考例1、2和3得到的化合物開始制得表1中的化合物。
表1化合物號(hào) R3R12R2n 收率 M.p.
(%)(℃)2氫氫乙基265231-2333""甲基343214-2154甲基"乙基141119-1205"4-甲氧基"196164-1656"""284185-1867""甲基381179-1808"3,4-亞甲二氧基乙基188204-2059"3,4-二甲氧基"190220-221
表1中化合物5還可用下述方法制備。
參考例2中制備的化合物(0.58g，2.00mmol)和三光氣(0.42g，1.40mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液在100℃下攪拌3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物至干。向殘余物中加入乙基甘氨酸(0.5g，5.00mmol)和吡啶(10ml)，室溫下攪拌混合物30分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在二氯甲烷和稀鹽酸之間分配。水層用二氯甲烷提取。提取相合并后用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物懸乳在乙醇和乙醇鈉[用金屬鈉(0.07g，3.00mmol)和乙醇(3ml)制備]的混合物中。室溫下攪拌3小時(shí)。冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物中加入2N鹽酸(4ml)，真空蒸去乙醇。生成的結(jié)晶用乙醇水洗滌，用五氧化磷干燥，得到無色粉末(0.5g;71%)。
實(shí)施例3制備2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物10)將硝酸鈉(0.125g，1.45mmol)在濃硫酸(3.5ml)中的溶液在冰浴冷卻下滴加到實(shí)施例2中制備的化合物4(0.50g，1.45mmol)在濃硫酸(3ml)中的溶液中?；旌衔镌诒∠聰嚢枰恍r(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，混合物用乙酸乙酯提取。提取物用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到黃色晶體(0.285g，50%)。
m.p.276-278℃元素分析 (%)for C17H15N3O6S理論值C52.44，H3.88，N10.79;
實(shí)測(cè)值C52.63，H3.76，N10.6.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.52(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.61(2H，s)，7.77(2H，d，J＝8.9Hz)，8.31(2H，d，J＝8.9Hz)，12.61(1H，brs).
IR(KBr)2928，1748，1721，1659，1597，1568，1520，1460，1348 cm-1.
實(shí)施例4制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-(4-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物11)。
冰浴冷卻下，將實(shí)施例2中制備的化合物(2.0g，5.34mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液滴加到無水氯化鋁(2.90g，21.7mmol)、甲硫醚(2.45ml，27.2mmol)和二氯甲烷(60ml)的混合物中。室溫?cái)嚢杌旌衔?0小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，真空蒸發(fā)混合物。得到的懸浮液用乙酸乙酯提取。提取物用氯化鈉水溶液洗滌、用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到無色粉末(1.64g，85%)。生成的粉末在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得無色結(jié)晶。
m.p.240-242℃元素分析 (%)for C17H16N2O5S·0.1H2O理論值C56.38，H4.51，N7.73;
實(shí)測(cè)值C56.28，H4.48，N7.64.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.37(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.59(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，9.73(1H，s)，12.39(1H，s).
IR(KBr)3356，2992，1720，1690，1667，1611，1593，1568，1537，1502 cm-1.
實(shí)施例5制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲氧芐基)-6-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物12)冰浴冷卻下氮?dú)夥罩?，將?shí)施例1制備的化合物1(0.50g，1.51mmol)在二甲基甲酰胺(6ml)中的溶液滴加到氫化鈉(61mg，1.53mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的懸浮液中。冰浴冷卻下攪拌混合物20分鐘，后混合物中滴加2-甲氧芐基氯(0.72g，4.60mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液。室溫?cái)嚢?2小時(shí)，然后濃縮。殘余物在乙酸乙酯-四氫呋喃和氯化銨水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯提取。提取層合并后用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到淺黃色粉末(0.463g;68%)。得到的粉末在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色晶體。
m.p.182-183.5℃元素分析 (%)for C24H22N2O5S理論值C63.99，H4.92，N6.22;
實(shí)測(cè)值C63.82，H4.96，N6.25.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.90(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.83(2H，s)，5.27(2H，s)，6.88-6.95(2H，m)，7.14-7.18(1H，m)，7.25-7.51(6H，m)，7.53(1H，s).
IR(KBr)2996，1750，1709，1667，1557，1526，1499，1473 cm-1.
實(shí)施例6制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2，4-二甲氧基芐基)-6-(4-甲氧苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物13)向?qū)嵤├?中制備的化合物5(0.73g，1.95mmol)在無水四氫呋喃(THF，25ml)中的溶液中滴加2，4-二甲氧苯甲醇(0.49g，2.91mmol)和三正丁基膦(0.91ml，3.65mmol)，攪拌混合物。在氮?dú)饬飨孪虼巳芤褐屑尤氙B氮?；哙?0.92g，3.55mmol)。室溫下氮?dú)饬飨聰嚢杌旌衔?小時(shí)，然后60℃下攪拌18小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和氯化鈉水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯提取。提取層合并后再用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到無色粉末(0.37g，27%)。得到的粉末在乙醚-正己烷中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶。
m.p.110-111℃元素分析 (%)for C27H28N2O7S理論值C61.82，H5.38，N5.34;
實(shí)測(cè)值C61.80，H5.42，N5.25.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.48(3H，s)，3.77(3H，s)，3.83(6H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.82(2H，s)，5.16(2H，s)，6.40-6.45(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.9H)，7.07-7.11(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.9HZ).
IR(KBr)2974，1754，1711，1663，1613，1589，1528，1510，1477 cm-1.
實(shí)施例7用實(shí)施例5中相同方法，從實(shí)施例1、2、3、17、18、19、27和29中制備的化合物開始，制得了表2、3、4和5中所列化合物。
表2化合物號(hào) R3R12R1R2n 收率 M.p.
(%)(℃)14HH2-(1-甲基吲哚-Et115226-227.53-基)乙基15HH2-喹啉基甲基Et156199.5-201.516HH3,4-亞甲二氧基芐基Et184182-18417HH2-甲氧芐基Et278142-14318HH"Me369126-12719HH環(huán)己基甲基Et175169-17020HH3-甲氧芐基Et164164-16521HH4-甲氧芐基Et191143-14522HH2-甲氧苯乙基Et163143-14423MeH2-甲氧芐基Et189151-15224MeH2-(1-甲基吲哚-Et191179-1813-基)-乙基25Me4-MeO2-甲氧芐基Et178141-142(Me甲基;Et乙基;MeO甲氧基表3化合物號(hào) R3R12R1R2n 收率 M.p.
(%)(℃)26Me4-MeO2-(1-甲基吲哚-3Et185163-164-基)乙基27 Me 4-NO22-甲氧芐基 Et 1 87 178-17928Me4-MeO丁基Et181134.5-13629Me4-MeO芐基Et181126-12830Me4-MeO2-甲氧芐基Et178127-128.531Me4-MeO2-溴芐基Et194144-144.532Me4-MeO2-硝基芐基Et162154-15633Me4-MeO2-氰基芐基Et180176-17734Me4-MeO2-甲硫芐基Et188144-14535Me4-MeO2-甲氧苯乙基Et181113-11536Me4-硝基2-甲硫芐基Et179152-153(Me甲基;Et乙基;MeO甲氧基表4化合物號(hào) R3R12R1R2n 收率 M.p.
