專利名稱：病毒感染的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及病毒感染的治療，尤其是逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的治療，更具體地講，涉及HIV感染和AIDS的治療。
病毒感染是常見的，而一些病毒感染如HIV感染嚴(yán)重且正在增加。盡管已做了大量的研究工作，現(xiàn)有治療病毒感染的方法，即試圖干擾病毒的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的方法相對受到限制，所以迫切需要新的技術(shù)。我們已經(jīng)找到治療病毒感染的方法，其目的是殺滅已被病毒感染的細(xì)胞，并因而毀掉病毒繁殖的場所。當(dāng)體內(nèi)只是有限部分的任何種類的正常細(xì)胞被病毒感染時，這種治療病毒感染的新方法特別適用。它適用于只有少部分免疫系統(tǒng)細(xì)胞(淋巴細(xì)胞)在任何時候被HIV病毒感染的HIV感染。
有充分的證據(jù)，如本申請人在EP-A-0524796上所提供的證據(jù)表明被HIV感染的患者的某些必需脂肪酸(EFAs)的水平下降。所以，在治療HIV感染的病人時，建議單獨或聯(lián)合使用EFAs，盡管沒有見到選擇性破壞感染病毒的細(xì)胞的公開結(jié)果。有12種天然存在EFAs，它們是n-6和n-3EFAs，如

圖1所示。在EP-A-0524796中，引起特別注意的是GLA、DGLA、AA、EPA和DHA。除了上述EFAs以外，其它不飽和脂肪酸如十八碳四烯酸和columbinicacid也具有治療作用。
本申請人以前已注意到當(dāng)EFAs經(jīng)靜脈注射給藥時，使用其鋰鹽的優(yōu)點，例如，公開在歐洲申請第0585057號和第0585058號上的內(nèi)容。該鋰鹽是相對水溶性的，所以，可將其加到普通水性靜脈注射(IV)液中，使其給藥變得簡單。此外，因為至少相當(dāng)大量的鋰離子為非身體所原有的，所以鋰離子可被用于容易地且迅速地監(jiān)測輸液速度。
現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不飽和脂肪酸，尤其是其鋰鹽，對病毒感染的淋巴細(xì)胞有獨特的作用。HIV感染的淋巴細(xì)胞在生理可耐受的鋰鹽濃度下被殺死，而未被感染的淋巴細(xì)胞可幸免。這就提供了這樣一種可能性從體內(nèi)清除病毒感染細(xì)胞，而留下未被損害的正常細(xì)胞，因而，與僅減慢病毒繁殖的速度相反，而實際上是治愈病毒感染。已經(jīng)使用GLA、花生四烯酸鹽和二十碳五烯酸鹽做了試驗，但據(jù)認(rèn)為至少12種n-6和n-3EFAs可能具相似的作用，其它不飽和脂肪酸如十八碳四烯酸和columbinicacid及實際上一般具兩個或兩個以上不飽和度的不飽和脂肪酸也有類似的作用。但是，GLA、其直接代謝產(chǎn)物DGLA、EPA和DHA是優(yōu)選的，因為當(dāng)使用時它們對于正常組織安全。
在一系列實驗中，將H9正常人淋巴細(xì)胞和被HIV菌株慢性感染的H9RF細(xì)胞在加有GLA-鋰鹽的條件下培養(yǎng)，其中的GLA-鋰鹽濃度分別為0、10、15和20μg/ml。將該細(xì)胞培養(yǎng)四天，在第3和第4天使用錐蟲蘭排除法計數(shù)死細(xì)胞百分比。其結(jié)果見圖2，并歸納如下1.在無鋰-GLA的情況下，兩個細(xì)胞群都顯示在四天末，死細(xì)胞為10-20%。
2.所有濃度的鋰-GLA對未感染的H9細(xì)胞的作用效果均類似，即在四天末，死細(xì)胞為10-20%。因此，鋰-GLA對未感染的細(xì)胞無毒性作用。
3.相反，被HIV感染的H9RF細(xì)胞隨著鋰-GLA濃度增加，其死亡率逐漸增加。在20μg/ml濃度組，四天中，90%以上的H9RF細(xì)胞被殺死。
所以，這些實驗證明在不傷害正常細(xì)胞的鋰-GLA劑量下，殺死HIV感染細(xì)胞，以便清除感染源是可能的。這可能也適用于其它逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和其它普通病毒感染。
所以，就最廣泛的意義而言，本發(fā)明涉及通過給與不飽和脂肪酸，尤其是其鋰鹽，來殺死病毒感染的細(xì)胞，以治療AIDS和HIV感染、其它逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和普通病毒感染的方法，也相應(yīng)涉及不飽和脂肪酸，尤其是EFAs，最好是它們的鋰鹽在制備通過殺滅感染病毒的細(xì)胞來治療AIDS和HIV感染或其它逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和普通病毒感染的藥物方面的用途。