(%)(℃)37Me4-MeO1-萘甲基Et176167-17038Me4-MeO2-萘甲基Et195130.5-13239Me2-MeO2-甲氧芐基Et190147-14840Me4-MeO"Et283156-15741Me4-MeO"Me393139-14042Me4-MeO3-甲氧芐基Et191144-14543Me4-MeO4-甲氧芐基Et187167-16844Me4-MeO2,3-二甲氧基芐基Et186135-13745Me4-MeO2,5-二甲氧基芐基Et176180-18146Me3,4-亞甲2-甲硫芐基Et187145-147二氧基47Me3,4-二甲氧基2-甲硫芐基Et177144-14548Me4-MeO2-羥芐基Et184183-18449Me4-MeO2-乙氧芐基Et171138-13950Me4-MeO2-芐氧芐基Et176120-12751Me4-MeO2'-氰基聯(lián)苯基甲基Et193187-18852Me4-MeO2-甲氧基甲氧芐基Et163108-10953Me4-MeO2-苯并咪唑甲基Et182無定形54Me4-MeO2-吡啶甲基Et180132-13355Me4-MeO2-氟芐基Et177125-12756Me4-丁?；?-甲硫芐基Et191124-12557Me4-乙硫甲基"Et176無定形(Me甲基;Et乙基;MeO甲氧基
表5化合物號(hào) R3W R12R1R2n 收率 M.p.
(%)(℃)58Me磺?；哙夯鵋2-甲氧基芐基Et193無定形59Me羰基H2-甲硫芐基Et188127-12860Me羰基4-MeO2-甲硫基芐基Et194128-129(Me甲基;Et乙基;MeO甲氧基實(shí)施例8制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲基正硫酰基芐基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物61)在冰浴冷卻下，將間氯過苯甲酸(0.26g，0.753mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加到實(shí)施例7中制備的化合物34(0.35g，0.685mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。加完后，混合物繼續(xù)在0℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入5%的碳酸氫鈉水溶液中，水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層合并后用氯化鈉水溶液洗滌，MgSO4干燥，干真蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到無色無定形晶體(0.26g;72%)。
m.p.90-95℃元素分析 (%)for C26H26N2O6S2·0.2H2O理論值C58.89，H5.01，N5.28;
實(shí)測(cè)值C58.89，H5.04，N5.22.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.50(3H，s)，2.83(3H，s)，3.83(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.82(2H，s)，5.19(1H，d，J＝16.2Hz)，5.49(1H，d，J＝16.2Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.57(5H，m)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz).
IR(KBr)1748，1709，1665，1609，1564，1535 cm-1.
實(shí)施例9制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲基磺酰基芐基)-6-(4-甲氧苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物62)在冰浴冷卻下，將對(duì)氯過苯甲酸(0.52g，1.51mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加到實(shí)施例7制備的化合物34(0.35g，0.685mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。加完成，混合物在0℃攪拌一小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入5%的碳酸氫鈉水溶液中，水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相合并后用氯化鈉水溶液洗滌、用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到淺黃色固體(0.37g，99%)，在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得0.25g(67%)無色結(jié)晶。
m.p.141-144℃元素分析 (%)for C26H26N2O7S2·H2O理論值C57.55，H4.83，N5.16;
實(shí)測(cè)值C57.64，H4.69，N5.16.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.53(3H，s)，3.26(3H，s)，3.84(3H，s)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.79(2H，s)，5.64(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，7.22-7.32(3H，m)，7.48-7.64(2H，m)，8.11(1H，d，J＝7.6Hz).
IR(KBr)1742，1705，1661，1533，1477，1377 cm-1.
實(shí)施例10制備5-溴甲基-2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲氧芐基)-6-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物63)
實(shí)施例7中制備的化合物23(0.20g，0.431mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(80g，0.45mmol)，α，α＇-偶氮雙異丁腈(7mg，0.043mmol)和四氯化碳(5ml)的混合物回流兩天。冷卻后，濾除不溶物，濾液用二氯甲烷稀釋。有機(jī)層用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，在乙醚-己烷中結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.204g;87%)。
m.p.123-124℃元素分析 (%)for C25H23N2O5SBr理論值C55.25，H4.27，N5.15;
實(shí)測(cè)值C55.04，H4.21，N5.01.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.1HZ)，3.87(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.80(2H，s)，4.86(2H，s)，5.26(2H，s)，6.88-6.96(2H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.25-7.58(6，m).
IR(KBr)2974，1754，1713，1663，1555，1531，1493，1479 cm-1.
實(shí)施例11制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲氧芐基)-5-{(N-甲基-N-苯基)氨基甲基}-6-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物64)向?qū)嵤├?0中制備的化合物63(0.72g，1.32mmol)在二甲基甲酰胺(6ml)中的溶液中加入三乙胺(0.28ml，2.0mmol)，然后加入N-甲基苯胺(0.22ml，2.03mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯和氯化鈉水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相后，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到白色無定形粉末(0.45g;60%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30(3H t，J＝7.2Hz)，2.60(3H，s)，3.86(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.72(2H，s)，4.84(2H，s)，5.26(2H，s)，6.65-6.72(3H，m)，6.88-6.96(2H，m)，7.10-7.37(9H，m).
IR(KBr)2966，1752，1711，1667，1601，1560，1531，1493，1473 cm-1.
實(shí)施例12制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-(4-羥基苯甲)-1-(2-甲氧芐基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物65)。
將乙酸酐(3ml，31.8mmol)加入到實(shí)施例4中制備的化合物11(0.60g，1.66mmol)在吡啶(8ml)中的溶液中，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配。水層用乙酸乙酯提取，有機(jī)層合并后用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到白色無定形粉末(0.57g)。向其在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入碳酸鉀(0.38g，2.75mmol)和2-甲氧芐基氯(0.65g，4.15mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯和氯化鈉水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯提取。有機(jī)層合并后用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥、真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析得到無定形粉末(0.60g)。將無定形粉末溶解在甲醇(18ml)和四氫呋喃(12ml)中。向此溶液中滴加碳酸鉀(0.313g，2.26mmol)在水(8ml)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后在冰浴冷卻下，加入1N鹽酸(5ml)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿　］腿∫河寐然c水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在乙醚中結(jié)晶，得到無色晶體(0.496g;62%)m.p.207-208℃元素分析 (%)for C25H24N2O6S理論值C62.49，H5.03，N5.83;
實(shí)測(cè)值C62.50，H5.21，N5.85.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.43(3H，s)，3.85(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.85(2H，s)，5.19(2H，s)，5.78(1H，s)，6.74-6.91(4H，m)，7.05-7.11(3H，m)，7.21-7.30(1H，m).
IR(KBr)3350，2976，1756，1698，1649，1613，1566，1537，1483 cm-1.
實(shí)施例13制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-(4-羥基苯基)-1-(2-甲硫基芐基)-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物66)將乙酸酐(3ml，31.8mmol)加入到實(shí)施例4中制備的化合物11(0.60g，1.66mmol)在吡啶(8ml)中的溶液中，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配。水層用乙酸乙酯提取。有機(jī)層合并后用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到白色無定形物(0.57g)。向其在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入碳酸鉀(0.38g，2.75mmol)和2-甲硫基芐基氯(0.65g，4.15mmol)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯和氯化鈉水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯提取。有機(jī)提取物合并后用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到白色無定形物(0.60g)。將其溶解在甲醇(18ml)和四氫呋喃(12ml)的混合物中，并向其中滴加碳酸鉀(0.313g，2.26mmol)在水(8ml)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。冰溶冷卻下向反應(yīng)混合物中滴加1N鹽酸(5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在乙醚中結(jié)晶，得到無色晶體(4.33g，78%)。
m.p.177-178℃元素分析 (%)for C25H24N2O5S2·1/10 H2O理論值C60.25，H4.89，N5.62;
實(shí)測(cè)值C60.09，H4.66，N5.57.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.45(3H，s)，2.52(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.87(2H，s)，5.28(2H，s)，5.75(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.6Hz)，6.97-7.14(4H，m)，7.21-7.34(2H，m).
IR(KBr)3346，2978，1752，1700，1651，1613，1591，1564，1535，1481 cm-1.
實(shí)施例14制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-(4-乙氧苯基)-1-(2-甲氧芐基)-5-甲基噻吩[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物67)在冰浴冷卻和氮?dú)饬飨?，將?shí)施例12中制備的化合物65(0.15g，0.31mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液滴加到氫化鈉(14mg，0.35mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中。混合物在冰浴冷卻下攪拌30分鐘。向此混合物中滴加碘乙烷(0.13ml，1.63mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯和氯化銨水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.19g;75%)。
m.p.133-134℃元素分析 (%)for C27H28N2O6S理論值C63.76，H5.55，N5.51;
實(shí)測(cè)值C63.48，H5.62，N5.37.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ130(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，2.49(3H，s)，3.87(3H，s)，4.05(2H，q，J＝7.0Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1H)，4.83(2H，s)，5.24(2H，s)，6.86-6.94(4H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.22-7.31(3H，m).
IR(KBr)2984，1758，1707，1665，1607，1562，1535，1477 cm-1.
實(shí)施例15用實(shí)施例14中相同的方法，從實(shí)施例12中制得的化合物開始，制備了表6中所列化合物。
表6化合物號(hào) R20收率(%) M.p.(℃)682-甲氧芐基92142-143692-羥乙基54116-11770異丙基72無定形71甲氧甲基9296-9772甲氧乙基79134-13573甲硫基甲基7574-7974乙酸96147-14875芐基9460-7076氨基甲酰甲基98170-17177叔丁氧羰基100無定形78甲酰胺97156-157
實(shí)施例16用實(shí)施例14中相同的方法，從實(shí)施例13中制得的化合物開始，制備了表7中所列化合物。
表7化合物號(hào) R20收率(%) M.p.(℃)79甲氧甲基85無定形80甲硫甲基77110-11181正丙基84122-12382甲氧基甲氧甲基89無定形832-氧代丙基48127-12884正丁基8585-8885烯丙基76115-11786乙?；?7無定形實(shí)施例17制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-(N-苯基哌嗪基氨磺?；?-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物87)向參考例6中制備的化合物(0.54g;2.0mmol)中加入氯磺酸(4ml)，混合物在70℃下攪拌一小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取的有機(jī)相合并后用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。將殘余物溶解在二甲基甲酰胺(6ml)中。在冰浴冷卻下向此溶液中加入三乙胺(0.61g，4.38mmol)和1-苯基哌嗪(0.34ml，2.23mmol)，攪拌混合物一小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯-四氫呋喃和稀鹽酸之間分配。水層用乙酸乙酯-四氫呋喃萃取。提取的有機(jī)相合并后用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，得到固體(0.38g)。將固體溶解在乙醇(30)中。向此溶液中加入濃硫酸(0.1ml)，混合物加流14小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)層，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到白色固體(0.135g;14%)。在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶。
m.p.259-260℃元素分析 (%)for C21H24N4O6S2理論值C51.21，H4.91，N11.37;
實(shí)測(cè)值C51.20，H5.03，N11.26.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，2.66(3H，s)，3.23(8H，s)，4.14(2Hq，J＝7.1Hz)，4.57(2H，s)，6.77-6.94(3H，m)，7.16-7.25(2H，m).
IR(KBr)3138，1740，1721，1680，1651，1603，1564，1520，1497 cm-1.
實(shí)施例18制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-苯甲?；?5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物88)在氮?dú)饬飨孪騾⒖祭?中制得的化合物(0.54g，2.0mmol)在硝基甲烷(10ml)中的懸浮液中加入氯化鋁(1.13g，8.47mmol)和苯甲酰氯(10.48ml，4.14mmol)，然后攪拌2小時(shí)。混合物在40℃下攪拌6小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶，得無色結(jié)晶(0.56g;74%)。
m.p.202-203℃元素分析 (%)for C18H16N2O5S理論值C58.06，H4.33，N7.52;
實(shí)測(cè)值C57.80，H4.40，N7.37.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，2.45(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.59(2H，s)，7.51-7.74(5H，m).
IR(KBr)3190，1734，1709，1678，1609，1557，1553 cm-1.
實(shí)施例19制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-(4-甲氧基苯甲?；?-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物89)用4-甲氧基苯甲酰氯(0.515g，3.0mmol)代替苯甲酰氯進(jìn)行實(shí)施例18的相同操作，得無色片狀結(jié)晶(0.34g;42%)。
m.p.209-211℃元素分析 (%)for C19H18N2O6S·0.1H2O理論值C56.46，H4.54，N6.93;
實(shí)測(cè)值C56.36，H4.74，N6.74.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.51(3H，s)，3.90(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.76(2H，s)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.77(2H，d，J＝8.9Hz).
IR(KBr)3124，2972，1734，1669，1593，1562，1543，1510 cm-1.
實(shí)施例20制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲硫基芐基)-6-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-5-甲基噻吩[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物90)向參考例10中制備的化合物(0.60g，1.30mmol)在二氯甲烷(35ml)中的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(0.027g;0.23mmol)和三乙胺(0.35ml，2.5mmol)。向此溶液中滴加4-甲氧基苯甲酰氯(0.3ml，2.6mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。加完后，混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物在二氯甲烷和氯化鈉飽和水溶液之間分配。水層用二氯甲烷提取。合并有機(jī)相后用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到白色粉末(0.46g)。將此粉末(0.3g，0.52mmol)溶解在甲醇(6ml)和四氫呋喃(6ml)的混合物中。向此混合物中加入碳酸鉀(0.15g)在水(3ml)中的溶液，在室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。0℃下向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸(1.5ml)，混合物用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得白色粉狀結(jié)晶(0.20g;70%)，在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶。
m.p.199-200℃元素分析 (%)for C27H27N3O6S2理論值C58.57，H4.92，N7.59;
實(shí)測(cè)值C58.58，H5.06，N7.36.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.53(3H，s)，2.58(3H，s)，3.88(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.84(2H，s)，5.34(2H，s)，6.94-7.33(7H，m)，7.80(1H，d).
IR(KBr)3358，2982，1746，1702，1661，1607，1493 cm-1.
實(shí)施例21制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲氧芐基)-6-苯甲酰氨基-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物91)。
用參考例11中所得化合物代替4-甲氧苯甲酰氯，進(jìn)行實(shí)施例20中同樣的操作，得到無色粉狀結(jié)晶(0.06g;53%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.51(3H，s)，3.91(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81(2H，s)，5.25(2H，s)，6.83-6.91(2H，m)，7.05-7.09(1H，m)7.21-7.30(1H，m)，7.46-7.59(3H，m)，7.82-7.87(2H，m)，8.05(1H，s).