優(yōu)選的給藥途徑是靜脈內(nèi)注射，但是，其它給藥途徑如口服或其它非腸道給藥途徑，若合適也可以使用。每日劑量可為1mg-100g/天，以500mg-30g/天為佳，1g-15g/天為最好。
按見于歐洲申請第0585057號和0585058號上的方法，能維持不飽和脂肪酸水平在最高安全血藥水平上是重要的，該方法為(a)靜脈注射給與脂肪酸的方法，利用該方法，給與以鋰鹽形式的脂肪酸或一定比例脂肪酸，并定期監(jiān)測血漿中鋰的濃度以避免溶血，最好長期保持鋰濃度不高于0.7毫摩爾，并且，最好在最初24-48小時內(nèi)保持鋰濃度不高于0.4-0.5毫摩爾，而當(dāng)只有一定比例的脂肪酸是以鋰鹽形式給藥時，則為所述濃度的相應(yīng)的比例。
(b)靜脈注射給與脂肪酸的方法，利用該方法，在輸注脂肪酸前，皮下或靜脈注射1000-20000IU最好是3000-10000IU的肝素或相當(dāng)抗凝劑量的類似肝素的蛋白質(zhì)或肽，或者將12-100IU、最好是10-20IU/ml肝素或相當(dāng)抗凝劑量的類似肝素的蛋白質(zhì)或肽加到含脂肪酸的輸液中，或者，將給患者預(yù)先注射肝素和往輸液中加入肝素這兩種方法結(jié)合使用。
本發(fā)明用下列實施例進(jìn)一步舉例說明。
實施例下列制劑用于殺滅體內(nèi)感染細(xì)胞，以治療AIDS或HIV或其它逆轉(zhuǎn)錄病毒感染或普通病毒感染。
1.含鋰-GLA或鋰-DGLA1g-5g供靜脈注射給藥的小瓶裝溶液，所述小瓶裝溶液是用10%-20%乙醇制成的濃度為10%-20%的溶液，每日使用1-2瓶，通過加入等滲鹽水中緩慢靜脈輸注給藥。
2.同1中的小瓶，但含GLA或DGLA的鈉鹽或任何其它溶解度適合的GLA和DGLA衍生物。
3.同1或2中的小瓶，但含任何其它EFA或其它合適的不飽和脂肪酸的同類衍生物，或者含單獨一種所述酸，或者含兩種或更多種所述酸的混合物。
4.如上所述的EFAs或其它適合的不飽和脂肪酸本身或其衍生物的膠囊劑、片劑、錠劑、drogues或任何其它象這樣適宜口服的劑型，每給藥劑量單位為0.5g-1.5g的脂肪酸，每日總量為3g-15g。
5.如上所述的EFAs或其它適合的不飽和脂肪酸本身或其衍生物的油劑、泡沫劑、whips、奶油凍，顆粒劑、粉劑或任何其它這樣的適宜口服的劑型，每給藥劑量單位為0.5g-1.5g的脂肪酸，每日總量為3g-15g。
6.軟膏、乳膏、洗劑、油劑、洗發(fā)劑或任何其它適合局部用藥的劑型，它們含適宜濃度的任何EFAs或其它適宜的不飽和脂肪酸或它們的衍生物，濃度為例如0.1-10重量%的脂肪酸，常規(guī)每日用量為如3g-15g脂肪酸。
權(quán)利要求
1.治療AIDS和HIV感染的方法，它包括通過給AIDS和HIV感染患者使用有效量的一種或多種不飽和脂肪酸本身或其衍生物，尤其是鋰鹽來殺滅病毒感染的細(xì)胞；所述不飽和脂肪酸或其衍生物尤其是指12種n-6和n-3EFAs，特別是GLA或DGLA或EPA或DHA。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中，脂肪酸或各脂肪酸的每日所用量為1mg-100g，以500mg-30g為佳，1g-15g更好，最好是靜脈注射給藥。
3.按權(quán)利要求1提出的方法治療除HIV感染外的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法。
4.按權(quán)利要求1提出方法治療任何病毒感染的方法。
5.一種或多種不飽和脂肪酸，尤其是它們的鋰鹽，在制備藥物方面的用途，所述藥物供通過殺滅體內(nèi)病毒感染細(xì)胞來治療AIDS和HIV感染、或其它逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、或普通病毒感染。
6.12種n-6和n-3EFAs特別是GLA或DGLA或EPA或DHA的如權(quán)利要求5的用途。
全文摘要
通過給與不飽和脂肪酸，尤其是其鋰鹽，殺滅體內(nèi)病毒感染細(xì)胞來治療病毒感染、尤其是逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、特別是由HIV類病毒引起的感染的方法。
文檔編號A61K31/202GK1100931SQ94102459
公開日1995年4月5日 申請日期1994年3月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月9日
發(fā)明者D·F·霍羅賓, M·D·溫瑟 申請人:斯科舍集團有限公司