實(shí)施例22制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲氧芐基)-6-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物92)將實(shí)施例5中制得的化合物12(0.20g;0.44mmol)溶解在甲醇(6ml)和四氫呋喃(12ml)的混合物中，向此溶液中滴加1N氫氧化鈉溶液(2ml，2mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)后，在冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸(3ml)，混合物用乙酸乙酯提取。萃取液用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物用乙醇重結(jié)晶，得到淺黃色結(jié)晶(0.153g;82%)。
m.p.272-273℃元素分析 (%)for C22H18N2O5S理論值C62.55，H4.29，N6.63;
實(shí)測(cè)值C62.52，H4.37，N6.89.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.88(3H，s)，4.62(2H，s)，5.18(2H，s)，6.86-6.94(1H，m)，7.06-7.10(2H，m)，7.28-7.45(4H，m)，7.62-7.66(2H，m)，7.72(1H，s).
IR(KBr)3128，1730，1710，1659，1560，1526，1497，1475 cm-1.
實(shí)施例23用實(shí)施例22中相同的方法，從實(shí)施例2、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、19、20、21、30、31、33、34、35和36中制得的化合物開始，制備了表8、9、10、11和12中所列化合物。
表8化合物號(hào) R3R12R1n 收率 M.p.
(%)(℃)93HH2-(1-甲基吲哚-3-基)乙基160269-27194HH2-喹啉甲基157>30095HH3,4-二亞甲二氧芐基167215-21896HH2-甲氧芐基285240-24197HH"359186-18898HH環(huán)己基甲基179249-25199HH3-甲氧芐基191240-243100HH4-甲氧芐基190209-211101HH2-甲氧苯乙基167220-221102甲基H2-甲氧芐基179252-255
表9化合物號(hào) R3R12R1n 收率 M.p.
(%)(℃)103MeH2-(1-甲基吲哚-3-基)-乙基175254-255104*H2-甲氧芐基190180-185105Me4-MeO"193216-218106Me4-MeO2-(1-甲基吲哚-3188249-251-基)乙基107Me4-Nitro2-甲氧芐基178>300108Me4-MeOH158271-273.5109Me4-MeO丁基196195-197110Me4-MeO芐基178194-194.5111Me4-MeO2-甲氧芐基187239-240112Me4-MeO2-溴芐基186231-233(Me甲基1;MeO甲氧基;＊(N-甲基-N-苯基)氨基甲基表10化合物號(hào) R3R12R1n 收率 M.p.
(%)(℃)113Me4-MeO2-硝基芐基158190-191114Me4-MeO2-氰基芐基171260-262115Me4-MeO2-甲硫芐基187185-189116Me4-MeO2-甲氧苯乙基182201.5-203117Me4-MeO1-萘甲基183209-210.5118Me4-MeO2-萘甲基168254-258119Me2-MeO2-甲氧芐基167216-217.5120Me4-MeO"284231-233121Me4-MeO"386190-191122Me4-MeO3-甲氧芐基154181-182
表11化合物號(hào) R3R12R1n 收率 M.p.
(%)(℃)123Me4-甲氧基4-甲氧芐基181193-195124Me"2,3-二甲氧芐基159192-914125Me"2,5-二甲氧芐基173176-178126Me4-羥基2-甲氧芐基169232-234127Me4-(2-甲氧芐氧基)"182123-124.5128Me4-乙氧基"166227-228129Me4-異丙氧基"180220-223130Me4-(2-羥基乙氧基)"167198-200131Me4-甲氧甲氧基"188149-151132Me4-甲氧基2-羥基芐基164250-254133Me"2-乙氧芐基188167-170134Me"2-芐氧芐基162200-202135Me"2'-氰基聯(lián)苯基甲基184214-215136Me"2-甲氧基甲氧芐基176151-153137Me"2-苯并咪唑基甲基154>300138Me"2-吡啶甲基183262-265139Me4-甲氧乙氧基2-甲氧芐基186192-193140Me4-甲硫甲氧基"182164-168141Me4-羥基甲氧基"165212-215
142Me4-芐氧基2-甲氧芐基176206-207143Me4-氨基甲酰甲氧基"176243-248144Me4-甲氧甲氧基2-甲硫芐基179142-144145Me4-甲硫甲氧基"179152-154146Me4-正丙基"178185-188147Me4-甲氧乙氧基甲氧基"186150-155148Me4-(2-氧代丙氧基)"178285-290149Me4-甲氧基2-甲亞硫酰基芐基167223-224150Me"2-甲磺酰基芐基196142-145151Me4-正丁氧基2-甲硫基芐基172178-180152Me4-甲氧基2-氟芐基159196-197153Me4-烯丙氧基2-甲硫芐基181198-200154Me4-甲氧基2-叔丁氧羰基芐基195140-144155Me"2-羥芐基186289-291156Me3,4-亞甲二氧基2-甲硫芐基194205-210157Me3,4-二甲氧基"178203-205158Me4-甲氧基2,4-二甲氧基芐基182203-204159Me4-丁?；?-甲硫芐基154197-199160Me4-乙硫基甲基"143286-289
161Me4-甲氧基2-氨基芐基148209-212162Me"2-甲氨基芐158204-206163*4-甲氧甲氧基2-甲氧芐基191220-225164Me4-羥基2-甲硫芐基172244-246165Me4-苯基"153270-273166Me4-甲氧乙基"173186-187(Me甲基，＊羥甲基
表12化合物號(hào) R3W R12R1n 收率 M.p.
(%)(℃)167Me磺基哌嗪基H2-甲氧芐基158239-242168Me羰基H2-甲硫芐基127214-216169Me"4-MeO"158202-206170Me酰胺4-MeO"183>300
實(shí)施例24制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲硫基芐基)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物171)向?qū)嵤├?中制備的化合物36(3.0g，6.48mmol)在乙醇(40ml)中的溶液中加入鐵粉(1.2g)和濃鹽酸(2.0ml)?；旌衔锘亓?0分鐘。冷卻后，混合物經(jīng)cellite(10g)過濾，將濾液濃縮至干。殘余物在乙酸乙酯(100ml)和碳酸氫鈉飽和水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酸-異丙基醚重結(jié)晶，得到無色棱晶(2.08g，69%)。
m.p.172-173℃元素分析 (%)for C25H25N3O4S2理論值C60.59，H5.08，N8.48實(shí)測(cè)值C60.56，H4.93，N8.49.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.49(3H，s)，2.52(3H，s)，3.80(2H br s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.84(2H，s)，5.33(2H，s)，6.66(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(1H，d，J＝7.7Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(1H，t，J＝8.1Hz)，7.25(1H，t，J＝8.1Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz).
實(shí)施例25
制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-苯甲?；?1-(2-苯基芐基)-6-[4-(1-丙基)苯基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物172)向?qū)嵤├?中制備的化合物(0.3g，0.65mmol)在乙酸(5ml)中的懸浮液中加入2.5-二甲氧基四氫呋喃(0.086g)和乙酸鈉(53mg)，將混合物回流30分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯(50ml)和氯化銨飽和水溶液(30ml)之間分配。水層用乙酸乙酯(30ml)萃取。合并有機(jī)相，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到白色固體，在乙醚-乙酸乙酯中重結(jié)晶得到無色棱晶(0.28g;80%)。
m.p.156-158℃元素分析 (%)for C29H27N3O4S2理論值C63.83，H4.99，N7.70;
實(shí)測(cè)值C63.64，H4.99，N7.59.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.53(3H，s)，2.60(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.85(2H，s)，5.35(2H，s)，6.36(2H，s)，7.03(1H，d，J＝7.7Hz)，7.09(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，t，J＝7.6Hz)，7.28(1H，t，J＝7.4Hz)，7.34(1H，d，J＝7.7Hz)，7.35-7.50(4H，m).
實(shí)施例26制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲硫芐基)-6-[4-(1-丙基)苯基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸(化合物173)向?qū)嵤├?5制備的化合物在甲醇(10ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中的溶液中加入1N氫氧化鈉(2ml)，并在室溫下攪拌溶液3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯(50ml)和1N鹽酸(3ml)之間分配。水層用乙酸乙酯(30ml)萃取。合并有機(jī)相，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到白色固體，在乙醚-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到淺黃色晶體(0.05g，53%)。
m.p.192-197℃元素分析 (%)for C27H23N3O4S2理論值C59.54，H4.81，N7.72;
實(shí)測(cè)值C56.58，H4.56，N7.73.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.52(3H，s)，2.55(3H，s)，4.59(2H，s)，5.21(2H，s)，6.28(2H，s)，7.00(2H，d，J＝7.6Hz)，7.14(1H，t，J＝7.0Hz)，7.33(1H，t，J＝7.98Hz)，7.40(2H，s)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz).
實(shí)施例27制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-(4-丁酰苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物174)在冰浴冷卻和氮?dú)饬飨?，向?qū)嵤├?中制備的化合物(0.39g，1.10mmol)在硝基苯(10ml)中的溶液中加入氯化鋁(0.63g，4.75mmol)。冰浴冷卻下攪拌30分鐘后，向此溶液中滴加丁酰氯(0.21ml，2.20mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌3天。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，形成的混合物在乙酸乙酯和氯化鈉水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到白色無定形粉末(0.05g，11%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.2Hz)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.77(2H，sext，J＝7.2Hz)，2.54(3H，s)，2.98(2H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.78(2H，s)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，10.20(1H，s).
FAB-MS m/z415.1(MH)+實(shí)施例28制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-(4-氯甲基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物175)在冰浴冷卻和氮?dú)饬飨?，向?qū)嵤├?中制備的化合物(1.60g，4.65mmol)在硝基甲烷(40ml)中的溶液中加入氯化鋁(2.60g，19.5mmol)。冰浴冷卻下攪拌30分鐘后，向此溶液中滴加甲氧基乙酰氯(0.64ml，7.00mmol)?；旌衔镌诒±鋮s下攪拌一小時(shí)，再在50℃下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，形成的混合物在乙酸乙酯和氯化鈉水溶液之間分配。水層用乙酸乙酸提取。合并有機(jī)相，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到白色固體(0.74g，41%)。
m.p.177-179℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.50(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.63(2H，s)，4.78(2H，s)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，9.92(1H，s).
IR(KBr)3242，3004，1738，1659，1560，1526，1493 cm-1.
實(shí)施例29制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-(4-乙硫基甲基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物176)。
在冰浴冷卻下，向?qū)嵤├?8中制備的化合物(0.70g，0.76mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入碘化鉀(0.13g，0.76mmol)、乙硫醇(1.00ml，11.9mmol)和乙基二異丙基胺(0.16ml，0.92mmol)。此溶液在冰浴下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌4小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯和氯化銨水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到油狀物(0.16g，50%)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.29(6H，m)，2.41-2.52(5H，m)，3.73(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.78(2H，s)，7.29(2H，q，J＝8.5Hz)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，11.18(1H，s).
FAB-MS m/z419.1(MH)+
實(shí)施例30制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-氨基芐基)-5-甲基-6-(4-甲氧苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物177)向?qū)嵤├?中制備的化合物32(0.60g，1.18mmol)在乙酸(25ml)中的溶液中加入鐵粉(0.37g，5.89mmol)。80℃下攪拌混合物2小時(shí)。冷卻后，濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并有相機(jī)，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到無色棱晶(0.45g，80%)。
m.p.138-140℃元素分析 (%)for C25H25N3O5S·0.2C4H8O2理論值C62.32，H5.39，N8.45;
實(shí)測(cè)值C62.36，H5.21，N8.25.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.47(3H，s)，3.85(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.77(2H，br s)，4.82(2H，s)，5.16(2H，s)，6.63-6.73(2H，m)，6.94-7.36(6H，m).
IR(KBr)1754，1705，1636，1562，1528，1502 cm-1.
FAB-MS m/z480(MH+)實(shí)施例31制備2，4(1H，3H)-二氧代-1-[2-(N-甲基氨基)芐基]-5-甲基-6-(4-甲氧苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物178)
冰浴冷卻下，向乙酸酐(1.00ml，1.06mmol)中滴加甲酸(0.5ml，13.3mmol)，混合物在55℃下攪拌2小時(shí)，然后冷卻至-20℃，加入實(shí)施便30制得的化合物(0.30g，0.62mmol)，混合物在-20℃攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物真空下濃縮，得到白色粉末(0.45g，80%)。冰浴冷卻下向此白色粉末(0.30g，0.59mmol)在四氫呋喃(15ml)中的溶液中滴加二甲亞砜-硼酸(0.25ml，2.50mmol)?；旌衔镌诒±鋮s下攪拌30分鐘，然后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入甲醇(1ml)，然后室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。向此溶液中加入氯化氫在甲醇中的溶液(10N，0.50ml)，回流混合物30分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用氯化鈉水溶液洗，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得粗品，其在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到白色晶體(0.16g，55%)。
m.p.188-189℃元素分析 (%)for C26H27N3O5S理論值C63.27，H5.51，N8.51;
實(shí)測(cè)值C63.20，H5.69，N8.63.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.46(3H，s)，2.82(3H，s)，3.85(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.83(2H，s)，5.15(2H，s)，6.59-6.69(2H，m)，6.95(2H，q，J＝8.8Hz)，7.21-7.36(4H，m).
IR(KBr)1742，1696，1647，1607，1570，1535 cm-1.
FAB-MS m/z494(MH+).
實(shí)施例32制備2，4(1H，3H)-二氧代-5-溴甲基-1-(2-甲氧芐基-6-(4-甲氧甲氧基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物179)將實(shí)施例15中制得的化合物68(0.69g，1.32mmol)，N-溴琥珀酰亞胺(0.234g，1.32mmol)、α，α＇-疊氮雙丁腈(22mg，0.13mmol)和四氯化碳(30ml)的混合物回流15小時(shí)。冷卻后，濾除不溶物，濾液用氯仿稀釋，用氯化鈉水溶液洗滌，MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到白色晶體(0.93g，82%)。
m.p.102-105℃元素分析 (%)for C27H27N2O7SBr·0.2C4H8O2·0.3H2O理論值C53.29，H4.69，N4.47;
實(shí)測(cè)值C53.13，H4.43，N4.19.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，3.50(3H，s)，3.88(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.79(2H，s)，4.86(2H，s)，5.22(2H，s)，5.25(2H，s)，6.88-7.50(8H，m).
IR(KBr)1746，1707，1665，1607，1528，1479 cm-1.
實(shí)施例33
制備2，4(1H，3H)-二氧代-5-乙酰氧基甲基-1-(2-甲氧苯基)-6-(4-甲氧苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物180)向?qū)嵤├?2中制備的化合物(0.30g，0.50mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入碳酸鉀(0.10g，0.74mmol)和乙酸鉀(0.10g，0.99mmol)，混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯和氯化鈉水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠層析，得到白色無定形粉末(0.24g，83%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.07(3H，s)，3.49(3H，s)，3.88(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.83(2H，s)，5.20(2H，s)，5.24(4H，s)，6.88-7.30(8H，m).
IR(KBr)1744，1711，1667，1539，1483 cm-1.
實(shí)施例34制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-5-甲基-1-(2-甲硫基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物181)在冰浴冷卻下，向?qū)嵤├?3制備的化合物63(1.00g，2.01mmol)和乙基二異丙基胺(0.42ml，2，41mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.37ml，2.21mmol)。冰浴冷卻下攪拌混合物30分鐘，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物在二氯甲烷和氯化鈉飽和水溶液之間分配。水層用二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得到白色無定形粉末(1.05g，83%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.53(3H，s)，2.54(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.85(2H，s)，5.35(2H，s)，7.01-7.44(8H，m).
IR(KBr)1750，1711，1669，1562，1528，1475 cm-1.
FAB-MS m/z628.9(MH+)實(shí)施例35制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-(4-聯(lián)苯基)-5-甲基-1-(2-甲硫基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物182)在氬氣流下，向?qū)嵤├?4制備的化合物(0.40g，0.64mmol)、苯基硼酸(0.08g，0.64mmol)和2M碳酸鈉水溶液(1.60ml，3.20mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0.11g，0.10mmol)，將混合物回流4小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，濾除不溶物。濾液在乙酸乙酯和氯化鈉飽和水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得粗品，再在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到白色晶體(0.24g，67%)。
m.p.159-160℃元素分析 (%)for C31H28N2O4S2·0.5C4H8O2·0.35CHCl3
理論值C62.34，H5.07，N4.35;
實(shí)測(cè)值C62.34，H4.88，N4.17.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.55(3H，s)，2.59(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.87(2H，s)，5.37(2H，s)，7.03-7.64(13H，m).
IR(KBr)1742，1709，1661，1533，1475，1446 cm-1.
FAB-MS m/z557.2(MH+).
實(shí)施例36制備2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-1-(2-甲硫基芐基)-6-(4-甲氧乙基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物183)在氬氣流下，向參考例13制備的化合物(0.40g，0.83mmol)、4-甲氧苯基硼酸(0.22g，1.24mmol)和2M碳酸鈉水溶液(2.10ml，4.20mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0.14g，0.13mmol)，將混合物回流5小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，濾除不溶物。濾液在乙酸乙酯和氯化鈉飽和水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得粗品，再在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到白色晶體(0.19g，43%)。
m.p.126-128℃元素分析 (%)for C28H30N2O5S2理論值C62.43，H5.61，N5.20;
實(shí)測(cè)值C62.32，H5.39，N5.09.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.51(3H，s)，2.54(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，3.35(3H，s)，3.61(2H，t，J＝6.9Hz)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.86(2H，s)，5.34(2H，s)，7.05-7.40(8H，m).
IR(KBr)1754，1709，1663，1477 cm-1.
FAB-MS m/z539.2(MH+).
實(shí)施例37制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-噻吩基-5-甲基-1-(2-甲硫基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物184)用3-噻吩硼酸(0.32g，1.24mmol)代替4-甲氧苯基硼酸，使用參考例13中制備的化合物(0.40g，0.83mmol)、2M碳酸鈉水溶液(2.1ml，4.2mmol)、二甲氧基乙烷(20ml)和四(三苯基膦)鈀(0.20g，0.17mmol)進(jìn)行實(shí)施例36中相同操作，得化合物184(產(chǎn)率45%)。
m.p.119-121℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.54(3H，s)，2.57(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.85(2H，s)，5.34(2H，s)，7.00-7.35(2H，m).
IR(KBr)1709，1665，1541，1477 cm-1.
FAB-MS m/z494(MH+).
實(shí)施例38制備2，4(1H，4.3H)-二氧代-6-[4-(3-噻吩基)苯基]-5-甲基-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物185)用3-噻吩硼酸(0.14g，1.09mmol)代替苯基硼酸，使用實(shí)施例34制備的化合物(0.33g，0.53mmol)、2M碳酸鈉水溶液(1.3ml，2.6mmol)、二甲氧基乙烷(15ml)和四(三苯膦)鈀(0.11g，0.10mmol)進(jìn)行實(shí)施例35中相同的操作，得到化合物185(收率50%)m.p.166-168℃元素分析 (%)for C29H26N2O4S3·0.5H2O理論值C61.47，H4.79，N4.89;
實(shí)測(cè)值C61.82，H4.81，N4.60.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.54(3H，s)，2.57(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.86(2H，s)，5.36(2H，s)，7.01-7.64(11H，m).
IR(KBr)1736，1707，1665，1475 cm-1.
實(shí)施例39制備2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-1-(2-甲硫基芐基)-6-(4-丙酰氨基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物186)向?qū)嵤├?4中制備的化合物(0.30g，0.61mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.10g，0.73mmol)，然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(15mg，0.12mmol)和丙酰氯(0.11ml，1.72mmol)。室溫下攪拌混合物一小時(shí)。反應(yīng)混合物在NH4CL飽和水溶液和二氯甲烷之間分配。水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，用氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥。真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，得無色結(jié)晶(0.25g，74%)。
m.p.218-219℃元素分析 (%)for C26H25N3O5S2·0.5H2O理論值C58.63，H4.92，N7.89;
實(shí)測(cè)值C58.71，H4.90，N7.79.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.22-1.34(6H，m)，2.41(2H，q，J＝7.5Hz)，2.51(3H，s)，2.53(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.85(2H，s)，5.32(2H，s)，7.00-7.56(8H，m).
IR(KBr)1707，1661，1537，1479 cm-1.
實(shí)施例40制備2，4(1H，3H)-二氧代-6-噻吩基-5-甲基-1-(2-甲硫基芐基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯(化合物187)用實(shí)施例37中制備的化合物(0.10g，0.21mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(1.03，1.03mmol)、四氫呋喃(3ml)和乙醇(3ml)進(jìn)行實(shí)施例22中相同的操作，得到化合物187(收率59%)。
m.p.255-257℃元素分析 (%)for C21H18N2O4S3
理論值C55.00，H3.96，N6.11;
實(shí)測(cè)值C54.78，H3.87，N6.14.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.53(3H，s)，2.58(3H，s)，4.64(2H，s)，6.98(1H，d，J＝7.5Hz)，7.15(1H，t，J＝7.5HZ)，7.23-7.45(3H，m)，7.67-7.71(2H，m).
IR(KBr)1696，1659，1635，1477 cm-1.
實(shí)施例41用100mg實(shí)施例23制備的化合物131、165mg乳糖、25g玉米淀粉、4mg聚乙烯醇和1mg硬脂酸鎂，用常規(guī)方法制備片劑。
實(shí)施例42將實(shí)施例23制備的化合物131(5g)溶解在注射用蒸餾水中，使總體積為100ml。用0.22微米的濾膜(由日本SumitomoElectric或德國Saltorius生產(chǎn))，將溶液進(jìn)行無菌過濾。將每2ml濾液置于一洗凈并消毒的管形瓶中，按常規(guī)方法冷凍干燥，制備冷干注射劑，100mg/管。
實(shí)施例43用100mg實(shí)施例23制備的化合物115、165mg乳糖、25g玉米淀粉、4mg聚乙烯醇和1mg硬脂酸鎂，用常規(guī)方法制備片劑。
實(shí)施例44將實(shí)施例23制備的化合物115(5g)溶解在注射用蒸餾水，使總體積為100ml。用0.22微米的濾膜(由日本SumitomoElectric或德國Saltorius生產(chǎn))，將溶液進(jìn)行無菌過濾。將每2ml濾液量置于一洗凈并消毒的管形瓶中，按常規(guī)方法冷凍干燥，制備冷干注射劑，100ml/管。
實(shí)施例45用100mg實(shí)施例23制備的化合物144、165mg乳糖、25mg玉米淀粉、4mg聚乙烯醇和1mg硬酯酸鎂，按常規(guī)方法制備片劑。
實(shí)施例46將實(shí)施例23制備的化合物144(5g)溶解在注射用蒸餾水中，使總體積為100ml。用0.22微米的濾膜(由日本SumitomoElectric或德國Saltorius生產(chǎn))，將溶液進(jìn)行無菌過濾。將每2ml濾液置于一洗凈并消毒的管形瓶中，按常規(guī)方法冷凍干燥，制備冷干注射劑，100mg/管。
實(shí)施例47用100mg實(shí)施例23制備的化合物145、165mg乳糖、25mg玉米淀粉、4mg聚乙烯醇和1mg硬酯酸鎂，按常規(guī)方法制備片劑。
實(shí)施例48將實(shí)施例23制備的化合物145(5g)溶解在注射用蒸餾水中，使總體積為100ml。用0.22微米的濾膜(由日本SumitomoElectric或德國Saltorius生產(chǎn))，將溶液進(jìn)行無菌過濾。將每2ml濾液置于一洗凈并消毒的管形瓶中，按常規(guī)方法冷凍干燥，制備冷干注射劑，100mg/管。
試驗(yàn)實(shí)施例1
內(nèi)皮素受體測(cè)定將用于內(nèi)皮素A受體測(cè)定的豬心室肌膜片段和用于內(nèi)皮素-B受體測(cè)定的牛腦膜片段用試驗(yàn)緩沖液[包括20mM的Tris-HCL，2mM的EGTA(乙二醇雙(2-氨基乙基醚)四乙酸)、5mM的乙酸鎂、0.1%的BSA(牛血清白蛋白)、0.03%的NaN3、0.5mM的PMSF(苯基甲磺酰氟)、20μg/ml的亮肽素(Leupeptin)、4μg/ml的E-64(日本Peptine Instistute生產(chǎn))和1μg/ml的胃酶抑素(Pepstatin);pH7.2]分別稀釋到12μg/ml和180μg/ml。
向100μl每種稀釋液中加入5nM[125I]內(nèi)皮素-1(2μl)。加入樣品溶液(3μl)，混合物在25℃培育60分鐘。為了測(cè)定最大結(jié)合率(B0)和非特異性結(jié)合率(NSB)，向一份中加入二甲亞砜(3ml)或內(nèi)皮素在二甲亞砜中的10-5M的溶液(3μl)，并溫育。加入用0.05%的CHAPS(3-[(3-牛膽酰氨基丙基)二甲胺合]-1-丙磺酸鹽，(1.5ml)補(bǔ)充的試驗(yàn)緩沖液，將混合物濾過GF/F玻璃纖維濾器(商品名為Whatman，英國)，然后用1.5ml同一緩沖液洗滌。濾清的放射活性用γ-計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)，按式(1)進(jìn)行計(jì)算，從而測(cè)定最大結(jié)合百分?jǐn)?shù)(以下稱為PMB)。另外，也計(jì)算了PMB為50%時(shí)的濃度(IC50)。本發(fā)明化合物的IC50值示于下表13中。
表13
試驗(yàn)實(shí)施例2內(nèi)皮素測(cè)定試驗(yàn)按如下制備內(nèi)皮素(ET)受體。將其中表達(dá)了人內(nèi)皮素-A(ETA)變體的昆蟲細(xì)胞(Sf9)膜片段和表達(dá)了人內(nèi)皮素-B(ETB)受體的昆蟲細(xì)胞(Sf9)膜片段用試驗(yàn)緩沖液[包括20mM的Tris-HCL，2mM的EGTA(乙二醇雙(2-氨基乙基醚)四乙酸)、5mM的乙酸鎂、0.1%的BSA(牛血清白蛋白)、0.03%的NaN3、0.5mM的PMSF(苯基甲磺酰氟)、20μg/ml的亮肽素、4μg/ml的E-64(日本Peptine Instistute生產(chǎn))和1μg/ml的胃酶抑素;pH7.2]分別稀釋到1.4μg/ml和0.7μg/ml。各取出100μl，并加入2μl5nm[125I]內(nèi)皮素-1。向其中加入樣品的二甲亞砜溶液(3μl)，混合物在25℃培育60分鐘。另外為了測(cè)定最大結(jié)合率(B0)和非特異性結(jié)合率(NSB)，向一份中加入3ml二甲亞砜或3ml內(nèi)皮素-1在二甲亞砜中的10-5M的溶液，并溫育。加入用0.05%的CHAPS(3-[(3-牛膽酰氨基丙基)二-甲胺合]-1-丙磺酸鹽，1.5ml)懸浮的試驗(yàn)緩沖液，將混合物濾過GF/F玻璃纖維濾器(商品名為Whatman，英國)，然后用1.5ml同一緩沖液洗滌。濾清的放射活性用γ-計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)，按試驗(yàn)實(shí)施例1中描述的相同方法測(cè)定PMB。計(jì)算PMB＝50%時(shí)的值，用IC50表示。本發(fā)明化合物的IC50值示于下表14中。

含本發(fā)明的噻吩并嘧啶衍生物的拮抗內(nèi)皮素的藥物組合物可有利地用于預(yù)防或治療急性腎機(jī)能不全、心肌梗塞、肝機(jī)能不全、心絞痛、腦梗塞形成、蛛網(wǎng)膜下出血(SAH)、高血壓、腎機(jī)能不全、哮喘、絞痛變體、Raynand氏綜合癥、肺性高血壓、手術(shù)中風(fēng)、慢性心機(jī)能不全、心肥大、動(dòng)脈硬化、偏頭痛等，另外還可治療或預(yù)防由手術(shù)或移植、微循環(huán)不足引起的器官機(jī)能減退(如肝等)、另外還預(yù)防經(jīng)皮透照冠狀血管形成術(shù)(PTCA)后的restenosis。
權(quán)利要求
1.拮抗內(nèi)皮素的藥物組合物，其包括式(Ⅰ)化合物或其鹽和藥用載體、賦形劑或稀釋劑， 其中每個(gè)R1和R2為氫或任意取代的烴殘基；R3為氫或通過碳原子或氮原子鍵合的基團(tuán)；R4為任意取代的烴殘基；W為一化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán)；n為1-3的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中組合是用于預(yù)防或治療急性腎機(jī)能不全、心肌梗塞和/或肝機(jī)能不全的組合物。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物是用于預(yù)防或治療由手術(shù)或移植引起的器官機(jī)能減退的組合物。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中器官為肝。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中R1為氫或任意取代的烷基。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中R1為下式基團(tuán)-(CH2)mQ其中m為0-3的整數(shù)，Q為任意取代的芳基、任意取代的環(huán)烷基或任意取代的雜環(huán)基。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中Q為可被選自(i)鹵原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)氨基、(v)任意取代的羧基、(vi)低級(jí)亞烷基二氧基、(vii)式-A-R5基團(tuán)(其中A為一化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán);R5為低級(jí)烷基)的基團(tuán)取代的芳基。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中芳基為苯基。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中R2為氫或烷基。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中R2為氫。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中R3為氫、烷基、可被烷基或芳基單取代或雙取代的氨基。
12.權(quán)利要求1的組合物，其中R3為低級(jí)烷基。
13.權(quán)利要求1的組合物，其中R4為任意取代的芳基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的雜環(huán)基或可被烷基酯化的羧基。
14.權(quán)利要求1的組合物，其中R4為芳基。
15.權(quán)利要求1的組合物，其中連結(jié)基團(tuán)為式-SOf-的基團(tuán)(其中f為0-2的整數(shù));式-CO-基團(tuán);或式-CONR6-基團(tuán)(其中R6為低級(jí)烷基)。
16.權(quán)利要求1的組合物，其中化合物選自以下各種2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲氧甲氧基苯基)-1-(2-甲氧芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-[4-甲氧苯基]-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲氧甲氧基苯基-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲硫基甲氧基苯基)-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲硫基甲氧基苯基)-1-(2-甲氧芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-1-(2-甲硫基芐基)-6-(4-丙氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸和2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-1-(2-甲硫基芐基)-6-[4-(2-氧代丙氧基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸。
17.式(Ⅰ′)的化合物或其鹽 其中R′為氫、低級(jí)烷基或式-(CH2)mQ′的基團(tuán)，其中m為0-3的整數(shù)，Q′為可被(i)鹵原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)氨基、(v)任意取代的羧基、(vi)低級(jí)亞烷基二氧基或(vii)式-A-R6(其中A為一化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán)，R6為低級(jí)烷基)取代的芳基、任意取代的環(huán)烷基或任意取代的雜環(huán)基;R2為氫或任意取代的烴殘基;R3為氫或通過碳原子或氮原子鍵合的基團(tuán);R4′為芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或式-COOR5′基團(tuán)(其中R5′為氫或低級(jí)烷基)，其中每個(gè)都可被取代;W為一化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán)及n為1-3的整數(shù)。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中Q′為式-A-R5的基團(tuán)，其中A為化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán);R5為低級(jí)烷基。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中R1′為可被式-A-R5基團(tuán)(其中A為化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán);R5為低級(jí)烷基)取代的芐基。
20.權(quán)利要求17的化合物，其中R2為氫或烷基。
21.權(quán)利要求17的化合物，其中R2為氫。
22.權(quán)利要求17的化合物，其中R3為氫、烷基或可被烷基或芳基單取代或雙取代的氨基。
23.權(quán)利要求17的化合物，其中R3為低級(jí)烷基。
24.權(quán)利要求17的化合物，其中R4′為任意取代的芳基。
25.權(quán)利要求17的化合物，其中R4′為可被烷氧基或烷硫基取代的芳基。
26.權(quán)利要求17的化合物，其中連結(jié)基團(tuán)為式-SOf-的基團(tuán)(其中f為0-2的整數(shù));式-CO-基團(tuán)，或式-CONR6-基團(tuán)(其中R6為低級(jí)烷基)。
27.權(quán)利要求17的化合物，其中化合物選自以下各種2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲氧甲氧基苯基)-1-(2-甲氧芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲氧苯基)-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲氧甲氧基苯基)-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲硫基甲氧基苯基)-1-(2-甲硫基芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-6-(4-甲硫基甲氧基苯基)-1-(2-甲氧芐基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-1-(2-甲硫基芐基)-6-(4-丙氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸和2，4(1H，3H)-二氧代-5-甲基-1-(2-甲硫基芐基)-6-[4-(2-氧代丙氧基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸。
28.其中R1′為氫和R2為任意取代的烴殘基的權(quán)利要求17的化合物的制備方法，其包括將式(Ⅱ)的化合物或其鹽與堿反應(yīng) 其中R2′為任意取代的烴殘基;R3為氫、通過氧原子或氮原子鍵合的基團(tuán);R4′為芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或式-COOR5′基團(tuán)(其中R5′為氫或低級(jí)烷基)，其中每個(gè)都可被取代;R7為氫或任意取代的烴殘基;W為化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán);n為1-3的整數(shù)。
29.其中R1′為氫和R2為任意取代的烴殘基的權(quán)利要求17的化合物的制備方法，其包括將式(Ⅲ)的化合物或其鹽與堿反應(yīng)，將生成的產(chǎn)物進(jìn)行親電取代反應(yīng) 其中R2′為任意取代的烴殘基;R3為氫、通過氧原子或氮原子鍵合的基團(tuán);R4′為芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或式-COOR5′基團(tuán)(其中R5′為氫或低級(jí)烷基)，其中每個(gè)都可被取代，R7為氫或任意取代的烴殘基;W為化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán);n為1-3的整數(shù)。
30.權(quán)利要求17的化合物的制備方法，其中R1′為低級(jí)烷基或式-(CH2)mQ′基團(tuán)，其中m為0-3的整數(shù)，Q′為可被(i)鹵原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)氨基、(v)任意取代的羧基、(vi)低級(jí)亞烷基二氧基或(vii)式-A-R6基團(tuán)(其中A為化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán)，R6為低級(jí)烷基)取代的芳基、任意取代的環(huán)烷基或任意取代的雜環(huán)基;及R2為任意取代的烴殘基，其包括將式(Ⅳ)的化合物或其鹽 其中R2′為任意取代的烴殘基;R3為氫、通過氧原子或氮原子鍵合的基團(tuán);R4為芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或式-COOR5′基團(tuán)(其中R5′為氫或低級(jí)烷基)，其中每個(gè)都可被取代;W為化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán);n為1-3的整數(shù)，與式(Ⅴ)的化合物或其鹽反應(yīng)其中R1″為低級(jí)烷基或式-(CH2)mQ′基團(tuán)，其中m為0-3的整數(shù)，Q′為可被(i)鹵原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)氨基、(v)任意取代的羧基、(vi)低級(jí)亞烷基二氧基或(vii)式-A-R6基團(tuán)(其中A為化學(xué)鍵或連結(jié)基團(tuán)，R6為低級(jí)烷基)取代的芳基、任意取代的環(huán)烷基或任意取代的雜環(huán)基;X為鹵原子。
31.如權(quán)利要求1所定義的化合物的用途，用于制備在患有內(nèi)皮素相關(guān)的疾病的哺乳動(dòng)物上有拮抗內(nèi)皮素活性的藥物組合物。
32.權(quán)利要求31的用途，其中內(nèi)皮素相關(guān)疾病選自腎機(jī)能不全、心肌梗塞和/或肝機(jī)能不全。
33.權(quán)利要求31的用途，其中內(nèi)皮素相關(guān)疾病是由手術(shù)或移植引起的器官機(jī)能減退。
34.權(quán)利要求33的用途，其中器官為肝。
全文摘要
式(I)的噻吩并嘧啶衍生物或其鹽具有強(qiáng)的內(nèi)皮素拮抗活性。因此，其可用于治療或預(yù)防急性腎機(jī)能不全、心肌梗塞、肝機(jī)能不全、心絞痛、腦醒塞形成、蛛網(wǎng)膜下出血(SAH)、高血壓、腎機(jī)能不全、哮喘、絞痛變體、Rayhaud氏綜合病、肺性高血壓、手術(shù)中風(fēng)、慢性心機(jī)能不全、心肥大、動(dòng)脈硬化、偏頭痛等，另外還可治療或預(yù)防由于手術(shù)或移植或微循環(huán)不足引起的器官(如肝)機(jī)能減退，另外還可預(yù)防PTCA后的restenosis。
文檔編號(hào)A61P13/12GK1106663SQ94115719
公開日1995年8月16日 申請(qǐng)日期1994年8月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月26日
發(fā)明者古矢修一, 長展生, 大瀧徹也, 渡邊敏文 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社